Опубликовано в журнале:
»» № 2 2000 ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ЛАКТУЛОЗА В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Российский государственный медицинский университет. Москва

РЕЗЮМЕ

SUMMARY

Grigoriev P. Ya., Yakovenko E.P.

State Russia university of Medicine, Moscow

Lactulose is a medicine, that is frequently used for treatment of the patients with liver encephalopathy and constipation. The main mechanisms of its action are connected with its metabolism: 1) lactulose is a synthetic dissaccharide, that is absent in the nature. 2) there is’nt disaccharidase for its hydrolysis in the jejunum 3) lactulose hydrolysis is performed by bacterial disaccharidases with production of the shortchain bile acid and various gases in the large intestine. The action mechanism of the lactulose’s hydrolysis production are discussed as well as expediency of lactulose use in the patients with constipation, liver encephalopathy, acute intestinal infection, cholelithiasis, hypercholesteremia.

Углеводы, принимаемые с пищей делятся на моно-, ди-, олиго- и полисахариды. Их физиологическая значимость определяется местом и полнотой гидролиза и всасывания в пищеварительном тракте. Большинство из них перевариваются и всасываются в тонкой кишке при участии панкреатической и кишечной амилазы и дисахаридаз. И только полисахариды растительных клеток (пищевые волокна), резистентные формы крахмала и неперевариваемые олигосахариды (например, раффиноза) поступают в толстую кишку, где ферментируются кишечной микрофлорой [7].

Слепая кишка - основное место обитания нормальной кишечной микрофлоры, количество которой достигает до 10¹⁴ колониеобразующих единиц, а вес до 1,5 кг. Толстокишечная микрофлора по типу выделяемых ферментов делится на протеолитическую (гнилостную) и амилолитическую (бродильную). Основными представителями протеолитической микрофлоры являются: Bacteroides, Proteus, Clostridium, Escherichia coli, Enterobacter, Ristella, большинство из которых признаны потенциально патогенными. Данные микроорганизмы с участием протеаз и уреаз расщепляют пищевой белок до токсичных аминов, фенолов, индолов, аммиака и других продуктов, которые всасываются и метаболизируются в печени, превращаясь в нетоксичные соединения (например, мочевину). К амилолитической (сахаролитической) кишечной микрофлоре относятся различные виды Bifidobacterium, Bactobacillus, Streptococcus faecalis. С участием бактериальных амилаз и дисахаридаз происходит гидролиз неперевариваемых в тонкой кишке углеводов до органических кислот и газов - Н₂ и СО₂, а у некоторых лиц и СН₄ [9].

Короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического (жирного) ряда выполняют ряд важных биологических функций. Утилизируясь эпителием слизистой оболочки толстой кишки, они являются источником энергии, обеспечивающим его функционирование и регенерацию. Поступая с портальной кровью в печень и в общий кровоток, они используются гепатоцитами и клетками других органов и тканей в качестве питательных веществ. Короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического ряда снижают интралюминальный уровень рН в толстой кишке, что сопровождается усилением ее перистальтики, а также подавлением роста протеолитической микрофлоры. Быстрая адсорбция данных кислот в дистальных отделах толстой кишки улучшает всасывание воды, натрия и других электролитов [9].

Таким образом, микробная ферментация неперевариваемых углеводов обеспечивает превращение невсасывающих пищевых субстратов в быстровсасываемые короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического ряда, что уменьшает осмотическое давление толстокишечного содержимого, повышает абсорбцию воды и электролитов, сохраняет калории, которые могли бы теряться с калом [10].

Лактулоза - химический изомер лактозы, является синтетическим дисахаридом. состоящим из галактозы и фруктозы. Данный дисахарид не встречается в природе. в связи с чем у человека отсутствует дисахаридаза, способная расщеплять его до соответствующих моносахаридов. Принятая внутрь лактулоза, практически не метаболизируется и не всасывается в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде. Под влиянием дисахаридаз сахаролитической микрофлоры. лактулоза, как и другие неперевариваемые углеводы, гидролизируется до моносахаридов и, в конечном итоге, до короткоцепочечных карбоновых кислот алифатического ряда. Эта метаболическая цепь превращения лактулозы, с образованием избыточного количества короткоцепочечных карбоновьк кислот алифатического ряда, ответственна за ее терапевтические эффекты при ряде заболеваний органов пищеварения и, в первую очередь, при запорах и печеночной энцефалопатии [7].

