Опубликовано в журнале:
»» № 4 2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

НЕЦИРРОТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ
(Обзор литературы, клиническое наблюдение)

Медицинский факультет Петрозаводского государственного университета

Нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный склероз) известен также под названием идиопатическая портальная гипертензия или нецирротический портальный фиброз. Заболевание встречается в клинической практике значительно чаще, чем диагностируется [7]. Отчасти это объясняется малой информированностью врачей с вытекающим отсюда недостаточно целенаправленным поиском клинических симптомов. Так De Vos и соавт. (1988) описывают 7 больных в возрасте 7-53 лет с врожденным фиброзом печени. Всем им был поставлен правильный диагноз только после появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Шести из них после этого было осуществлено портосистемное шунтирование, которое у 4 больных сопровождалось развитием длительной ремиссии заболевания.

К сожалению, подобные больные довольно часто длительное время лечатся в стационарах различного профиля, где при проведении дифференциального диагноза фиброз печени даже не обсуждается несмотря на довольно яркую клиническую картину [3]. Однако наиболее часто подобные пациенты пожизненно наблюдаются как больные с циррозом печени.

Терминология

Фиброз печени - это локальное или общее увеличение коллагеновой волокнистой ткани печени без перестройки ее структуры [6]. В этом случае при патоморфологическом исследовании видно, что неизмененные печеночные дольки окружены широкими полями фиброзной соединительной ткани. Она распространяется из портальных пространств, образуя картину портального и септального фиброза печени.

Этиопатогенез

В основе фиброза лежит повышение выработки коллагена, что приводит к увеличению количества соединительной ткани [16]. Наиболее выражен фиброгенез при некрозе гепатоцитов и наличии воспалительной реакции в мезенхимальной ткани, что в первую очередь связано с развитием вирусных поражений печени. К менее интенсивным стимулам развития фиброза относится воздействие алкоголя и развитие стеатоза. В этих случаях происходит накопление избыточного количества коллагена, что и формирует фиброз печени [4]. При этом медиаторами индуцированной фиброплазии в первую очередь являются фибронектин и фактор, активирующий фибробласты.

Считается, что в основном развитие фиброза печени связано с бактериальным и вирусным воздействием, которое приводит к повреждению сосудистых стенок внутрипеченочных ветвей воротной вены с последующим развитием иммуновоспалительного процесса в перипортальном пространстве. Возможно, что выявляемые иммунологические нарушения связаны с продолжительной стимуляцией каким-то определенным антигеном или, что наиболее вероятно, с суперантигеном.

Все это приводит к повышенной выработки коллагена в перисинусоидальных пространствах Диссе. Это провоцирует возникновение пресинусоидального блока со снижением интенсивности кровотока и развитием диффузного флебосклероза внутрипеченочных ветвей воротной вены, вызывающих облитерирующие изменения в них и проводящих к портальной гипертензии. В дальнейшем процессы склерозирования внутрипеченочных ветвей портальной вены могут переходить на ее основной ствол. В более редких случаях возможно развитие склероза практически одновременно в воротной и селезеночной венах. Описаны и появления фиброза печени при тромбозе этих вен [2].

Установлена четкая коррелятивная связь между уровнем внутрипеченочного давления и накоплением пресинусоидального коллагена. Впрочем, имеется предположение, что синусоидальная портальная гипертензия может быть не следствием, а причиной отложения коллагена в пространствах Диссе [4]. Та же антигенная стимуляция может приводить к гиперплазии селезенки с последующим развитием спленомегалии.

В ряде клинических работ указывается и на возможную связь между фиброзом печени и хроническим токсическим воздействием на печень таких веществ как диоксин, нитраты, различные виды наркотиков, некоторые лекарственные препараты и химические вещества, мышьяк, медь и др. [12, 18]. При этом первичное поражение наступает из-за их прямого действия на структуры синусоидов печени [13, 17]. У ряда больных фиброз печени развивается после ее ортотопической трансплантации [15]. Фиброз внутрипеченочных ветвей портальной вены наблюдается и при СПИДе из-за токсического действия наркотических веществ и влияния оппортунистической инфекции [9]. Считается, что на развитие заболевания оказывает влияние и генетически обусловленные факторы Y [11, 14], которые приводят к деградации матричных белков соединительной ткани печени [8].

