Опубликовано в журнале:
»» № 6 '99

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предикторы возникновения рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения у больных крупноочаговым инфарктом миокарда после тромболитической терапии

Чернецов В.А., Господаренко А.Л.
Государственный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко

Как свидетельствуют результаты многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, использование тромболитической терапии (ТЛГ) при инфаркте миокарда (ИМ) позволило существенно снизить частоту осложнений и уменьшить летальность при данном заболевании [1, 2, 3, 10, 15]. Наряду с этим, остаются нерешенными ряд проблем, касающихся не только времени проведения ТЛТ, выбора конкретного фибринолитического препарата: но также и выявления клинических симптомов на основании которых можно было бы предсказать развитие тех или иных осложнений, начиная с первых суток заболевания. Постинфарктная стенокардия (ПС) и рецидив инфаркта миокарда - грозные осложнения заболевания, увеличивающие летальность и сроки стационарного лечения [5, 9]. По данным ряда авторов, у больных ИМ, получавших ТЛТ, отмечается почти двухкратное увеличение частоты рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения (постинфарктная стенокардия и рецидив инфаркта миокарда) в сравнении с пациентами, не получавшими лечение фибринолитическими препаратами [6, 12]. Ранняя оценка риска развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения (РРКК) имеет основное значение для решения вопроса о проведении дополнительных диагностических исследований и выбора оптимального лечения [4].

Целью настоящего исследования явилось определение факторов риска развития рецидивирующих расстройств коронарного кровооборащения у больных ИМ после ТЛТ.

Материал и методы

С 1993 по 1997 гг. в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко находилось на лечении 215 больных (мужчин) с верифицированным крупно-очаговым инфарктом миокарда, в возрасте от 41 до 84 лет (средний возраст 63,0+/-2,8 лет). Пациенты поступили в первые 1,5-6 часов от начала заболевания (в среднем через 3,6+/-0,7 часов).

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. Наличие сопутствующего заболевания оценивалось как 1 балл, отсутствие - 0. Прединфарктной стенокардией (ПpCK) считали развитие нестабильной стенокардии за месяц до инфаркта миокарда. Болевой синдром предлагалось оценить самому больному по 4-х балльной шкале (нет болей - 0 баллов, слабые - 1 балл. умеренные - 2 балла, сильные - 3 балла). При поступлении определяли частоту сердечных сокращений в минуту.

Таблица 1 Клиническая характеристика больных инфарктом миокарда

Признаки	Частота наблюдения n=215
Гипертоническая болезнь	123 (57,2%)
Алиментарное ожирение	33 (15,3%)
Сахарный диабет	22 (10,2%)
Курение	63 (29,3%)
Постинфарктный кардиосклероз	59 (27,4%)
Хроническая аневризма сердца	7 (3,3%)
Пароксизмы мерцательной аритмии	11 (5,1%)
Недостаточность кровообращения	101 (47,0%)
Хронический бронхит	26 (12,1%)
Язвенная болезнь	35 (16,3%)
Дисциркуляторная энцефалопатия	121 (56,3%)
Инсульт в анамнезе	8 (3,7%)
Прединфарктная стенокардия	73 (35,3%)
Частота сердечных сокращений	83,1+/-1,9
Передний инфаркт миокарда	113 (52,6%)
Задний инфаркт миокарда	102 (47,4%)
Крупноочаговый инфаркт	79 (36,7%)
Трансмуральный инфаркт	136 (63,3%)

Передний ИМ обозначался цифрой 1, задний - "2", трансмуральное поражение миокарда - "1", крупноочаговое - "2".

"Особенности проводимой терапии представлены в табл. 2. Всем пациентам была проведена системная ТЛТ, причем, 38 (17,7%) лиц получили тканевой активатор плазминогена (актилизе, по схеме: 10 мг - струйно, 50 мг - в течение часа, затем 40 мг - в течение 2 часов), 177 (82,3%) лицам вводилась стрептокиназа (авелизин, по схеме: 1,5 млн ЕД в течение часа).