Запор не является самостоятельным заболеванием. Это, как правило, симптом многих заболеваний органов пищеварения и других систем. Согласно Римским критериям (1999 г.), диагностические признаки функционального запора включают наличие в течение не менее 12 недель, которые не обязательно должны быть последовательными, на протяжении последних 12 месяцев, двух или более следующих признаков: 1) натуживание при >25% актов дефекации; 2) фрагментированный (бобовидный) или твердый кал при >25% актов дефекации; 3) ощущение неполной эвакуации при >25% актов дефекации; 4) ощущение аноректальной обструкции, блокады при >25% актов дефекации; 5) ручная помощь для облегчения при >25% актов дефекации (например, пальцевое освобождение кишки, поддержка тазового дна); 6) менее 3 дефекаций в неделю [13].

Независимо от этиологии, патогенез сводится к следующим механизмам: 1) нарушение пропульсивной активности толстой кишки в результате гипомоторной дискинезии или атонии, или спастической дискинезии толстой кишки; 2) замедление аноректального транзита (анизмус, сознательное и несознательное расстройство чувствительности аноректальной зоны, болезнь Гиршспрунга); 3) наличие механических препятствий движению химуса; 4) избыточное всасывание воды из кишечного содержимого и, как следствие, уменьшение массы и уплотнение консистенции кала [4;6].

Запор оказывает ряд отрицательных влияний как на органы пищеварения, так и на организм в целом. Копростаз повышает внутрикишечное давление, что сопровождается возникновением болевого синдрома -«кишечной колики». Кишечная колика нередко симулирует аппендицит, острый и хронический холецистит, панкреатит, кишечную непроходимость, с вытекающими из этого последствиями. Высокое давление в толстой кишке нарушает эвакуацию из тонкой кишки, включая двенадцатиперстную, и из желудка, что способствует развитию дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов. Стаз кишечного содержимого приводит к нарушению нормального состава кишечной микрофлоры и, в первую очередь, к избыточному бактериальному росту в различных отделах кишки, с нередко развитием воспалительного процесса. Изменение состава микрофлоры, особенно увеличение протеолитических штаммов, сопровождается появлением в кишке ксенобиотиков - продуктов гниения белка. Последние всасываясь, увеличивают функциональную нагрузку на печень с развитием жировой дистрофии гепатоцитов, реактивного гепатита. При запорах любого генеза, в патологический процесс вовлекается прямая кишка и анус, что проявляется наличием рецидивирующего геморроя, анальных трещин, сфинктерита, кокцидинии и др. У больных с запорами нередко отмечаются гнойно-воспалительные изменения кожных покровов, аллергические реакции, нарушение липидного обмена (гиперлипидемии).

Основными направлениями в лечении запоров, независимо от их этиологии и патогенеза, являются: а) нормализация пропульсивной активности толстой кишки; б) увеличение объема и размягчение консистенции кишечного содержимого. С этой целью используется широкий спектр терапевтических воздействий. Обычно рекомендуется повысить физическую активность, увеличить употребление пищевых волокон и жидкости. Если не достигается нормализация стула, прибегают к использованию слабительных препаратов. Последние в зависимости от механизма действия, подразделяются на следующие подгруппы [1 ;б]:

1. Размягчающие фекалии (жидкий парафин);

2. Увеличивающие объем кишечного содержимого (отруби, семена);

3. Повышающие осмотическое давление кишечного содержимого (не всасывающие соли, многоатомные спирты);

4. Раздражающие (антрахиноны и др.)

5. Прокинетики (цизаприд, и др.)

Лактулоза, как идеальное слабительное для детей младшего возраста, была впервые описана F. Mayerhofer и F. Petuely в 1959 г. [11]. С тех пор, было проведено большое количество исследований, расшифровавших механизм действия и подтвердивших эффективность лактулозы при запорах. Механизм действия при запорах сводится к увеличению концентрации короткоцепочечных карбоновых кислот алифатического ряда, которые: а) снижают внутрикишечный уровень рН и, как следствие, стимулируется моторика кишки; б) повышают осмотическое давление кишечного содержимого, что способствует задержке жидкости, разжижению химуса, увеличению его объема и активизации перистальтики кишки. Определенное значение отводится увеличению биомассы сахаролитической микрофлоры, что также увеличивает объем кишечного содержимого.

