Опубликовано в журнале:
»» № 4 2000 ОБЗОР

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ И КИШЕЧНИК

Институт ревматологии РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

Представлены литературные данные о недостаточно еще освещенных побочных действиях нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в частности бессимтомной энтеропатии, возникающей у большинства больных, основным механизмом развития которой считают повышенную проницаемость кишечника. Приводятся основные неинвазивные тесты, позволяющие ее изучить. Обсуждается клиническое значение повышенной проницаемости кишечника, вызванной НПВП.

SUMMARY

SIDE EFFECTS OF NONSTEROID ANTIINFLAMATORY DRUGS AND INTESTINE
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
There are literary data concerning not enough known side effects ofnonsteroid antiinflarnatory drugs (NSAID), such as asymptomatic enteropathy. The main significance in pathogenesis of this enteropathy has intestinal permiability increase. The main noninvasive methods of its examination are presented. The clinical significance of intestinal permiability increase, that was induced by NSAID are discussed.

При длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у 60-70% больных развивается бессимптомная энтеропатия, которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, что может вести к развитию железодефицитной анемии и гипоальбунемии [13]. Количество теряемой крови составляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях. Предполагается, что основными механизмами развития энтеропатии являются - повышение тонкокишечной проницаемости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения [8]. Считается, что НПВП гораздо реже вызывают поражения толстого кишечника, которые варьируют от колита, похожего на воспалительные заболевания кишечника до перфораций и кровотечений [24, 43].

Повышенная кишечная проницаемость рассматривается в качестве одного из патогенетеческих механизмов развития таких воспалительных заболеваний кишечника, как болезнь Крона и язвенный колит, одним из распространенных проявлений которых является мигрирующий артрит крупных суставов [30, 35, 36].

Методы оценки влияния НПВП на кишечную проницаемость

Тесты для определения кишечной проницаемости были предложены с целью оценки функции кишечника как барьера в противоположность органу абсорбции [25, 33]. Причем они не инвазивные, но высокоспецифичные и проводятся путем измерения обнаруживаемых в моче разных веществ после их перорального применения [4]. Основными тестами, применяемыми в настоящее время, являются - полиэтиленгликоль 400, степень экскреции с мочой ди/моносахарида и этилендиаминтетраацетат, меченый по 51Cr[51Cr-EDTA]. В большинстве исследований, проведенных у больных ревматическими заболеваниями, применяют 51Cr-EDTA +/- моносахарид в виде индекса кишечной проницаемости [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37]. Первоначально было показано, что суточная экскреция с мочой 51CrEDTA была нормальной (<3% дозы) у 12 больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП [8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имели заметное повышение проницаемости кишечника и сходные результаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА). Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, так и у добровольцев. Повышение проницаемости кишечника наблюдалось в течение 12 часов после применения ибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мг два раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мг за час до обследования), при этом аспирин такого влияния не оказывал [17]. Позже, также на добровольцах было показано, что в период бега на длинные дистанции прием ибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалось соотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), а прием аспирина и сама физическая нагрузка не влияли, хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаются абдоминальные схватки, тошнота, понос, желудочно-кишечные кровотечения [2].

Прием пищи может значительно повлиять на эти результаты [6]. После однократного приема лекарства, кишечная проницаемость нормализуется в течение 24 часов и в течение 4 суток после недельного приема НПВП [12]. Механизм повышения кишечной проницаемости остается неясным, но высокая локальная концентрация активных НПВП в тонком кишечнике представляется важным фактором, поскольку НПВП, активные метаболиты которых после абсорбции образуются в печени (набуметон и сулиндак), не повышали кишечную проницаемость у добровольцев [26, 27]. Желудок, по-видимому, вносит малый вклад или совсем не влияет на повыщение проницаемости кишечника, вызываемое НПВП [6, 7]. Однако, сопутствующее применение простагландинов (в больших дозах) с НПВП уменьшало повышенную проницаемость, вызванную индометацином, но при длительном применении или увеличении промежутков времени между приемами это защитное действие терялось [14].