Таблица 2 Особенности проводимой терапии у больных

инфарктом миокарда

Препарат	Частота применения n=215
Тромболитическая терапия, в том числе:	215 (100,0%)
актилизе (тканевой активатор плазминогена)	38 (17,7%)
стрептокиназа	177 (82,3%)
Аспирин	215 (100,0%)
Гаммаоксимасляная кислота	212 (98,6%)
Нитроглицерин	212 (98,6)
Гепарин	212 (98,6%)
Аспирин	212 (98,6%)
Пропранолол	92 (42,8%)
Капотен	49 (22,8%)

После ТЛТ в течение 2-5 суток больные получали внутривенные инфузии: поляризующей смеси (к 500 мл 10% раствора глюкозы добавляется 1,5 г хлористого калия, 10 ЕД инсулина, 10 мл 25% раствора сернокислой магнезии) - объем инфузии 800-1200 мл в сутки, 20%-гаммаоксимасляной кислоты со скоростью введения 0,33 г/час, гепарина - со скоростью введения 1000 ЕД/ч. После окончания внутривенных инфузии в течение 5-10 суток проводили подкожное введение гепарина по 5 тыс. ЕД 3 раза в сутки, нитроглицерина - 2-4 мг/ч; после завершения парентерального введения назначали нитросорбид по 20 мг через 4 часа до выписки из стационара, внутривенные инфузии пропранолола со скоростью введения 1 мг/ч в течение первых суток, с последующим переходом на пероральный прием по 10-20 мг 3 раза в сутки до выписки из стационара; с первых суток инфаркта миокарда назначался капотен по 6,5 мг 3 раза в сутки до выписки из стационара; с первых суток до окончания периода стационарного лечения назначался аспирин 250 мг один раз в сутки.

Проводилась регистрация ЭКГ до и после ТЛТ, через 1,2, 3 и 5 суток от начала ИМ (суммировался подъем сегмента ST, определяемый в мм во всех отведениях, который затем делился на число этих отведений).

Общую фракцию выброса (ОФВ) оценивали у всех больных на 1-е сутки ИМ по данным эхокардиографического исследования (ЭхоКГ).

Для определения толерантности к физической нагрузке, в среднем на 22,3+/-3,4 сутки после ТЛТ, у 99 пациентов изучалась толерантность к физической нагрузке по общепринятой методике нагрузочной многоступенчатой велоэргометрии (ВЭМ). Критериями прекращения нагрузки были: появление депрессии сегмента ST, аритмия, усталость.

У 53 чел., в среднем на 6,1+/-1,1 сутки, выполнена селективная коронарография.

Биохимические показатели исследовались на аппарате СПЕКТРУМ (Abbot, США). Изучали динамику аспартатаминотрансферазы (ACT) (норма: 0-40 МЕ/л), креатинфосфокиназы (норма: 45-235 МЕ/л) и ее mb-фракции (норма:0-14 МЕ/л) при поступлении, каждые 4 часа в первые сутки заболевания, на 3 и 5 день ИМ.

Статистическая обработка материала осуществлялась методами многомерного статистического анализа данных, реализованных в пакете прикладных программ для ПК Statistica for Windows 5.1. Интегральный показатель разрабатывался на основе факторного анализа и метода главных компонент, путем сложения стандартизированных значений факторных переменных. Информативность показателей в определении различий групп сравнения оценивалась по проценту объясненной дисперсии.

Результаты исследований

Для решения поставленной цели мы распределили больных на три группы: 1-я группа - 159 (74,0%) чел. (неосложненное течение), 2-я группа - 42 (19,5%) чел. (течение ИМ осложнилось развитием приступов постинфарктной стенокардии), 3-я группа - 14 (6,5%) чел. (отмечался рецидив инфаркт миокарда, причем у 11 из них перед этим были приступы постинфарктной стенокардии).