Клиника

Заболевание прогрессирует медленно. Считается, что клинические симптомы возникают через 6-8 лет после начала формирования фиброза печени. Хотя патологический процесс начинается в печени и в системе воротной вены, клинические симптомы обычно развиваются в следующей последовательности:

1) значительное увеличение селезенки (спленомегалия);

2) проявления портальной гипертензии (варикоз вен пищевода и кровотечения из них);

3) возникновение гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). При этом симптомы цирроза печени отсутствуют и функциональные пробы печени не изменены или изменены незначительно. Несмотря на отсутствие морфологических изменений отмечается значительно повышенное портальное и селезеночное давление. Возможно периодическое появление небольшого асцита, который затем спонтанно исчезает.

Морфологическая диагностика фиброза печени по материалам пункционных биопсий бывает часто затруднена, поэтому более желательно использовать инцизионную краевую биопсию печени. Определенное значение в диагностике и прогнозе заболевания принадлежит биохимическим исследованиям. Установлено, что при фиброзе печени значительно возрастают в сыворотке крови показатели моноаминоксидазы, коллагенпептидазы, проколлаген-III-пептида, N-ацетил-b-глюкозаминидазы, причем их уровень увеличивается в зависимости от степени выраженности фиброза.

Диагностика нецирротического фиброза печени представляет большие трудности. Так в клинической картине часто преобладают симптомы поражения не печени, а селезенки, что способствует диагностическим ошибкам. Когда же появляются симптомы портальной гипертензии, в частности, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, то подобное состояние часто рассматривают как проявление цирроза печени. Диагностические трудности обусловлены и тем, что в первые 5-8 лет болезнь может протекать при отсутствиии жалоб больного и без клинических симптомов заболевания. Когда же появляются клинические симптомы, болезнь долго проходит на фоне относительного благополучия даже при периодически наступающих кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода и развития гиперспленизма. После наложения портокавального анастомоза кровотечения из варикозно расширенных вен надолго прекращаются и наступает длительное клиническое улучшение.

Классификация

Выделяют [2] три вида нецирротического фиброза Печени:

1) идиопатическая портальная гипертензия (нецирротический портальный фиброз, синдром Банти), который встречается в трех вариантах
а. внутрипеченочный флебосклероз и фиброз,
b. склероз воротной и селезеночной вен,
с. тромбоз воротной и селезеночной вен;

2) шистоматоз с пресинусоидальной портальной гипертензией;

3) врожденный фиброз печени.

Они практически все имеют одинаковую клиническую картину, хотя патогенез их несколько различен. При диагностике врожденного фиброза печени следует учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, у 75% больных клинические симптомы появляются в возрасте 2-14 лет (у 15% - в возрасте 15-25 лет и только у 10% - старше 25 лет). Во-вторых, при изучении морфологического субстрата биоптата печени не отмечается изменений, свойственных циррозу печени. В третьих, нет повышения уровня аминотрансфераз и билирубина и не происходит снижения протромбина сыворотки крови. В четвертых, более чем у трети больных отмечаются те или иные дефекты развития, чаще всего это касается почек. В пятых, заболевание носит наследственный характер и довольно часто уже при сборе анамнеза выявляется наличие фиброза печени у родственников больного.

Склероз воротной и особенно селезеночной вены также сопровождается появлением портальной гипертензии. Однако при этом, в отличие от цирроза печени, на фоне увеличенной селезенки размеры печени и биохимические ее пробы остаются неизмененными. Асцит отсутствует. Состояние больного между эпизодами кровотечений из вен пищевода остается удовлетворительным.

Наиболее часто, как указывают иностранные авторы, встречается фиброз печени, обусловленный шистосомозом (фиброз Симмерса). В нашей стране эта форма фиброза печени встречается редко и носит завозной характер. Однако следует считаться с тем, что шистосомоз распространен и в тех странах, куда часто выезжают граждане нашей страны. Это в первую очередь Египет, Греция, Кипр, Китай, Португалия. Надо отметить, что наиболее ярко и тяжело протекает шистосомоз не у местного населения, а у туристов. Клинические проявления фиброза печени обычно возникают через 6-8 лет после длительно протекающей инвазии. Фиброз при шистосомозе, в отличие от других видов фиброза, сопровождается увеличением печени, которая уплотнена, узловатой консистенции, с характерным выбуханием левой доли. При дифференциальном диагнозе следует учитывать клинические симптомы шистосомоза. Так для кишечного шистосомоза характерно повышение температуры, боли в мышцах и суставах, учащенный стул, слизь и кровь в кале. При мочеполовом шистосомозе отмечаются выраженные дизурические расстройства, моча грязно-красного цвета, симптомы пиелонефрита.

