Опубликовано в журнале:
»» № 2 2000 ЗАМЕТКИ И НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

ВСЕГДА ЛИ ТЕРАПИЯ "БЕЗОПАСНЫМИ" НПВП БЕЗОПАСНА ДЛЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА?

Институт ревматологии РАМН. Москва

РЕЗЮМЕ

SUMMARY

Muraviev U.V., Aleksina A.V., Tchapina T.N.

Institute of Rheumatology, RAMS. Moscow

We have shown significance of hydrochloric acid for NSAID's gastropathies in this article. The important meaning of 24 hours monitoring of intragastric рН was demonstrated. All results were confirmed with clinical reports of upper gastrointestinal part mucosa damage. Gastropathies were induces with ibuprofen and nimesulid, so-called "safety" NSAID's, in patients with such risk factors as extensions of sour time more than 360 min/daily and its increasing during the treatment.

Более ста лет назад сформировалось представление о том, что наличие соляной кислоты в желудке является существенным фактором риска развития дуоденальной и желудочной язв [4].

Положение о том, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) способствуют повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) стало достоянием гласности намного позже, после появления соответствующих эндоскопов [8]. Термин «НПВП гастропатия» предложен относительно недавно [23] для обозначения эндоскопически видимых повреждений слизистиой оболочки желудка (геморрагий, эрозий и язв), поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы. Предполагалось, что соляная кислота, основной фактор агрессии для развития пептических язвах, не имеет значения при НПВП гастропатиях, возникающих в результате подавления фермента циклооксигеназы (СОХ) и синтеза простагландинов (Pg). Сейчас уже хорошо известно, что СОХ преобразует арахидоновую кислоту в PgG₂, а затем в PgH₂, который в свою очередь преобразуется в физиологически активные Pg и тромбоксан. Первоначально предполагалось, что СОХ - это единый фермент, в дальнейшем было установлено, что он состоит из двух изоформ: СОХ-1 и СОХ-2, которые могут продуцировать PgH₂. СОХ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая слизистую ЖКТ и тромбоциты. В слизистой оболочке ЖКТ СОХ-1 играет важную физиологическую роль: Pg, в частности PGE₂, который является производным воздействия СОХ-1 на PGH₂, предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбоксан А₂ - соответствующее производное в тромбоцитах, участвует в гемостатическом процессе. Уровень СОХ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать на фоне воспаления под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов, участвуя в продукции Pg, вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Поскольку традиционные НПВП, включая аспирин, подавляют как СОХ-2, так и COX-1 [7], они уменьшают синтез Pg слизистой оболочкой ЖКТ (способствуя изъязвлению ЖКТ) и образование тромбоксана А₂ тромбоцитами (способствуя кровотечению). Поэтому пациенты, длительно получающие традиционные НПВП, имеют больше кровотечений и других, обусловленных язвами осложнений, нежели те, кто их не получает [27]. Селективные ингибиторы СОХ-2 также, как ингибиторы СОХ-1 - СОХ-2, вызывают сходное уменьшение образования Pg, производных СОХ-2, продуцируемых в областях воспаления. При этом они также уменьшают риск образования язв ЖКТ и кровотечений. Таким образом, заболеваемость и смертность, связанные с применением традиционных НПВП могут быть уменьшены при назначении селективных ингибиторов СОХ-2, а профилактика язвообразования становится необязательной. Ряд контролируемых клинических испытаний позволяет считать, что селективное подавление СОХ-2 уменьшает воспаление суставов, боль и лихорадку. Однако, селективные ингибиторы СОХ-2 в терапевтических дозах подавляют также и СОХ-1 [7,12, 19]. Например, при назначении 100 мг/сут нимесулида (сильного ингибитора СОХ-2), в плазме создается концентрация препарата достаточно высокая для подавления СОХ-1, уменьшая таким образом образование тромбоксана [19]. Кроме того, в эксперименте показано, что ингибитор СОХ-2 - L-745, 337 снижает образование Pg in vitro в воспаленной ткани только в концентрации, которая также подавляет СОХ-1 [14]. В другом исследовании карагенин вводился в лапки крыс для того, чтобы вызвать воспаление. Самая низкая доза нимесулида или NS-398, уменьшавшая при этом воспаление, одновременно подавляла и активность СОХ-1, блокируя синтез Pg слизистой желудка [29] и вызывая ее повреждение. Кроме того, NS-398 не уменьшал карагениновое воспаление у крыс с дефицитом СОХ-2. Однако, индометацин, ингибирующий СОХ-1 и СОХ-2, уменьшал у них воспаление, по-видимому, за счет блокады СОХ-1. При отсутствии лечения вызываемое карагенином воспаление более медленно проходит у крыс с дефицитом СОХ-2, нежели у нормальных крыс; это позволяет думать, что СОХ-2 генерирует также и противовоспалительные Pg. Подобно тому, как производные СОХ-2: PgD₂ и 15-деокси12-14PgJ2, продуцируемые моноцитами, постепенно оказывают противовоспалительное действие на плеврит, вызываемый карагенином [11].