При проведении непараметрического корреляционного анализа клинических показателей с развитием РРКК выявлена прямая достоверная связь с прединфарктной стенокардией (r=0,74, р<0,001), болевым синдромом при поступлении (r=0,58, р<0,001), крупноочаговым некрозом миокарда (r=0,40, р<0,03), сахарным диабетом (r=0,36, р<0,05), гипертонической болезнью (r=0,33, р<0,05). Гипертоническая болезнь достоверно чаще отмечалась у пациентов с рецидивом ИМ - у 85,7% больных, в то время как у пациентов с ПС - у 66,7% чел., у больных без РРКК - у 52,2% чел. (р<0,05). Сахарный диабет отмечался у 42,9% больных в 3 группе, по сравнению с 9,5% и 7,5% лиц во 2 и 3 группах, соответственно (р<0,03).

У пациентов 2 и 3 групп приступы ПрС отмечались достоверно чаще - у 78,6% больных в обех группах, по сравнению с 18,2% в 1 группе (р<0,01). Доля объясненной дисперсии у ПрС, как клинического признака, связанного с развитием РРКК, составила 30,0%.

Больные с РРКК поступили в стационар достоверно в более ранние сроки: пациенты 2 группы - через 171,0+/-12,7 мин., пациенты 3 группы - через 149,3+/-19,2 мин., по сравнению с 204,0+/-4,7 мин. у больных 1 группы (р<0,05).

При крупноочаговом ИМ течение заболевания осложнилось развитием ПС у 27,8% больных, в то время как при трансмуральном ИМ - у 14,7% (р<0,03).

Из 113 больных с передним ИМ рецидив отмечен у 9 (8,0%) лиц, по сравнению с 5 из 102 (4,9%) пациентов с задним ИМ (р<0,05). Частота развития ПС не зависела от локализации ИМ.

Пациенты характеризовали боли при поступлении как "сильные" - в 61,0% случаев во 2 группе, в 78,6% - в 3 группе и только в 23,9% в 1 группе (р<0,01): как "умеренные" - в 38,4% в 1 группе и в 26,8% - во 2 группе и ни одного случая - в 3-й группе, "слабые" - у 32,7% больных в 1 группе, у 7,3% - во 2 группе и у 21,4% - в 3 группе: не было болей при поступлении у 5,0% пациентов 1 группы и у 4,9% больных 2 группы: ни один человек из 3 группы не указал на отсутствие болей. Убольных с ПС болевой синдром, в среднем, имел значение 2,52+/-0,3 балла, у пациентов с рецидивом ИМ - 2,57+/-0,3 балла, по сравнению с 1,83+/-0,1 баллами у больных без РРКК (р<0,01). Доля объясненной дисперсии у болевого синдрома, как клинического признака, связанного с развитием РРКК, составила 11,8%.

При поступлении частота сердечных сокращений в минуту у больных 3 группы была достоверно больше - 87,7+/-4,2, по сравнению с 1 и 2 группой, где этот показатель был 82,1+/-2,1 и 80,0+/-3,2, соответственно (р<0,05).

В 1-е сутки ИМ ОФВ, определяемая при ЭхоКГ, была достоверно меньше у больных 3 группы - 38,9+/-2,7%, по сравнению с 41,7+/-1,3% и 42,8+/-0,7% в 1 и 2 группах, соответственно (р<0,05).

Значение ACT через 12 часов после ТЛТ было достоверно большим во 2 группе - 211,2+/-16,3 МЕ/л, по сравнению со 152,4+/-15,5 МЕ/л и 133,9+/-19,О МЕ/л в 1 и 3 группах, соответственно (р<0,05).

У пациентов 2 группы средняя толерантность к физической нагрузке при проведении ВЭМ составила 52,5+/-8,5 Вт, в 3 группе - 40,0+/-10,3 Вт, по сравнению с 80,6+/-6,6 Вт в 1-й группе (р<0,001 ). Отрицательная динамика на ЭКГ была критерием прекращения нагрузки во 2 группе у 90,5% больных, в 3 группе - у 85,7%, в то время как в 1 группе - у 56,7% (Р<0,05).