Таким образом, прием лактулозы в отличие от других слабительных, приводит к одновременной коррекции двух основных патофизиологических механизмов запора: 1) стимулирует моторную активность толстой кишки; 2) увеличивает объем и размягчает кишечный химус. Препарат не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку кишки, оказывает положительное влияние на состав кишечной микрофлоры. По своим эффектам он близок к пищевым волокнам, которые являются основным ингредиентом пищевых добавок, используемых при запорах [7].

Лактулоза ввиду ее безопасности может быть использована для нормализации стула у детей и взрослых, у лиц пожилого и старческого возраста с наличием патологии различных органов и систем, у беременных и кормящих грудью, у больных, принимающих лекарства, вызывающие запоры.

Лактулоза является препаратом выбора для облегчения акта дефекации при геморрое, анальных трещинах, перианальном тромбозе, при больших грыжах, после оперативных вмешательств, у больных, находящихся на постельном режиме. В этих ситуациях препарат обеспечивает размягчение кала и уменьшение силы и продолжительности натуживания при акте дефекации.

Суточная доза, время и кратность приема лактулозы (дюфалака) при лечении запора подбираются индивидуально. Начальная доза препарата составляет 30 мл (20 г) 1 раз в день, в утренние часы, ежедневно, В зависимости от частоты стула, времени появления акта дефекации и консистенции кала доза препарата или увеличивается в среднем до 60 мл (40г), или уменьшается и устанавливаются оптимальные сроки и кратность приема (от 3 до 7 раз в неделю). При нормально подобранной дозе лактулозы, дефекация наблюдается от 3 до 7 раз в неделю, с наличием мягкого оформленного или кашицеобразного кала (от 300 до 500 г/сутки). Продолжительность лечения в среднем составляет 2 месяца с последующим снижением дозы препарата и полной отменой препарата. У ряда больных прием лактулозы способствует восстановлению функции кишечника на длительный срок.

Таким образом, лактулоза при запорах действует аналогично пищевым волокнам, является источником питательных веществ для эпителия слизистой оболочки толстой кишки, нормализует состав кишечной микрофлоры, к ней не развивается толерантности, а также, отсутствует синдром отмены. Препарат эффективен при запорах любой этиологии и патогенеза. Однако, следует отметить, что возможно временное усиление или появление метеоризма у некоторых больных, которые в процессе лечения значительно уменьшаются. У больных со спастической дискинезией толстой кишки возможно усиление болевого синдрома.

Следующим важным аспектом является терапия портосистемной энцефалопатии (ПСЭ) - потенциально обратимого расстройства функций центральной нервной системы, связанного с печеночно-клеточной недостаточностью. ПСЭ - это сложный нервно-психиатрический синдром, характеризующийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, возникающий у больных с декомпенсированными заболеваниями печени и, в первую очередь, при циррозе. Основной патогенетический механизм ПСЭ связан с эффектом нейротоксинов, поступающих из кишечника, синтезом ложных медиаторов из ароматических аминокислот и усилением ГАМК-эргической передачи нервных импульсов в головном мозге [5; 12].

У здоровых людей потенциально токсичные вещества, которые образуются в толстой кишке в процессе гидролиза белка с участием протеолитической микрофлоры, обезвреживаются гепатоцитами. При функционировании портокавальных анастомозов и/или уменьшении количества гепатоцитов (например, при циррозе печени) данные токсические продукты поступают в общий кровоток, проникают через гематоэнцефалический барьер и приводят к развитию ПСЭ [2; 3;14]. Выделяют 5 степеней тяжести печеночной энцефалопатии: от латентной, при которой отсутствуют клинические симптомы, а ее признаки выявляются только при помощи психометрических тестов, до комы. При этом, даже при компенсированном циррозе печени (класс А по Чайлду-Пью) у 70% больных имеются признаки латентной ПСЭ [1].

