Опубликовано в журнале:
»» № 6 '99

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть I.

Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний. По ракетам, распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2,0%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10%. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. Отчасти это связано с постарением населения развитых стран мира в связи с увеличением продолжительности жизни. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60%.

ХСН - это сложный симптомокомплекс с характерными симптомами и признаками, обусловленный в 80-90% случаев дисфункцией левого желудочка. Этиология ХСН существенно изменилась за последние десятилетия. В развитых странах мира ИБС по-прежнему остается главной причиной ХСН. По сводным данным, касающимся 13 многоцентровых рандомизированных исследований, ИБС была основной причиной ХСН у 68% больных. В одном эпидемиологическом исследовании признаки ИБС были обнаружены у 95% неотобранных больных с ХСН, хотя лишь у половины из них были отчетливые указания на перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе. Артериальная гипертензия нередко встречается у больных ИБС с ХСН и может по-прежнему рассматриваться в качестве частого этиологического софактора ХСН [1].

Прогноз при ХСН остается крайне серьезным независимо от ее этиологии. Около 50% больных с ХСН, несмотря на использование комбинированной терапии, умирает в течение 5 лет после появления клинических симптомов. По данным Фремингемского исследования, в течение 5 лет после постановки диагноза умирает 75% мужчин с ХСН и 62% женщин. Лишь у половины больных с ХСН причиной смерти является рефракторная к терапии сердечная недостаточность. Другая половина больных с ХСН умирает внезапно, в результате желудочковых тахиаритмий. Внезапная смерть является главным механизмом смерти больных с ХСН II-III функциональным классом (30-80% случаев), однако редко встречается среди больных с ХСН IV ФК (5-30%) [2].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации. Так, в США, например, от 5 до 10% всех госпитализаций связано с ХСН. Более того, среди пожилых лиц ХСН - самая частая причина госпитализации. В Европе, например, ХСН является прямой или косвенной причиной до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет. Ежегодно госпитализируется 20-30% борных с ХСН, причем примерно 1/3 из них нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев. Расходы, связанные с госпитализацией, составляют от 2/3 до 3/4 всех расходов на лечение больных с ХСН. Поэтому уменьшение потребности в госпитализации теперь считается одной из важнейших целей лечения больных с ХСН. С точки зрения здравоохранения гораздо выгоднее предоставлять больным с ХСН эффективные лекарственные препараты (бесплатно или со значительной скидкой) для амбулаторной терапии, чем оплачивать расходы, связанные с их частым и длительным пребыванием в стационаре.

Крупномасштабные рандомизированные исследования, выполненные в 90-е годы, позволили уточнить место различных лекарственных препаратов в медикаментозной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В настоящее время четыре группы лекарственных препаратов рекомендуется широко использовать для длительного лечения больных с ХСН: (1) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); (2) петлевые и тиазидные диуретики; (3) сердечные гликозиды; и (4) блокаторы бета-адренергических рецепторов. По особым показаниям применяются блокаторы альдостероновых рецепторов (спиронолактон, эплеренон), блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (лозартан, валзартан, ирбезартан и др.), антиаритмические препараты (амиодарон, дофетилид), некоторые прямые вазодилататоры (гидралазин и изосорбида динитрат), антагонисты кальция (амлодипин и др.) и непрямые антикоагулянты [3-4] .

Цель настоящей статьи - рассмотреть результаты рандомизированных контролируемых исследований, в которые изучалось влияние различных лекарственных препаратов на течение и исходы ХСН.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ играют ключевую роль в длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от ее этиологии и степени тяжести. Ведь в настоящее время ингибиторы АПФ - единственная группа лекарственных препаратов, о которых известно, что они улучшают выживаемость больных с ХСН [5-6].

Впервые благоприятное влияние ингибитора АПФ эналаприла на прогноз жизни больных с ХСН было продемонстрировано в исследовании CONSENSUS (1987). Как известно, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS предполагалось оценить эффективность эналаприла у 256 больных с ХСН IV ФК. Это исследование было досрочно прекращено после того, как стало очевидным, что смертность в группе больных, леченных эналаприлом, значительно ниже, в контрольной группе. За время наблюдения умерли 68 (54%) больных, получавших плацебо, но лишь 50 (39%) больных, леченных эналаприлом. Это указывает на достоверное снижение смертности - в среднем на 27%.