Имеются данные, позволяющие думать, что СОХ-2 также, как СОХ-1, может присутствовать в нормальной слизистой желудка [15,30], хотя не все исследователи это подтверждают [17]. Если СОХ-2 действительно определяется в нормальной слизистой оболочке желудка, то это указывает на ее физиологическую роль. Например, когда неизмененная слизистая оболочка желудка крыс подвергается воздействию умеренных желудочных раздражителей (разведенный спирт), она адаптируется (в результате повышенного синтеза эндогенных Pg) к повреждающему действию более сильных раздражителей - таких, как абсолютный спирт [22]. У животных селективные ингибиторы СОХ-2, а также традиционные ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2, в частности, индометацин аннулируют это защитное действие; результаты, позволяющие думать, что производные СОХ-2 Pg играют решающую роль в защитных реакциях слизистой оболочки желудка [13]. Другие экспериментальные данные также указывают на то, что Pg, производные СОХ-2, могут иметь важное значение в заживлении язв желудка [18, 26, 28], поскольку ряд ингибиторов СОХ-2 и некоторые традиционные НПВП (индометацин), замедляют их заживление. Однако, пока не совсем ясно как эти наблюдения могут быть перенесены на людей.

Клинические испытания нимесулида при остеоартрите показали, что он сопоставим с традиционными НПВП не только по эффективности, но и по частоте желудочно-кишечных побочных действий [9, 20]. Так, в 4-х недельном двойном слепом сравнительном испытании при эндоскопическом обследовании обнаружены язвы у трех больных (7%), получавших диклофенак натрия и у одного больного (2%), принимавшем нимесулид (различие недостоверно). В этом же исследовании эндоскопически видимые эрозии обнаружены у четырех больных, получавших нимесулид и у двух - диклофенак натрия (различие недостоверно). Проведенный анализ клинических испытаний нимесулида у тысяч больных показал, что препарат только не на много уменьшает частоту желудочно-кишечных побочных эффектов[9].

Специальная оценка наиболее часто применяемых традиционных НПВП показала, что наиболее безопасным в отношении слизистой оболочки ЖКТ является ибупрофен в дозе 1200 мг/сут и меньше, однако это различие исчезает при назначении более высоких доз препарата [10].

Для уточнения влияния внутрижелудочного рН на тяжесть повреждений слизистой желудка, вызываемых НПВП, была проведена специальная экспериментальная работа [24]. В течение 3-х часов в желудке крыс разных групп поддерживалась рН 1,7/ 1,8 или 3,7, в этот период времени им внутривенно вводили аспирин или солевой раствор (контроль). Оказалось, что в группе крыс с желудочным рН 1,7 аспирин вызывал появление геморрагий слизистой желудка в 100%, в то время как при рН 3,7 никаких повреждений не наблюдалось. Внутривенное введение солевого раствора при желудочном рН 1,8 способствовало появлению геморрагий слизистой желудка в 1 8%. Эти данные демонстрируют, что внутрижелудочный рН имеет определяющее значение в повреждении слизистой оболочки желудка.