После ПрСК и болевого синдрома наибольший процент объясненной дисперсии имеет крупноочаговое поражение миокарда - 8,4%, все остальные показатели уступают, по своей прогностической значимости при определении вероятности развития РРКК, этим трем параметрам.

В качестве исходных переменных для регрессионного анализа были заданы все показатели клинико-инструментального обследования, имеющие достоверные различия меджду тремя группами. В результате было выделено 7 показателей, на основании которых была построена математическая модель вероятности развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения:

Y = 1,424 x X1 - 0,057 x X2 + 0,829 x X3 + 0,003 x X4 - 0,646 х Х5 + 0,058 х Х6 + 0,683 х Х7 - 0,875
где Y - тяжесть осложнений в баллах,
X1 - наличие прединфарктной стенокардии,
X2 - ЧСС при поступлении,
X3 - глубина ИМ,
X4 - значение ACT через 12 часов после ТЛТ,
X5 - локализация ИМ,
X6 - ОФВ при ЭхоКТ, определяемая при поступлении в ОРИТ, болевой синдром.

Нами разработана десятибалльная шкала, прогнозирующая развитие РРКК с 80% вероятности. Для больных 1 группы характерны значения 3,9+/-1,5 балла, 2 группы - 6,3+/-0,5 баллa, 3 группы - 9,4+/-0,4 балла. Доля объясненной дисперсии разработанного интегрального показателя, отражающего вероятность развития РРКК, составляет 54,5%.

Состояние коронарного русла изучено у 53 чел., из которых у 36 больных отмечались приступы РРКК, у 17 пациентов - нет. При анализе результатов 53 коронарографических исследований было выявлено, что наиболее часто отмечалось поражение передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ЛКА) у 81,1%, затем - правой коронарной артерии - у 67,9% больных, реже - огибающей ветви - у 49,1% пациентов. Достоверных различий по локализации поражения коронарных артерий у больных с РРКК без осложнений обнаружено не было.

У больных с РРКК резидуальный стеноз инфаркт-связанной коронарной артерии отмечался достоверно чаще - у 33 из 36 (91,7%) чел., в то время как при отсутствии осложнений - у 9 из 17 (52,9 %) чел. (р<0,01). Не выявлено особенностей локализации инфаркт-связанной коронарной артерии у больных с РРКК по сравнению с пациентами с неосложненным течением ИМ.

У больных с РРКК достоверно чаще отмечалось поражение ствола ЛКА - у 6 из 36 (16,7%), а у пациентов без РРКК только 1 из 17 (5,9%) (р<0,05). У больных с РРКК количество измененных стенозирующим процессом коронарных артерий было достоверно больше - 2,78+/-0,4, по сравнению с - 1,53+/-0,6 у пациентов без РРКК (р<0,05).

Операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) на стационарном этапе лечения инфаркта миокарда была выполнена у 17 (7,9%) больных. Причем, у пациентов с РРКК операция выполнялась достоверно чаще - у 16 (28,6%) чел., по сравнению с 1 (0,6%) больным в группе без РРКК (р<0,01).

АКШ проводилась, в среднем, на 27,5+/-3,5 сутки ИМ. На стационарном этапе лечения из 17 пациентов, которым было проведено хирургическое лечение, не умер ни один.

При проспективном 3-летнем наблюдении после выписки из стационара операция АКШ была выполнена 15 (8,0%) лицам из числа опрошенных после выписки из стационара. У пациентов, у которых в остром периоде ИМ отмечались РРКК, в 3-летнем периоде наблюдении операции АКШ выполнялись достоверно чаще - у 22,2% человек, в то время как у больных без РРКК в остром периоде заболевания за 3-летний период наблюдения операция АКШ была проведена у 4,6% пациентов (р<0,05).