В 80-90-е годы было выполнено несколько десятков рандомизированных исследований, которые, в общем, подтвердили результаты исследования CONSENSUS. По сводным данным, применение ингибиторов АПФ снижает смертность больных с ХСН, в среднем на 23%, и уменьшает общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, в среднем на 35% [7].

Ингибиторы АПФ не только улучшают прогноз жизни больных с ХСН, но значительно уменьшают необходимость в их госпитализации в связи с декомпенсацией. По сводным данным 10 рандомизированных исследований, терапия ингибиторами АПФ длительностью не менее 3 месяцев уменьшает общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в среднем на 24% (р<0,05).

Таким образом, длительная терапия ингибиторами АПФ значительно улучшает отдаленный прогноз у больных с ХСН. обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Терапия ингибиторами АПФ также значительно уменьшает необходимость в повторной госпитализации больных с ХСН.

До сих пор дискутируется вопрос, какова должна быть оптимальная доза ингибиторов АПФ для длительной терапии ХСН. Неясно, стоит ли обязательно использовать высокие дозы ингибиторов АПФ, которые более эффективно, чем низкие дозы, подавляют чрезмерную активацию РАС, но и чаще вызывают симптомную гипотонию и нарушение функции почек. Или же можно ограничиться сравнительно низкими дозами препаратов и, таким образом, довольно значительно удешевить терапию больных с ХСН.

Недавно опубликованы результаты двух рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность и переносимость различных доз ингибиторов АПФ у больных с ХСН.

В рандомизированном исследовании ATLAS сравнивалась эффективность и переносимость длительной терапии низкимим и высокими дозами лизиноприла у 3164 больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса не более 30%. После рандомизации половина больных получала лизиноприл в суточной дозе 32,5-35 мг, а другая половина - в дозе 2,5-5 мг. За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалась более низкая смертность от всех причин (на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно-сосудистых причин (на 10%; р=0,068). Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе, леченных высокими группами лизиноприла, по сравнению с больными, получавшими низкие дозы препарата (на 12%; р=0,002). Терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (на 24%; р=0,002) [8].

Следовательно, по данным исследования ATLAS, применение высоких доз ингибитора АПФ лизиноприла позволяет значительно уменьшить потребность в госпитализации, а также снизить риск смерти больных с ХСН.

Иные результаты были получены в рандомизированном исследовании NETWORK. В этом исследовании сравнивали эффективность и переносимость различных доз эналаприла (5 мг, 10 мг и 20 мг в сутки) у 1532 больных с ХСН II-IV ФК.

Высокие дозы эналаприла столь же хорошо переносились больными, как и низкие дозы. Однако, не было существенных различий между тремя группами в частоте таких неблагоприятных исходов, как смерть от прогрессирующей сердечной недостаточности и госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН [9].

Накопленные данные свидетельствуют о том, что более высокие дозы ингибиторов АПФ, в общем, безопасны и хорошо переносятся больными с ХСН. И, тем не менее, учитывая неоднозначные результаты рандомизированных исследований ATLAS и NETWORK, пока нет достаточных оснований рекомендовать широкое использование высоких доз ингибиторов АПФ для лечения больных с ХСН.

В настоящее время ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками и дигоксином (сердечными гликозидами) составляют основу современной медикаментозной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Считается, что ингибиторы АПФ показаны всем больньм с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 35-30%), если только у них нет противопоказаний для назначения этих препаратов [10].

Петлевые и тиазидные диуретики

Почки играют важную роль в патогенезе ХСН, поскольку они регулируют водно-электролитный баланс и высвобождают один из главных компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) - ренин. Почки также являются органами-мишенями для многих нейро-гуморальных и гемодинамических сдвигов при ХСН. Общий эффект активации нейро-гуморальных систем, включая ренин-ангиотензиновую и симпатико-адреналовую системы, заключается в увеличении объема внеклеточной жидкости и повышении давления наполнения желудочков.

Диуретики противодействуют повышенной реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах и могут приводить к существенному симптоматическому улучшению больных с ХСН, хотя они не оказывают влияния на основной патологический процесс в сердце при ХСН. Поэтому, хотя ингибиторы АПФ являются наиболее вaжным компонентом медикаментозной терапии ХСН, они нe могут заменить диуретиков у симптомных больных с ХСН.