В нашей стране нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный фиброз), по-видимому, нельзя считать редким заболеванием. Так среди 60 больных циррозом печени, которые находились на лечении за последний год в нашем гастроэнтерологическом отделении, у 3-х больных диагноз был изменен на первичный гепатопортальный склероз. Трудности диагностики данного заболевания можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Больная П., 63 лет. В 1960 г в возрасте 24 лет впервые диагностировали цирроз печени. Через 2 года по поводу цитопении (лейкопения, тромбоцитопения) проведена спленэктомия. В возрасте 30 лет выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка. Был подтвержден диагноз цирроза печени. При этом границы печени были неизменены, аминотрансферазы и уровень билирубина в крови были в пределах нормы. В возрасте 42-45 лет четырежды отмечались обильные кровотечения, которые осложнялись острой анемией с хорошим эффектом от заместительной терапии. В возрасте 45 лет произведена операция: трансплевральная резекция абдоминального отдела пищевода и кардиального отдела желудка с наложением эзофагогастроанастомоза. В последующие 12 лет состояние больной было удовлетворительным, несмотря на практически ежедневное употребление алкоголя в больших дозах. В это время ежегодно находилась на лечении в стационаре. Проводилась базисная терапия (карсил, эссенциале, ЛИВ-52, витаминотерапия, салуретики). Биохимические печеночные пробы были не изменены. Маркеры гепатита В и С не выявлялись. От пункционной биопсии печени больная категорически отказывалась, хотя при морфологическом исследовании биоптата печени возможно выявление различных форм фиброза [5]

В возрасте 60 лет вновь возникло выраженное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое удалось купировать консервативными методами. Однако в последующем состояние больной стало ухудшаться. В последние 2 года периодически возникали эпизоды выраженной энцефалопатии при сравнительной сохранности функции паренхимы печени, а также эпизоды появления свободной жидкости в брюшной полости. На этом фоне возникло острое массивное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое и привело к смертельному исходу. Клинический диагноз. Цирроз печени, мелкоузловой, активная фаза, дистрофическая стадия. Портальная гипертензия - варикоз вен пищевода осложненный кровотечением тяжелой степени. Энцефалопатия смешанного генеза. Спленэктомия в 1962 г. Состояние после резекции кардиального отдела желудка и абдоминальной части пищевода в 1982 г. На аутопсии. Данных за цирроз печени не обнаружено. Структура печени сохранена. Умеренно выражена зернистая дистрофия гепатоцитов. Портальные тракты расширены за счет разрастания волокнистой соединительной ткани с обычной клеточной инфильтрацией. Имеются признаки перипортального фиброза. Выявляется картина образования множественных тромбов во внутрипеченочных и внепеченочных ветвях воротной вены. Внутрипеченочные ветви воротной вены с утолщенными склерозированными стенками. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Расхождение клинического и патологоанатомического диагноза.

Данное наблюдение интересно в нескольких отношениях. Впечатляет длительность течения нецирротического фиброза печени. Если считать за начало заболевания удаление увеличенной селезенки по поводу питопении, то продолжительность болезни составляет более 37 лет. Если расчет вести с возраста 30 лет, когда у больной было выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка, то продолжительность заболевания составляет более 32 лет.

Типичной ошибкой является постановка диагноза цирроза печени у больных с нецирротическим фиброзом. Хотя уже один факт удовлетворительного состояния больной более 30 лет, в течение которых не отмечалось изменений биохимических печеночных проб делали сомнительным диагноз цирроза печени. К тому же показано, что продолжительность жизни больных циррозами печени от момента появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка составляет: до 1 года - 80%, до 3-х лет - 40%, до 5-ти лет - 15%. Однако продолжительность жизни ни в одном случае не достигает 10 лет [1].

