Опубликовано в журнале:
»» № 5 '99

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ИНСУЛИНОВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, КАК МЕТОД РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ СОПУТСТВУЮЩЕГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО Х-СИНДРОМА

Джанашия П.Х., Диденко В.А.*
Кафедра общей терапии ФУВ РГМУ, г. Москва.
* Мединцентр Главного управления по обслуживанию дипломатического корпуса Министерства иностранных дел Российской Федерации, г. Москва

Резюме

С целью выявления адекватных диагностических критериев ранних стадий "метаболического Х-синдрома" ("синдрома инсулинорезистентности") у больных артериальной гипертонией, у 86 пациентов, страдавших гипертонической болезнью II стадии по критериям ВОЗ (1993), и у 9 лиц с отсутствием признаков метаболического синдрома были определены толерантность к глюкозе, концентрация иммунореактивного инсулина натощак, через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы и площадь под инсулиновой кривой, рассчитанная в процессе модифицированного теста толерантности к глюкозе.

Расчет величины площади под инсулиновой кривой оказался информативным методом ранней диагностики сопутствующего метаболического Х-синдрома у больных артериальной гипертонией. При этом наиболее ранним диагностическими критерием являлась величина параметра 80 мкед/мл. "Скрытая" гиперинсулинемия выявлена у 61,5% больных артериальной гипертонией, не имевших других клинических признаков метаболического Х-синдрома. При этом пациенты были достоверно моложе больных, имевших развернутую картину синдрома. Метаболический Х-синдром в своем развитии последовательно проходил стадии компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной гиперинсулинемии. По мере прогрессирования гиперинсулинемии развивалась развернутая клиническая картина синдрома нарушения толерантности к глюкозе.

Ключевые слова: артериальная гипертония, синдром инсулинорезистентности, углеводная нагрузка.

После публикации в 1988 году Gerald М. Reaven своей концепции [15], многие формы артериальной гипертония (АГ) стали рассматриваться кардиологами как компонент "метаболического Х-синдрома" или "синдрома инсулинорезистентности". В последние годы данная точка зрения нашла целый ряд сторонников и среди отечественных клиницистов [3-5]. Актуальность упомянутого взгляда на проблему продиктована двумя важными обстоятельствами. Во-первых, было показано, что сочетание основных компонентов, составляющих синдром Х (АГ, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, ожирение), значительно повышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим, Norman М. Карlаn предложил для данного сочетания термин "смертельный квартет" [8]. Во-вторых, целый ряд лекарственных препаратов (бета-блокаторы, диуретики), которые обладают гипотензивным эффектом и поэтому традиционно широко используются для лечения АГ, повышают резистентность тканей к инсулину и способствуют прогрессированию метаболического синдрома [6, 11]. Вероятно, поэтому успешное лечение АГ с помощью данных препаратов ведет к снижению частоты инсультов, но практически не влияет на число случаев ИБС [9]. В то же время, показано, что такие препараты, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, альфа-блокаторы, а также блокаторы ангиотензин-II-рецепторов (лозартан) позитивно влияют на инсулиновый обмен [2,10,14]. Поэтому наличие и степень выраженности сопутствующего метаболического синдрома необходимо учитывать при подборе терапии АГ.

Наиболее точным методом определения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический клэмп-тест [7]. Однако, из-за технической сложности проведения данный метод не нашел широкого применения в клинической практике. Достаточно простым диагностическим методом является определение концентрации инсулина в крови. Однако, определение концентрации гормона в крови натощак не несет большой диагностической ценности, т.к. манифестированная гиперинсулинемия, видимо, характерна для пациентов с уже развернутой клинической картиной метаболического синдрома, когда диагностика данного нарушения не представляет трудностей [3].

В связи с изложенным выше, актуальной является задача поиска адекватных диагностических критериев ранних стадий метаболического синдрома у больных, страдающих АГ.

Материал и методы

Нами были обследованы 86 пациентов, страдавших гипертонической болезнью II стадии по критериям В03(1993). Все больные были мужского пола, средний возраст 45,3+/-2,0 года. Первичный характер АГ у всех больших был верифицирован в результате обследования с использованием ультразвуковых, рентгенологических (в том числе компьютерной томографии) методик, биохимических и гормональных методов исследования. Стабильный характер АГ подтвержден на основании анализа течения заболевания и наличия гипертонической ангиопатии сосудов сетчатки.

Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление у обследованных лиц измерялось во время амбулаторных визитов пациентов к врачу с помощью троекратных измерений АД в положении лежа, после 5 минут отдыха. В качестве критерия АГ использовался уровень ДАД 90 мм рт.ст. и выше во время трех различных визитов [1]. Диагноз ожирения (О) ставился при величине индекса Кетле 30 кг/м2 и более [16].