Как известно, две основные группы диуретиков используются при лечении больных с ХСН: (1) петлевые диуретики (фуросемид, буметанид); и (2) тиазидные и тиазидо-подобные диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон). У больных с гипокалиемией дополнительно применяются калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). В последние годы блокаторы альдостероновых рецепторов (спиронолактон и эплеренон), которые обладают калийсберегающим действием, рассматриваются в качестве особой группы лекарственных препаратов (см. часть вторая).

Петлевые диуретики (в первую очередь, фуросемид) считаются диуретиками первого ряда для лечения симптомных больных с ХСН. Петлевые диуретики, как правило, назначают внутрь, однако, в случаях рефракторной ХСН, прибегают к внутривенному введению фуросемида.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики менее эффективны, чем петлевые диуретики у больных с почечной недостаточностью. Однако, лишь в единичных исследованиях сравнивалась эффективность петлевых и тиазидных диуретиков у больных с ХСН. По некоторым наблюдениям, тиазидные диуретики столь же эффективны, как и петлевые диуретики, у больных с умеренной ХСН и нормальной функций почек.

Для предупреждения гипокалиемии высокие дозы петлевых диуретиков комбинируют с калийсберегающими препаратами, в первую очередь, с амилоридом и триамтереном.

Для лечения ХСН рекомендуется, по возможности, использовать низкие дозы петлевых и тиазидных диуретиков, так как в высоких дозах они вызывают активацию РАС, а также других нейро-гуморальных систем, что является нежелательным для больных с ХСН. Чтобы ослабить стимулирующий эффект диуретиков на РАС, их следует назначать в комбинации с ингибиторами АПФ.

Эффективность петлевых и тиазидных диуретиков при ХСН, насколько известно, в рандомизированных исследованиях не изучалась. Вопрос о влиянии этих диуретиков на прогноз жизни больных с ХСН остается открытым. Теоретически петлевые и тиазидные диуретики могут ухудшать прогноз жизни больных с ХСН, поскольку они могут усиливать нейро-гуморальную активацию и вызывать гипомагниемию. Поэтому диуретическая терапия у больных с ХСН не должна быть чрезмерной.

Сердечные гликозиды

Взгляд на патогенетическую обоснованность длительного применения сердечных гликозидов при ХСН в последние годы значительно изменился. Оказалось, что назначение сердечных гликозидов внутрь малоэффективно или даже опасно у больных с правожелудочковой недостаточностью, ХCН, обусловленной диастолической дисфункцией левого удочка (фракция выброса более 45%), а также при соcтояниях с высоким сердечным выбросом. По современным представлениям, патогенетически обоснованным можно считать назначение сердечных гликозидов внутрь лишь больных с ХСН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка.

Общепризнано что сердечные гликозиды являются препаратами выбора для лечения ХСН I-IV ФК у больных с мерцанием и трепетанием предсердий [1]. Что касается места этих препаратов в лечении ХСН у больных с синусовым ритмом, то его удалось определить лишь в последние годы. По сводным данным 10-ти небольших контролируемых исследований, выполненных в 1977-1991 гг., декомпенсация ХСН отмечалась у 30% больных, получавших плацебо, но лишь у 10% больных, леченных дигоксином, помимо диуретиков и вазодилататоров. Лишь в 2-х из 6 исследований дигоксин улучшал толерантность больных с ХСН к физической нагрузке. Не было различий в сердечной смертности между больными, леченными дигоксином, и больными, получавшими плацебо [11]. Следовательно, применение сердечных гликозидов примерно втрое снижает риск декомпенсации ХСН и у части больных повышает толерантность к физической нагрузке, не оказывая, однако, влияния на прогноз жизни.

Исследование DIG было первым крупным плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали влияние длительной терапии дигоксином на смертность и частоту госпитализаций у 6800 больных с ХСН I-IV ФК и синусовым ритмом [12]. 3а время наблюдения умерли 34,8% больных, леченных дигоксином, и 35,11% больных, получавших плацебо. Относительный риск смерти, связанный с применением дигоксина, составил 0,99 (95%-й доверительный интервал - от 0,91 до 1,07). Отмечена тенденция к снижению смертности от декомпенсации ХСН в группе больных, леченных дигоксином: относительный риск - 0,88 (0,77-1,01).

Таким образом, длительная терапия дигоксином не оказывает никакого (ни положительного, ни отрицательного) влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность у больных с ХСН, однако несколько (в среднем, на 12%) снижает смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности.