Обсуждение результатов

Атеросклеротическое поражение коронарных артерий в сочетании с нарушением процессов тромбообразования и тромболизиса, спазм венечных артерий сердца - основные механизмы, лежащие в основе развития постинфарктной стенокардии и рецидива инфаркта миокарда [5, 8]. Сохраняя жизнеспособным больший объем миокарда и насосную функцию сердца, ТЛТ оставляет вероятность ретромбоза и повторных коронарных катастроф. При эффективном проведении тромболиза удается устранить окклюзию коронарной артерии, а резидуальный стеноз инфаркт-связанной артерии, существовавший и до инфаркта миокарда, при этом сохраняется [14]. По нашим представлениям, течение крупноочагового ИМ у больных, получивших ТЛТ, приобретает клинические черты мелиоочагового ИМ у пациентов без ТЛТ.

В результате проведенного исследования можно сделать вывод, что основным механизмом развития РРКК у больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, является резидуальный стеноз инфаркт-связанной коронарной артерии, который клинически проявляется приступами ПС и приводит к рецидивирующему течению заболевания.

Рецидив ИМ увеличивает внутригоспитальную летальность и сроки стационарного лечения [16]. Учитывая, что в нашем исследовании из 53 больных с ПС рецидив ИМ был диагностирован у 11 (20,8%) чел., в то время как из 162 пациентов без ПС рецидив ИМ развился только у 3 (1,9%) чел. (р<0,005), очевидна необходимость превентивного лечения ПС, то есть, как можно более раннего устранения резидуального стеноза. Проводить коронарографию всем больным ИМ технически невозможно и экономически нецелесообразно, поэтому необходимо выявлять больных с высоким риском развития ПС еще до появления ее клинических симптомов. Этим пациентам необходимо выполнять коронарографию в остром периоде ИМ и решать вопрос о тактике дальнейшего лечения для предупреждения развития РРКК. По данным литературы, в первые 3 недели ИМ предпочтительнее выполнять баллонную ангиопластику, в более поздние сроки возможно проведение как баллонной ангиопластики, так и операции АКШ [11, 13].

Результаты настоящего исследования показали, что и в настоящее время, несмотря на применение современных методов диагностики, наиболее информативными параметрами, прогнозирующими вероятность развития РРКК, являются клинические показатели - прединфарктная стенокардия, особенности болевого приступа. Вероятнее всего, развитие ПрСК является клиническим проявлением незавершенности коронарной окклюзии, что предполагает, с одной стороны, большую вероятность успеха тромболиза, а с другой стороны - увеличение частоты повторных расстройств коронарного кровотока. В этой ситуации можно ожидать сохранение жизнеспособным большого объема миокарда, что, видимо, обуславливает более выраженный болевой синдром у пациентов с РРКК.

Достоверно большая частота сердечных сокращений, выявленная нами при поступлении, у больных с рецидивом ИМ, видимо, связана с более выраженным болевым синдромом у этой группы пациентов, что совпадает с данными T.F. Christian et al. [7].

Полученные нами результаты ВЭМ отражают значительное снижение коронарного резерва у больных с РРКК после прохождения острой фазы ИМ и подтверждает необходимость обсуждения вариантов хирургического лечения этой группы больных, хотя Barbagelata A. et аl. отмечали небольшую предсказательную ценность нагрузочных проб для оценки отдаленного прогноза у больных ИМ после ТЛТ [6].

Таким образом, на основании оценки отдельных клинических параметров достоверно оценить вероятность развития РРКК невозможно, тогда как разработанный нами интегральный показатель вероятности развития осложнений почти в 2 раза информативнее самого важного отдельного клинического параметра с точки зрения прогноза. Поэтому разработанная нами прогностическая модель развития РРКК позволяет решить задачу выявления в 1-е сутки ИМ больных, которым необходимо проводить в остром периоде заболевания коронарографию для выбора превентивного лечения повторных коронарных расстройств.

ВЫВОДЫ

1. Частота развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения у больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, составила 26%, а основным механизмом развития осложнений является резидуальный стеноз инфаркт-связанной коронарной артерии, который отмечен в 91,7% случае.

2. Клиническими маркерами развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения у больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, являются прединфарктная стенокардия (r=0,55, р<0,001) и выраженность болевого синдрома (r=0,34, р<0,001).