Удивительно, но глюкозо-цитратная лекарственная форма индометацина может уменьшить повышенную проницаемость, вызванную индометацином, а непосредственный прием глюкозы и цитрата такого действия не оказывал. Это может частично объяснить противоречивые данные о том, что проницаемость тонкого кишечника не всегда повышается в результате одновременного применения НПВП и пищи [42]. Клинически повышенная проницаемость кишечника проявляется не сразу, но может иметь большое значение в патогенезе энтеропатий, вызванных НПВП.

Изучение кишечной проницаемости в перечисленных выше работах при этих заболеваниях проводилось с помощью низкомолекулярных cахаров, олигосахаридов, 51Сr-ЭДТА и полиэтиленгликолей [32, 38, 40, 41, 47, 48]. Однако, в плане выявления нарушений кишечного барьера представляют интерес данные о его проницаемости для макромолекул. Недавно опубликован обзор о проницаемости барьера ЖКТ для макромолекул в клинических условиях [4]. Для этого может быть применен куриный овальбумин (ОВА). Обследуемому назначают утром натощак два сырых куриных яйца. Через 3 ч после этого делают забор крови из вены и определяют в сыворотке крови концентрацию ОВА твердофазным двухвалентным иммуноферментным методом [53], аналогичным официальному методу ВОЗ. Верхняя граница нормы всасывания ОВА в контрольной группе, определяемая как среднее плюс 2 стандартных отклонения (M+2SD) составила 4 нг/мл [2]. Функциональный тест на наличие кишечной проницаемости для ОВА отличается высокой специфичностью и чувствительностью. Имеются данные о наличии повышенной проницаемости кишечного барьера при пищевой аллергии и при сочетании дисбиотических изменений в кишке с гиперчувствительностью к белковым антигенам [1, 3, 4, 38].

Клиническое значение повышенной проницаемости кишечника, вызванной НПВП

Приблизительно 10% больных активным РА, нуждающихся в госпитализации, имеют гипоальбуминемию, которая может быть связана с уменьшением синтеза в печени, повышенным распадом либо повышенной транскапиллярной потерей альбумина [8, 31, 45]. Количественно вызванное НПВП повышение проницаемости тонкого кишечника сходно с повышением проницаемости при болезни Крона [40]. Возможность связи потери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванного НПВП, была изучена у 9 больных [9]. У 3 больных не было признаков воспаления и кишечная потеря белка была в пределах нормы (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6 имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потеря белка в основном умеренная с незначительными клиническими последствиями, но у 1 больного была выраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию. Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может быть обусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечить ее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника у больных, получающих НПВП, были определенно показаны с помощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченные клетки в течение 4 часов накапливаются в областях активного воспаления у 90% больных воспалительными заболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, не получающих НПВП, не обнаружено каких-либо сцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50% больных, принимающих НПВП более шести месяцев, обнаружено более позднее накопление меченных клеток (спустя 20 часов) в правой подвздошной области, что указывает на низкую активность воспаления в отличие от больных воспалительными заболеваниями кишечника. Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП, подтверждает низкую активность воспаления кишечника у них по сравнению с классическим воспалительным заболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП, 111In выделяется с калом в пределах нормальных величин, но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показатель повышен, что является определенным признаком вызванной НПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] и еще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждают эти данные, но интерпретация результатов в одном из них другая, предполагается, что обнаруженные изменения обусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемости наблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому, дольше. Показано, что после обнаружения воспаления, выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может быть повышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. В ряде исследований получены данные, позволяющие говорить о том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией, вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП не обнаружено взаимосвязи между эндоскопической картиной верхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже в случаях хронической потери крови, приводившей к железодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32 больных, получающих НПВП, было проведено исследование, позволяющее уточнить локализацию кровотечения путем одновременного введения меченных 111In нейтрофилов и 99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов, полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19 - помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов, отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правой подвздошной области, что является показателем потери крови из области воспаления. У остальных 4 больных отмечалось несоответствие. В третьих, исследования по количественному анализу воспаления (4-х дневная экскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потери крови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Cr эритроцитов) у больных, получающих НПВП, показали значительную корреляцию выраженности воспаления в кишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е. кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем было проведено сходное исследование, но с дополнительной гастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала с воспалением, но не была связана ни с эндоскопическими признаками (оценка по Ланза), ни с морфологической картиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, тела желудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопии у получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией, не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, в более чем половине случаев в тонком кишечнике были обнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. В целом эти исследования показали, что тонкий кишечник является областью хронической кровопотери у больных принимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут) оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Больные РА могут иметь ряд взаимосвязанных факторов, предрасполагающих их к возникновению дефицита железа:
а) Ограниченный прием пищи из-за снижения аппетита (влияние активного воспаления) или диспепсии, обусловленной НПВП;
b) Невозможность восстановления присутствующего в пище трехвалентного железа до двухвалентного (всасывающегося во много раз быстрее, нежели трехвалентное) в связи с относительной гипоацидностью (обусловленной гастритом или сопутствующим применением антисекреторных или антацидных препаратов);
с) Невозможность повышения тонким кишечником абсорбции железа при его дефиците [56].