Возможна и гипердиагностика нецирротического фиброза печени. Чаще всего это происходит при затруднении оттока из селезеночной вены из-за ее сужения или тромбоза. Подобное состояние чаще всего возникает (как и нецирротический фиброз печени) в возрасте 15-30 лет. При этом наряду с большой плотной селезенкой возникают кровотечения, часто обильные, из появившихся варикозных расширений вен пищевода и вен кардиального отдела желудка.

Лечение и исходы

В последние годы большое внимание уделено поиску препаратов, которые способны тормозить образование в печени коллагена или обеспечивать рассасывание уже синтезированного коллагена. Пока же обсуждают возможность применения при фиброзе печени таких уже известных препаратов как кортикостероиды, интерфероны, простагландины, колхицин. Однако в настоящее время фиброз печени трудно поддается лечению. Обычно консервативное лечение направлено на коррекцию отдельных синдромов заболевания. При выраженном гиперспленизме производят спленэктомию с наложением спленоренального анастомоза. С целью остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка осуществляют эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен или гастротомию с прошиванием этих вен.

Заболевание протекает значительно доброкачественнее, чем цирроз печени [10], причем прогноз во многом зависит от вида фиброза. Наиболее тяжелое течение наблюдается при шистосомозе, наиболее легкое - при врожденном фиброзе печени. Продолжительность жизни у 70% больных составляет более 10 лет и у 35% - более 20 лет.

Хотя следует отметить, что ряд авторов приводят более оптимистические данные.

Литература

1. Вакенкевич Л.Н. Течение и исходы циррозов печени // Сб. Современные проблемы гастроэнтеропатии; Петрозаводск, 1989 С. 55-59
2. Внутренние болезни: Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера. М. Медицина, 1996. Кн. 7. С. 254-255
3. Кузнецова О.Л., Савельева С.Ю., Елисеева И.Я., Соколова М.В. Системные поражения при цитомегаловирусной инфекции // Терап. архив -1998 N11 С. 33-35
4. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени - М. 1985 - 240 С
5. Логинов А.С., Аруин Л.И., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени // Терап. архив - 1996 N2 С. 5-7
6. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. МЛ987-272С
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей. Пер. с англ. М. Медицина, 1999 - 864 С
8. Bissell D.M., Friedman S.L., Maher J.J., Roll F.J. Connective fissue biology and hepatic fibrosis: Report of a conference // Hepatology - 1990 Vol. 11. N3 P. 488-498
9. Buckley J., Hutchins G. Association of hepatic veno-occlusive disease with the acquired unmunodeficiency syndrome // Mod. Pathol. 1995 Vol. 6. N3 -P. 149-155
10. Capron P. Hypertension portale mtrahepatique non cinhotique // Rev. Prat. (Paris) - 1990 Vol. 40, N16, P. 1473-1478
11. De Vos М., Ваruеr F., Cuveher C. Congenital hepatic fibrosis // J. Hepatol - 1988 Vol 6, N2 P. 222-228
12. Labadie H., Stoessel P., Callard P., Beaugrand M. Hepatic venoocclusive disease and perisinusoidal fibrosis secondary to arsenic poisoning // Gastroenterology - 1990 - Vol. 99. N4 - P. 1140-1143
13. Larrey D., Freneaux E. Maladies vasculaires du foie induites par les medicaments // Rev. franc. Gastroenterol - 1988 Vol. 24. N240 P. 865-867
14. Sarin S., Mehra N., Agarwal A. et. al. Familial aggregation in noncirrhotic portal fibrosis: A report of four families // Am J. Gastroenterol. 1987. Vol. 82. N11 P. 1130-1133
15. Tabatabai L., Levis W., Gordon F. et. al. Fibrosis / ciirhosis after orthotopic liver transplantation // Hwn. Pathol. 1999 Vol. 30. N1 P. 39-47
16. Tang Z., Ru Q., Zhang Z. Clinical study on relationship between Kver-blood stasis and liver fibrosis // Chung Kuo Chung Hsi I Chieh Ho Tsa Chih / 1997 Vol. 17. N2 P. 81-83
17. Valla D., Benhamou P. Drug-induced vascular and sinusoidal lesions of the liver // Baillieres din. Gastroent. 1988 Vol 2. N2 P. 481-500
18. Zafran E., Feidmann G. Existe-t-il une pathologie propre au sinusoide hepatique? // Gastroenterol. clin. Biol. 1986 Vol. 10. N2, p. 105-107.