Основными провоцирующими факторами развития ПСЭ являются [8]: 1) увеличение в кишке субстратов для гниения (кровь, пищевой белок); 2) нарастание гепатоцеллюлярной недостаточности в результате некрозов гепатоцитов, обусловленных активацией цирроза печени (алкоголь, лекарства, вирусная инфекция и др.); 3) увеличение кровотока по портокавальным анастомозам (портальные кризы, нарастание асцита, наложение портокавальных анастомозов).

Принципы лечения ПСЭ включают: 1) выявление и исключение провоцирующих факторов; 2) удаление из кишки азотосодержащих компонентов (остановка кровотечения, очистительные клизмы, безбелковая диета); 3) лактулоза; 4) антибиотики (аминогликозиды); 5) поддержание энергетического баланса; 6) прекращение диуретической терапии; 7) дополнительное назначение ферментов цикла мочевины, разветвленных жирных кислот и флумазенила [15].

При разработке тактики лечения следует учитывать, что основными ксенобиотиками, участвующими в развитии ПСЭ, являются аммиак, короткоцепочные и среднецепочные кислоты алифатического ряда и меркаптаны. Вышеуказанные соединения являются продуктами гидролиза мочевины и аминокислот (метионина, триптофана и др.) протеолитической кишечной микрофлорой. У больных с наличием портальной гипертензии отмечается транслокация данной микрофлоры в асцитическую жидкость и в мочу, где так же имеет место гидролиз мочевины до аммиака, СО₂ и воды. Аммиак играет ключевую роль в развитии ПСЭ и основные лечебные мероприятия должны быть направлены на снижение его концентрации в крови [12].

Лактулоза наиболее широко используемый и высоко эффективный препарат в комплексном лечении ПСЭ [2;3]. Действие лактулозы при ПСЭ может реализовываться через ряд механизмов: 1) ингибирование продукции аммиака и других ксенобиотиков; 2) утилизация образовавшегося аммиака; 3) нарушение всасывания и быстрое выведение аммиака с калом [1б].

Снижение образования аммиака обусловлено подкислением содержимого толстой кишки, уменьшением количества и снижением метаболизма продуцирующей уреазу протеолитической микрофлоры, катаболическим ингибированием бактериального разложения аминокислот. Утилизация образовавшегося аммиака возрастает, в связи с увеличением, под действием лактулозы, биомассы бактерий, которая усваивает азотсодержащие субстраты для синтеза собственного белка. Нарушение всасывания аммиака связано со способностью двух молекул лактулозы связывать одну молекулу аммиака, поступающего в слепую кишку из тонкой. В последней, он обязан своему происхождению небактериальному глютаминзависимому синтезу. Кроме того, в удалении аммиака из кишки имеет значение индуцированная лактулозой диарея. Лактулоза способствует продукции нетоксичных и снижению содержания токсичных С_4-6 - короткоцепочных жирных кислот.

Многочисленные исследования подтвердили эффективность лактулозы при ПСЭ и она в настоящее время заняла первое место в ряду лекарственных средств в терапии данного синдрома. На основании проведенных клинических испытаний было показано, что лактулоза в лечении ПСЭ значительно превосходит плацебо; по эффективности сравнима с комбинацией неомицина со слабительным средством. При этом терапевтический эффект лактулозы достигается быстрее, чем неомицина.

Лечение острой и тяжелой хронической ПСЭ целесообразно начинать с ректального введения лактулозы в виде очистительных клизм. Лактулоза (дюфалак) в дозе 300-700 мл растворяется в 1 литре воды и вводится каждые 6-8 часов. После стабилизации состояния больного, при хронической ПСЭ 1-2 степени назначается внутрь 15-30 мл препарата 4 раза в день. Эффективной считается та доза лактулозы, при приеме которой у больного частота дефекации составляет 2-3 раза в день, с выделением полуоформленного кала. Оптимальная продолжительность лечения составляет 6-8 недель. Прием лактулозы можно сочетать с аминогликозидами и другими лекарственными препаратами, используемыми при лечении ПСЭ [1;15].

Примерная схема лечения ПСЭ [1; 15; 16]:

1. Воздействие на причину, вызвавшие развитие ПСЭ (остановка кровотечения, коррекция гемодинамических и метаболических расстройств, таких как гипоксия, гипогликемия, анемия, гипокалиемия и др.).