Рядом авторов установлено, что Pg обладают антисекреторным действием, проявляющимся угнетением выработки соляной кислоты [2, 3, б]. Однако, при назначении НПВП получены неоднородные результаты. Так, одни авторы [25] обнаружили, что у больных ревматоидным артритом (РА) имеется усиление кислотообразования (по сравнению со здоровыми), нарастающее под влиянием индометацина и кетопрофена. Другие установили, что индометацин не влиял на кислотообразование как у больных РА [1б], так и у здоровых [21]. Проведенное в Институте ревматологии суточное мониторирование внутрижелудочного рН показало, что в период отмены НПВП у 70% больных РА без гастропатий регистрируется удлинение времени закисления более 360 мин [I]. Такой показатель можно считать фактором риска возникновения в последующем повреждений слизистой желудка, поскольку мета-анализ 300 работ позволил установить, что язвы рубцуются в 100% случаев при внутрижелудочном рН >3,0, поддерживаемом не менее 18 часов [5]. Эти положения подтверждены и нашими данными, поскольку у больных РА с НПВП гастропатиями происходит заметное (р<0,09) удлинение времени закисления (по сравнению с больными РА без гастропатий) с одновременным снижением ощелачивающей функции желудка (р<0,03). Назначение больным РА без гастропатий индометацина и диклофенака натрия приводит к усилению кислотообразующей функции соответственно в 70% и в 20% случаев [1].

Мы не располагаем литературными данными о влиянии считающегося самым безопасным из традиционных НПВП для ЖКТ - ибупрофена - на функциональное состояние желудка. Однако, наблюдали случай развития язвы луковицы двенадцатиперстной кишки на фоне приема «безопасной» (1200 мг\сут) дозы ибупрофена у больной с гиперацидным состоянием.

Больная Б., 46 лет, госпитализирована в клинику Института ревматологии РАМН в феврале 2000 года с диагнозом: Ревматоидный артрит (серонегативный): полиартрит, активность 2, стадия 1, функциональная недостаточность суставов 1 степени. При поступлении предъявляла жалобы на боли и припухлость мелких суставов кистей, лучезапястных, правого плечевого суставов, скованность в суставах по утрам в течение 3х часов, слабость, ограничение объема движений в лучезапястных, плечевых суставах. Из анамнеза известно, что больна в течение Зх месяцев, когда после перенесенной пневмонии появились артриты суставов кистей, при лабораторном обследовании выявлено ускорение СОЭ до 53 мм\ч. По месту жительства назначен индометацин 75 мг\сут, затем ибупрофен 1200 мг\сут, который принимала в течение 2х месяцев, предшествовавших госпитализации, дополнительно был назначен делагил 250 мг\сут в течение 1,5 месяцев. В 1994 году при ЭГДС была выявлена язва луковицы двенадцатиперстной кишки, по поводу которой принимала ранитидин. В дальнейшем периодически возникали сезонные боли в эпигастрии, в эти периоды самостоятельно принимала несколько таблеток ранитидина, ЭГДС не проводилась. При лабораторном обследовании в стационаре выявлено ускорение СОЭ до 25 мм\ч, СРБ 1,5 мг%, латекс 120. На фоне отсутствия жалоб со стороны ЖКТ на третий день пребывания в стационаре выполнена диагностическая ЭГДС и выявлены гиперемия и отечность слизистой антрума, множественные плоские эрозии до 0,2 мм, покрытые фибрином, луковица двенадцатиперстной кишки деформирована, слизистая ее гиперемирована, отечна, видны множественные плоские эрозии до 0,2 мм покрытые фибрином. В день проведения ЭГДС при суточной рН-метрии на фоне отмены препаратов выявлено в теле желудка гиперацидность, непрерывное кислотообразование, средний рН за сутки 0,6, удлинение времени закисления до 1040 минут. В дальнейшем был назначен нимесулид 200 мг\сут, омепразол 40 мг\сут. Через 10 дней при повторной ЭГДС отмечалась эпитализация эрозий желудка, сохранение 3-4 эрозий в луковице двенадцатиперстной кишки.

В литературе пока нет сообщений о влиянии селективных НПВП, в частности, нимесулида, на функциональное состояние желудка. Мы наблюдали возникновение язвы у больной с нормацидным состоянием, но удлинением времени закисления желудка на фоне лечения нимесулидом.