С учетом этих обстоятельств умеренная кровопотеря из тонкого кишечника может быть важным кофактором развития дефицита железа. Согласно проведенным исследованиям он отмечается у 50% больных РА, поскольку индексы, обычно применяемые для этого, в значительной степени зависят от влияния "анемии хронического воспаления" [22, 34, 55].

В последующих исследованиях показано, что современные НПВП вызывают энтеропатию и выраженную анемию у больных РА [29].

Мы также провели сугубо предварительную оценку влияния наиболее широко применяемого НПВП - диклофенака на проницаемость кишечника у 4 больных хроническими заболеваниями суставов (остеоартрозом, ревматоидным артритом, псориатическим артритом) использовав вышеуказанный метод иммуноферментного определения ОВА. Повышенное всасывание этого антигена наблюдалось у 3 больных (значения превышали контрольные в 8,7-19,5 раз), причем у 2 из них отмечалась анемия.

Таким образом, анемия может рассматриваться как маркер повышенной проницаемости и воспаления кишечника у больных, длительно принимающих НПВП.

Литература

1. Беюл Е.А., Нолгаллер А.М., Мазо В.К, и др. Проницаемость кишечной стенки для белка у больных пищевой аллергией. Клин. мед., 1988, N7, С.96-100.
2. Лоранская И.Д., Зорин С.Н., Гмошинский И.В. и др. Оценка проницаемости кишечного барьера для макромолекул у больных с болезнью Крона и язвенным колитом. Клиническая медицина, 1999, N 11, с.31-33.
3. Низов А.А., Гмошинский И.В., Роенко Н.Ф. и др. Проницаемость барьера желудочно-кишечного тракта для белкового антигена у больных пищевой аллергией и некоторыми сопутствующими заболеваниями органов пищеварения. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1996, Т.6, N3, С.26-30.
4. Парфенов А.И., Екисенина Н.И., Мазо В.К. и др. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта. Тер архив, 2000, N2, С.64-66.
5. Aabakken С., Osnes M. 51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic acid absorption test. Effects of naproxen, a non-steroidal anti-inflammatory drug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Cimetidine tablets or suspension in the prevention of gastrointestinal mucosal lesions caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Scand. J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sucralfate for prevention of naproxen-induced mucosal lesions. Scand. J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al. New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, p. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillers s., et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen die darmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D.J. Significance of a positive test for occult blood on stools of patients taking anti-inflammatory drugs. Arch. Int. Mes., v. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. Nonsteroidal antiinflammatory drigs and gastrointestinal bleeding: A case-control study. Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. The importance of local versus systemic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase intestinal permeability in man. Gut, 1991, v.32, P.275-277.
13. Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A.J., Russele A.S. Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., Fenn G.C. et al. Misoprostol reduces indomethacin induced changes in human smal intestinal permeability. Dig. Dis. Sci., 1989, v.34, p.407-411.
15. Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJD enteropathy: the man site of blood loss in patients on NSAIDs (abstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al. Glucose and citrate reduce the permeability changes caused by indomethacin in humans. Gastroenterology, 1992, v.l02, p. 1546-1550.
17. Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. The effects of NSAIDs and prostaglandins on the permeability of the human small intestine. Gut., 1986, v.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., So A. et al. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis;effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet, 1984, v.2, p. 1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. Blood and protein loss via small intestinal inflammation induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith Т. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug induced inflammation in humans. Gastroenterology, 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy K., Will G. Iron absorption in rheumatoid arthritis. J. Rheum. Dis., 1969, v.28, p.537-570.
22. Cartwright G.E., Lee G.R. The anemia of chronic disorders. Br. J. HaematoL, 1971, v.21, p.147-52.