3. Применение разработанной нами прогностической модели вероятности развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения позволяет в первые сутки инфаркта миокарда выявить больных, которым необходимо проведение коронарографии в остром периоде заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромболитической терапии. //Тер.арх. - 1992. -N10. -С.101-105.
2. Международное руководство по инфаркту миокарда. /Под ред. Pональда В.Ф. Кэмпбелла. //М.: ООО "Информполиграф", 1997. -87 с.
3. Руда М.Я. Острая недостаточность кровообращения у больных инфарктом миокарда и ее лечение. //Клинич. фармакология и терапия. -1993.-N4.-С.40-46.
4. Структурные единицы в задаче прогноза исхода трансмурального инфаркта миокарда /Гельфанд И.М., Извекова М.Л., Сыркин А.Л. и др. //Информатика и медицина. / Под ред. И.М. Макарова М.: Наука, 1997. -С.49-72.
5. A patent infaret-related artery is associated with reduced long-term mortality after percutaneous transluminal coronary angioplasty tor postinfaretion ischemia and an ejection fraction <50% /Welty F.K., Mittleman M.A., Lewis S.M. et al. //Circulation. - 1996. - Vol.93(8). -P.1496-1501.
6. Barbagelata A., Granger C.B., Topol E.J. Frequency, significance and cost of recurrent ischemia after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. TAMI Study. //Am. J. Cardiol.- 1995. -Vol.76. -P. 1007-1013.
7. Christian T.F., Gibbson R. Severity and response of chest pain during thrombolytic therapv for acute mvocardial infarction: useful indicator of myocardial salvage and intarct size. //J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -Vol.15. -P.1311-1316.
8. Coronary flow reserve during coronarv angioplasty in patients with a recent myocardial infarction: relation to stenosis and myocardial viability /Claeys M.J., Vrints C.J., Bosmans J. et al. //J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. -Vol.28(7). - P.1712-1719.
9. Kaji Y., Yanagi N., Maruyama T. Factors predictive of early mortality after acute mvocardial infarction. // Rinsho-Byori. -1996. -Vol. 44 (11) -S.1031-1036.
10. Kober L., Torp-Pedersen C.T., Carlsen J.Е. The significance ol trandelapril for mortality after AMI in patients with reduced lefl ventricular function. TRACE Study Group Trandolaprils betydnins for overlevels after AMI hos patienter med nedsat funktion afvenstre ventrikel. //Ugeskr. Laeger. -1997. -Vol. 159 (11). N10. -S.1616-1622
11. Murakami Т., Fujiwara Т., Fukuhiro Y. Long-term results ol emergency coronary artery bypass grafting. //Jpn. Heart. J. - 1996. -Vol.37(4). -P.447-453.
12. Newby L.K., Califf R.M., Guerci A. Early discharge in the thrombolytic era: an analysis of criteria for uncomplicated infarctior from the Global Utilization ofStreptokinase and t PA. for Occludec Coronary Arteries (GUSTO) trial. //J. Am. Coll. Cardiol. -1996. -Vol. 27(3). N1. -P.625-632.
13. Noll G., Kaufmann U., Wenzel R.R., Luscher T.F., [Therapeutic measures following acute myocardial infarcl: differential use of PTCA surgery and drugs] Therapeutische Massnahmen nach akutem Myokardinfarkt: differentieller Einsatz von PTCA, Chirurgie und Medikamenten. // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1996. -Vol. 126(5) -S. 164-176.
14. Verstrate M. Thrombolvtic therapy of acute myocardial infarction. //Arch. Mal. Vaiss. -1995. -Vol.88. -P.1883-1889.
15. William R. Hathway, Eric D. Peterson, Galen S. Wagner Прогностическое значение исходной электрокардиограммы у больных с острым инфарктом миокарда // Jama Россия -1998. -N12. -С.43-52.
16. Yusuf S., Anand S., Avezum A. Treatment for acute myocardial infarction. Overview of randomized clinical trials. //Eur. Heart. J. -1996. - Vol. 17 Suppl F -P.16-29.