Больная Д., 52 лет, находилась в клинике Института ревматологии РАМН с диагнозом: Остеоартроз, безузелковая форма. Гонартроз 2 стадии по Келгрену. Поступила с жалобами на боли в коленных, тазобедренных, мелких суставах кистей, усиливающиеся к вечеру и при физической нагрузке, на ограничение объема движений в левом плечевом суставе. Боли в суставах беспокоят около 2х лет, купировались после однократных приемов 25 мг ортофена, мазевых аппликаций НПВП. Из анамнеза: в 1985 году при ЭГДС выявлена язва луковицы двенадцатиперстной кишки, по поводу обострения которой в дальнейшем проводились неоднократные госпитализации и терапия антисекреторными препаратами (ранитидином, омезом). Последние 3 года отмечались сезонные боли в околопупочной области, ЭГДС не проводилась, в эти периоды самостоятельно принимала омез. В ноябре 1999 года принимала нимесулид с хорошим обезболивающим эффектом, одновременно принимала энап 50 мг, аспирин 250 мг в связи с подозрением на ишемическую болезнь сердца и повышение артериального давления, которые в дальнейшем не подтвердились. Однако, на фоне терапии этими препаратами появились боли в эпигастрии. Энап и аспирин были отменены и проведена терапия омезом в течение 7 дней на фоне продолжающегося приема 100 мг\сут нимесулида. Гастралгии прошли, прием препаратов прекратился. С декабря 1999 года никаких лекарств не принимает. При лабораторном обследовании ускорения СОЭ нет, ревматоидный фактор отрицательный. Учитывая язвенный анамнез и необходимость терапии НПВП на третий день госпитализации была проведена ЭГДС. Выявлены: гиперемия и отек антрального отдела, деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, на верхней стенке - линейный «белый рубец» 0,8 см, позволяющий говорить о том, что рубцевание язвенного дефекта произошло несколько месяцев назад. При проведении суточной рН-метрии на фоне отмены препаратов в теле желудка выявлено нормацидность, непрерывное кислотообразование, средний рН за сутки 2,0, а также удлинение времени закисления до 780 минут; в антруме - декомпенсация ощелачивания, средний рН за сутки 2,6. Учитывая наличие суставного синдрома, язвенный анамнез, данные ЭГДС и прогностические показатели рН-метрии был назначен селективный НПВП - нимесулид 100 мг\сут. На 4-ый день приема препарата больная отметила небольшие боли в эпигастрии, тошноту, однократный жидкий стул. При повторной суточной рН-метрии на фоне терапии нимесулид ом выявлено: в теле желудка гиперацидность, непрерывное кислотообразование, средний рН за сутки 1,5, удлинение времени закисления до 840 минут; в антруме - декомпенсация ощелачивания, средний рН за сутки 2,0. При повторной ЭГДС выявлены отек и гиперемия слизистой антрума, отек и гиперемия слизистой луковицы 12 п.к., на верхней стенке - неглубокая язва 0,7 см. Нимесулид отменен, назначен омепразол 20 мг\сут. На 3-ий день исчезли «голодные» боли в эпигастрии, однако стала отмечать появление ноющих, тупых болей в правом подреберье, периодически изжогу, которые сохранялись в течение недели и уменьшились на фоне внутримышечных инъекций но-шпы. При выполнении УЗИ внутренних органов отмечено только наличие перегиба в шейке желчного пузыря, небольшое повышение эхоплотности поджелудочной железы. При лабораторном обследовании: в моче уровень амилазы в пределах нормы, в биохимическом анализе крови нормальные печеночные пробы, билирубин. Повторная ЭГДС через 8 дней выявила появление "красного рубца".

Таким образом, у больной с язвенным анамнезом на фоне недельной терапии нимесулидом (всего 600 мг - 6 таблеток) возникла язва двенадцатиперстной кишки, что, по-видимому, связано с усилением кислотообразующей функции желудка на фоне декомпенсации ощелачивания.

Таким образом, важное прогностическое значение для оценки риска возникновения эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки ЖКТ даже при назначении "безопасных" НПВП (в том числе и селективных) имеют исходные показатели суточного мониторирования внутрижелудочного рН, что и подтверждают приведенные выше клинические примеры.

Литература

1. Алексеева А.В. Влияние диклофенака натрия и индометацина на показатели суточного мониторирования желудочной секреции у больных ревматоидным артритом. Дисс.канд.мед., М., 1999,139 с.

2. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Эффективность применения сайтотека при лечении язвенной болезни. Медикал Маркет, 1996, № 22, с.53.

3. Дауни У. Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами. Клин. ревматология, 1992, №4, с.40-43.

4. Ивашкин В.Т. Соляная кислота и кислотозависимые заболевания. Русский мед.журнал, 1995, т.2, №1, с. 24-32.

5. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology, 1990, v. 99, p. 345-351.

6. Cohen M.M. Role of endogenous prostaglandins in gastric secretion and mucosal defence. Clin.Invest.Med., 1987, v.10., p.226-231.

7. Cryer В., Feldman М. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectively of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Am.J.Med.,1998,v.l04,p.413-421.

8. Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on the stomach. Lancet, 1938, v.2, p. 1222-1225.

9. Feldman M., Alexander T. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? An.Intem.Med., 2000, v.132, p.134-143.

10. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am.J.Med., 1998, v.104, p.30-34.

11. Girloy D.W., Colville-Nash P.R., Willis D. et al. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties. Nat.Med., 1999, v.5, p.698-701.

12. Glaser K., Sung M.L., O'Neill K. Et al. Etodolac selectively inhibits human prostaglandin G/H synthase 2 (PGHS-2) versus human PGHS-1. Eur.J.PharmacoL, 1995, v.281, p. 107-111.

13. Gretzer В., Ehrlich K., Maricic N. et al. Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and their influence on the protective effect of a mild irritant in the rat stomach. Br.J.Pharmacol., 1998, v.123, p.927-935.

14. Gretzer В., Knorth H., Chantrain M. et al. Effects of diclofenac and L-745,337, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on prostaglandin E2 formation in tissue from human colonic mucosa and chronic bursitis [Abstract]. Gastroenterology, 1998, v.ll4,A139.

15. Iseki S. Immunocytochemical localization of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the rat stomach. Histochem.J., 1995, v.27, p.323-328.

16. Janssen M., Baak L.C., Jansen J.B., et al. Effect of indometacin on intragastric pH and meal-stimulated serum gastrin secretion in rheumatoid arthritis patients.-Pharmacol.Ther., 1993, v.4, p.393-400.

17. Kargman S., Charleson S., Cartwright M. et al. Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat,dog,monkey,and human gastrointestinal tracts. Gastroenterology, 1996, v.111, p.445-454.

18. Mizuno H., Sakamoto C., Matsuda K. et al. Induction of cyclooxygenase 2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice. Gastoeaterology, 1997, v.112, p.387-97.

19. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin.Pharmacol.Ther., 1998, v.63, p.672-681.

20. Porto A., Almeida H., Cunha M.J., Macciocchi A. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients. Eur.J.Rheumatol.Inflamm., 1994, v.14, p.33-38.

21. Rademaker J.W., Rainsford K.D., Stetsko P.I. et al. The effect of indometacin-induced gastric mucosal injury on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy volunteers. Aliment.Pharmacol.Ther., 1995, v.9, №6, p.625-631.

22. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through "adaptive cytoprotection" mediated by prostaglandins. Am.J.PhysioL, 1983, v.245, p.113-121.

23. Roth S.H. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy. Arch.Intern.Med., 1986, v.146, №10, p.1075-1076

24. Rowe P.H., Starlinger M.U., Kasdon E. Et al. Parental aspirin and sodium salicylate area aqually injurious to the rat gastric mucosa. Gastroenterology, 1987, v.93, p.863-867

25. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., Cimmino M.A. et al. Effect of one month treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on gastric pH of rheumatoid arthritis patients. Dig.Dis.Sci., 1998, v.43, p.459-463.

26. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am.J.Med., 1998, v.104 (ЗА), р.43-51.

27. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol., 1999, v.26 (Suppl.56), p.18-24.

28. Takahashi S., Shigeta J., Inoue H. et al. Localization of cyclooxygenase-2 and regulation of its mRNA expression in gastric ulcers in rats. Am.J.PhysioL, 1998, v.275 (5 Part 1), p.1137-1145.

29. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology, 1998, v.115, p.101-109.

30. Zimmerman K.C., Sarbia M., Schor K., Weber A.A. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Mol.Pharmacol., 1998, v.54, p.536-540.