2. Снижение уровня аммиака в крови:

а) ограничение пищевого белка до 0,5 г/ кг/сутки или его исключение; при купировании симптомов - белок увеличивается до 1,0 г/кг/сутки; ограничение соли; б) очистительные клизмы с лактулозой 3-5 дней;

в) лактулоза (дюфалак) 1-3 столовых ложки (15-45 мл) в день, в течение 6-8 недель; при плохой переносимости лактулозы - аминогликозиды (неомицин) 2,0-4,0 г или ампицилин 2,0 г в день, в течение 7-10 дней;

г) орнитина-аспартат внутривенно до 40,0 г в сутки 7 дней, затем внутрь 3,0-6,0 г/в день 14 дней;

д) гепасол А 500-1000 мл/сутки внутривенно 5-7 дней.

Аналогичный эффект был получен при других инфекциях желудочно-кишечного тракта, в частности, вызванных Yersinia, Shigella, ротавирусных инфекциях.

Лактулоза оказывает ряд положительных метаболических эффектов на организм, в связи с чем, она может быть использована при таких совершенно различных заболеваниях, как инфекция мочевых путей, желчнокаменная болезнь, гиперхолистеринемиях, при хронической почечной недостаточности, а также в качестве пребиотика для восстановления нормального состава кишечной микрофлоры после антибиотикотерапии, лучевой и химиотерапии.

В основе лечебного эффекта лактулозы, при вышеуказанных состояниях, лежит увеличение роста сахаролитической и, в частности, бифидумбактерий, подавление пролиферации протеолитической микрофлоры и ограничение транслокации кишечных бактерий в билиарную и мочевыделительную систему. Прием лактулозы приводит к избыточному выведению желчных кислот с калом и, как следствие, к повышенному их образованию в печени из холестерина. Последнее приводит к снижению содержания холестерина в крови и в желчи, что является желательным при желчнокаменной болезни и гиперхолестеринемии.

Таким образом [10;1б], лактулоза является высокоэффективным и безопасным препаратом в лечении энцефалопатии, а также пребиотиком, способствующим росту нормальной микрофлоры кишечника.

Литература

1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. - М., Медицинское информационное агентство -1998. -647 с.

2. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Диагностика и лечение гиперазотемии при циррозе печени - Тер.архив.-1983.-№9-с.-126-130

3. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хроническая гепатология и циррозы печени - М., Медицина. -1987. - 272 с.

4. Парфенов А.И. Понос и запор // Клин. мед. -1997. -№3.-С. 53-60.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей- М., Медицина. -1998. - 704 с.

6. Хаммад Е.В. Запор: современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.- 1999.-Т. IX., №5.-С. 61-64.

7. Clausen M.R., Mortensen P.B. Lactulose, disaccharides and colonic flora. Clinical consequences// Drugs. -1997. -Vol.53.-P.930.942.

8. Conn H.0., Lieberthal M.M. The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore: Williams and Wilkms,1983.-516p.

9. Cummings I.H., Mac Farlane G.T. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism // Clinical nutrition. -1997.-Vо1.16, №1.-Р.З-11.

10. Mac Farlane., Cummings I.H. Probiotics and prebiotics. Can regulatig the activities of intestinal bacteria benefit health? // Br. Med. G. - 1999. - Vol. 318.-P. 999-1003.

11. Mayerhofer F., Petuely F// Intersuchungen zur Regulation der Darmtragheit des Erwachsehen mit Hilfe der Lactulose (Bifidus-Factor)// Vien Klin. Wochenschr. -1959. - Bad. 71. - S. 865-869.

12.Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. - 10th ed. - Oxford-London: Blackwell Sc. LTD.- 1998.-714p.

13. Thompson W.G. Longstreth J.F. Dvossman D.A. at all. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. - 1999. - Vol. 45 (suppl 11).-Р. 1143-1147.

14. Weber F. I. Effect lactulose on nitrogen metabolism // Scand. J. Gastroenter. - 1997. - Vol. 32 (Suppl. 222).-P. 83-87.

15. Weihrauch W. Intemistische Therapie. Munchen-Wien-Baltimorg: Urban and Schwarzenberg. -1996.-p. 12-24-1996.-1224s.

16. Wettstein M., Haussinger D. Hepatische Enzephalopathie, Diagnostik and Therapie // Med. Klinik. - 1996. - Vol. 91. - S. 447-448.