23. Collins A.J., A du Toil J. Upper gastrointestinal findings and faecal occult blood in patients with rheumatic disease taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Collins A.J., New Standards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Tests of intestinal permeability in clinical practice. J. Clin. Gastroenterol., 1984, v.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevance of intestinal bacteria, prostaglandins and pro-drug administration to NSAID induced increase in gut permeability (abstr.). Gut, 1991, v.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. The pro-drug sulindac may reduce the risk of intestinal damage associated with the use conventional non-steroidal antiinflammatory drugs. Aliment Phannacol. Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28. Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Studies of plasma protein metabolism. Clin. Sci., 1962, v.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy and severe chronic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996, v.39, p.321-324.
30. Dvorak A.M., Diskerson G.R. Crohn's disease: electron microscopic studies. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., Raines G., Hawker F. et al. Increasing vascular permeability: Mayor cause of hypoalbuminemia in disease and injury. Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32. Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, Is intestinal permeability really increased in patients with inflammatory bowel disease? United European Gastroenterological Weekly 5-th, 1996, p. 1433.
33. Hamilton I. Small intestinal permeability In: Pounder R.E. ed. Recent advances in gastoenterology-6. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986, p.73-91.
34. Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serum ferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Increased intestinal permeability in patients with Cron's disease and their relatives. Ann. Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. The intestinal permeability barier. A hypothesis as to its regulation and involment in Cron's disease. Scand. J. Gastroenterol., 1992, v.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., Intestinal permeability compared in pediatric and adult patients with inflammatory bowel disease. Clin. Invest. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson P.O., Lessof M.H., Baker R.W.R. et al. Intestinal permeability in patients with eczema and food allergy. Lancet, 1981, v.1, p. 1285-1286.
39. Jenkins R.T., Jones D.B., Goodacre R.L. et al. Reversibility of intestinal permeability to 51Cr-EDTA in patients with gastrointestinal inflammatory disease. Amer. J. Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., Jones D.B. et al. Small bowel and coionic permeability to 51Cr EDTA in patients with active inflammatory bowel disease. Clin. Invest. Med., 1988, v.11, p.151-155.
41. Jenkins R.T., Rooney P.J., Jones D.B. et al. Increased interstinal permeability in patients with rheumatoid arthritis: A side effect of oral non-steroidal anni-inflammatory drug therapy. Br. J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase coionic permeability? Gut., 1991, v.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, v.33, n7, p.605-612.
44. Maxton D.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Lactulose, 51Cr labelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-rhamnose and polyethylene glycol 400 asprobe markers for assesment in vivo of human intestinal permeability. Clin. Sci., 1986, v.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J.F. Small bowel enteroscopy in udiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. Moshage H.J., Janssen J.A.M., Franssen J.H. et al. Study of the molecular mechanism of decreased synthesis of albumin in inflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Intestinal permeability in patients with Cronh's disease and ulcerative colitis and their first degree relatives. Gut, 1994, v.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi Т., Sata M., Toyonaga A. et al. Evaluation of intestinal permeability in patients with inflammatory bowel disease using lactulose and measuring antibodies to lipid A. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49. Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al. 111-Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte scans in rheumatoid arthritis - an important clinical cause of positive results. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., Lavender J.P. et al. 111-Indium autologus leucocyte in inflammatory bowel disease. Gut, 1983, v.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D.A., Hajirousow V. et al. Preliminary evidence for gut involment in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. et al. Intestinal permeability in runners in the 1996 Chicago marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, v.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., Hide D.W. Passage of cow's milk proteins in breast milk. Clin. Allergy, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A.J., Bjamason I. Intestinal inflammation and bleeding in NSATO enteropathy and inflammatory bowel disease (abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron,vitamin В 12, and folic acid deficiency, and erytropoietin responsiveness. Ann. Rheum. Dis., 1990, v.49, p.93-8.
56. Weber G., Werre J.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Decreased iron absorption in patients with active rheumatoid arthritis, with and without iron deficiency. Ann. Rheum. Dis., 1988, v.47, P.404-409.