Частота госпитализаций по каким-либо причинам в исследовании DIG была несколько меньше в группе больных, леченных дигоксином, по сравнению с контрольной группой, причем терапия дигоксином сопровождалась достоверным уменьшением (в среднем, на 28%) числа госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН.

Общая частота случаев смерти от всех причин и госпитализаций, в связи с декомпенсацией ХСН, уменьшилась при лечении дигоксином, в среднем, на 15% (р<0,001).

Таким образом, в исследовании DIG была установлена эффективность и безопасность длительной терапии дигоксином у больных с систолической дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом. Дигоксин не улучшает выживаемости, однако значительно снижает необходимость в госпитализации больных с ХСН.

Интересные данные были получены при ретроспективном анализе результатов двух рандомизированных исследований - PROVED и RADIANCE. Оказалось, что у больных с ХСН I-III ФК "тройная" комбинированная терапия превосходит по эффективности не только монотерапию диуретиком, но и комбинации диуретика с ингибитором АПФ и с дигоксином. Частота декомпенсации ХСН встречалась у больных, получавших "тройную" комбинацию, достоверно реже, чем у больных, леченных одним диуретиком или получавших одну из "двойных" комбинаций (4,7% против 19% на комбинации диуретика и дигоксина. 25% - на комбинации диуретика и ингибитора АПФ и 39% - на монотерапии диуретиком). Соответственно, вероятность неэффективности терапии гораздо выше у больных, получавших диуретическую монотерапию или комбинацию из двух препаратов, по сравнению с больными, получавшими "тройную" комбинированную терапию [13].

Несмотря на широкое применение "тройной" комбинированной терапии, отдаленный прогноз жизни больных с ХСН по-прежнему остается плохим. Поэтому разрабатываются новые подходы к лечению ХСН, направленные на повышение эффективности "тройной" комбинированной терапии. По-прежнему требуются лекарственные препараты, способные, подобно ингибиторам АПФ, замедлять прогрессирование сердечной недостаточности. Эти препараты можно было бы использовать вместо ингибиторов АПФ в тех случаях, когда они противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты. Кроме того, продолжаются поиски эффективных и безопасных при ХСН антиаритмических препаратов, способных предотвращать внезапную сердечную смертность, на долю которой приходится примерно 1/2 всех случаев смерти больных с ХСН.

Бета-адреноблокаторы

Наряду с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов для подавления чрезмерной активации РАС других нейро-гуморальных систем у больных с ХСН можно использовать бета-адреноблокаторы. К сожалению, применение бета-адреноблокаторов, обладающих кардиодепрессивным действием, далеко небезопасно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, так как все бета-адреноблокаторы могут вызывать декомпенсацию ХСН, особенно в начале терапии [14, 15].

К началу 90-х годов наиболее перспективными бета-адреноблокаторами для длительного лечения больных с ХСН были признаны три препарата - бисопролол, карведилол и метопролол.

Изучение влияния бисопролола, карведилола и метопролола на течение и исходы ХСН изучалось в восьми крупных рандомизированных исследованиях, выполненных в 90-е годы. В эти исследования включались больные ХСН II-IV ФК, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35-40%). До рандомизации с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и сердечных гликозидов стабилизировали состояние больных. Для участия в ряде исследований отбирались лишь больные, удовлетворительно переносившие пробные дозы бета-адреноблокаторов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MDC не обнаружено улучшения выживаемости больных с дилатационной кардиомиопатией при лечении метопрололом. Вместе с тем, трансплантация сердца значительно реже требовалась больным, леченным метопрололом (2 случая, по сравнению с 19-ю в контрольной группе). Общее число случаев смерти и трансплантаций сердца в группе больных дилатационной кардиомиопатией, леченных метопрололом, было на 34% меньше, чем в контрольной группе (р=0,058). Следовательно, длительная терапия метопрололом замедляет прогрессирование ХСН у больных дилатационной кардиомиопатией.

В плацебо-контролируемом исследовании CIBIS у больных с ХСН II-IV ФК относительный риск смерти, связанный с применением бисопролола, составил 0,80 (95%-й доверительный интервал - от 0,56 до 1,15; р=0,22). Иными словами, применение бисопролола приводит к уменьшению риска смерти больных с ХСН II-IV ФК, в среднем, на 20%, однако это снижение риска не достигает статистически значимой величины. Госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН достоверно реже требовалась больным, леченным бисопрололом, по сравнению с контрольной группой.

В пяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучалось влияние карведилола на смертность больных с ХСН I-IV ФК. По сводным данным, применение карведилола значительно улучшает выживаемость больных с ХСН, снижая смертность, в среднем, на 49+/-15% [16].

В 1999 г. были опубликованы результаты двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые подтвердили, что добавление некоторых бета-адреноблокаторов к "тройной" комбинированной терапии ХСН значительно улучшает отдаленный прогноз.

В исследовании CIBIS-II обнаружено, что длительная терапия бисопрололом достоверно снижает общую смертность - в среднем на 34% (р<0,0001). При этом риск внезапной смерти снизился на 44% (р=0,0011), а смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности - на 26% [17].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MERIT-HF ретардная форма метопролола (метопролол-CR/XL) позволила снизить смертность больных ХСН III-IV ФК, в среднем, на 34% (р=0,00009). Под влиянием терапии метопрололом-CR/XL риск внезапной смерти снизился, в среднем, на 41% (р=0,0002) и риск смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности - в среднем, на 49% (р=0,0023) [18]. Следовательно, в отличие от обычной формы, метопролол в таблетках с замедленным высвобождением способен достоверно снижать смертность от всех причин, а также риск внезапной смерти у больных с ХСН.

В 1997 г. был опубликован мета-анализ рандомизированных исследований по изучению влияния бета-адреноблокаторов на смертность больных с ХСН. По сводным данным, у больных с ХСН терапия бета-адреноблокаторами вызывает достоверное снижение общей смертности (в среднем на 31%) и сердечной смертности (на 32%); частота внезапной смерти при этом снижается недостоверно (в среднем, на 16%) [19].

Суммируя данные, полученные в нескольких исследованиях по изучению эффективности и безопасности карведилола при ХСН, с результатами исследований CIBIS, CIBIS-II и MERIT-HF, можно заключить, что в настоящее время имеются убедительные доказательства, что, по меньшей мере, эти три бета-адреноблокатора способны значительно повысить эффективность традиционной "тройной" комбинированной терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин.

Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ и некоторые бета-блокаторы способны улучшать прогноз жизни больных с ХСН. Диуретики и сердечные глииозиды не оказывают существенного влияния на выживаемость больных с ХСН, однако по-прежнему занимают важное место в лечении ХСН. Диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которые могут устранить застойные явления во внутренних органах и периферические отеки, а сердечные гликизиды уменьшают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности [10].

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. /Москва, 1997.
2. O'Callaghan Р.А., Camm A.J. Treatment of arrhythmias in heart failure. //Europ. J. Heart Failure, 1999, 1 (2): 133-137.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лекарственные средствa поименяемые пpи лечении хронической сердечной недостаточности (часть первая) // Кардиология, 1995; N1.- 79-92.
4. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Лекарственные средства применяемые при лечении хронической сердечной недостаточности (часть вторая). // Кардиология, 1995; N2. - 81-93.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. / Москва, 1998.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. / Москва, 1999.
7. Garg R. Yusuf S.; for the collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. //JAMA, 1995:273:1450-1456.
8. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low-dose versus high-dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessement of Treatment with Lisinopril And Survival (ATLAS). //Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 142 (abstract).
9. Richardson M., Cockburn N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1); 109-115.
10. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): 1A-38A.
11. Gheorghiade M., Zarowitz B. Review of randomized trials ofdigoxin therapy in patients with chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1992; 69:48G-63G.
12. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heat failure. // New Engl. J. Med., 1997; 336:525-533.
13. Young J.B., Gheorghiade M., Uretsky B.F. et al. Superiority of "triple" drug therapy in heart failure: Insight from the PROVED и RADIANCE. // JACC, 1998, 32: 686-692.
14. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение бета-адреноблокаторов. /Москва, 1994.
15. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. / Москва, 1996.
16. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Ревунова И.В. Карведилол и другие бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. // Кардиология, 1998; N1. - 66-71.
17. CIBIS-II Investigators and Committees. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): a randomised trial. // Lancet, 1999; 353: 9-13.
18. MERIT-HF Study Group. Effect ofmetoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). // Lancet, 1999; 353: 2001-2007.
19. Doughty R.N., Rodgers A., Sharpe N., MacMahon S. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure. // Europ. Heart J., 1997; 18 (4): 560-565.