Всем пациентам проводилась комплексная оценка углеводного обмена. С этой целью пациенту в кубитальную вену устанавливался катетер типа "баттерфляй". Взятие крови для определения исходных биохимических параметров осуществлялось через 30 минут после отдыха в положении лежа. Затем проводилась углеводная нагрузка с помощью приема внутрь 75 г глюкозы, после которой образцы крови для анализа брались через 30, 60, 90 и 120 минут. В плазме полученных образцов венозной крови определялись концентрация глюкозы с помощью анализатора "Reflotron", а уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) оценивался методом хемилюминисценции на автоматическом анализаторе "Access" в биохимической лаборатории "Юнимед Лабораториз".

Согласно рекомендациям ВОЗ, показатели углеводного обмена считали нормальными, если уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак был менее 6,7 ммоль/л, а через 2 часа после нагрузки глюкозой - менее 7,8 ммоль/л. Если уровень глюкозы натощак был менее 6,7 ммоль/л, но через 2 часа находился в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то это состояние классифицировалось как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Если же уровень глюкозы плазмы крови превышал 6,7 ммоль/л натощак и/или 11,1 ммоль/ л через 2 часа, то ставился диагноз сахарный диабет (СД) [ 12].

Инсулиновый обмен оценивали по следующим показателям: концентрация ИРИ в плазме крови натощак (ИРИ-О), через 2 часа после углеводной нагрузки (ИРИ-2), площадь под инсулиновой кривой, рассчитанная как сумма концентраций ИРИ во время всех 5 определений (ИРИ-S).

Кроме того, в плазме исходных образцов крови определяли концентрацию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) также с помощью анализатора "Reflotron".

В качестве контрольной группы были обследованы 9 мужчин (средний возраст 37,6+/-4,1 лет), имевших нормальное АД, нормальный углеводный и липидный обмены, а также не имевших ожирения (О).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием критериев Стьюдента и хи-квадрат.

Результаты

Среди обследованных пациентов 23 имели сочетание АГ, О и НТГ или СД, у 20 АГ сопровождалась только О, у 17 - только НТГ/СД, а в 26 случаях имела место изолированная АГ.

В таблице приведены показатели, отражающие возраст, уровень АД, индекса Кетле, состояние углеводного, инсулинового и липидного обменов в данных клинических группах в сравнении с параметрами лиц контрольной группы.

Из приведенных данных видно, что пациенты с различным сочетанием компонентов метаболического синдрома практически не отличались друг от друга по уровню как САД, так и ДАД.

Уровень ИРИ плазмы крови натощак (ИРИ-О) был достоверно выше по сравнению с контрольной группой только у пациентов, имевших развернутую клиническую картину метаболического синдрома - АГ, О и НТГ или СД. У этих же больных, по сравнению с контрольной группой, был достоверно выше и уровень триглицеридов, т.е. имел место "летальный квартет", по терминологии N.M. Kaplan. Однако, если у пациентов отмечались лишь некоторые клинические признаки метаболического синдрома в дополнение к АГ (АГ + О или АГ + НТГ/СД), то уровень ИРИ-О не отличался от показателя контрольной группы, как и у больных с изолированной АГ.

Концентрация ИРИ в крови через 2 часа после нагрузки (ИРИ-2) достоверно отличалась от уровня показателя в контрольной группе уже не только у пациентов, имевших полный "летальный квартет", но и у больных, у которых АГ сочеталась только с нарушением углеводного обмена. В то же время, если АГ сочеталась только с О или имела изолированный характер, то и данный параметр не отличался от уровня контрольной группы.

Таблица
Возраст, уровень артериального давления, показатели инсулинового, углеводного и липидного обменов у больных гипертонической болезнью в зависимости от наличия сопутствующих клинических признаков метаболического синдрома (М+/-m)

Показатель	Контроль (n=23)	Больные АГ
		АГ+О+НТГ/СД (n=23)	АГ+О (n=20)	АГ+НТГ/СД (n=23)	АГ (n=26)
Возраст, лет	37,6+/-4,1	49,8+/-2,1*	45,9+/-1,6	47,6+/-2,0	39,3+/-2,2
САД, мм рт.ст.	127,1+/-4,3	153,0+/-2,8**	149,2+/-3,2**	155,5+/-2,8**	153,6+/-3,4*
ДАД, мм рт.ст.	83,0+/-2,4	105,3+/-2,0**	102,3+/-1,2**	105,2+/-2,8**	102,5+/-1,7*
Индекс Кетле, кг/м2	27,3+/-0,5	35,5+/-1,0**	33,3+/-0,7**	27,5+/-0,5	27,2+/-0,4
Глюкоза, ммоль/л	5,8+/-0,1	6,8+/-0,3**	5,8+/-0,2	7,0+/-0,5*	5,5+/-0,2
ИРИ-О, мкед/мл	8,8+/-1,7	18,0+/-2,1**	14,7+/-3,4	11,0+/-1,9	10,9+/-1,7
ИРИ-2, мкед/мл	14,7+/-3,6	53,1+/-9,6**	14,3+/-3,0	33,9+/-8,3*	18,3+/-3,7
ИРИ-S, мкед/мл	65,7+/-8,5	168,9+/-25,7**	125,0+/-31,1*	123,1+/-18,1**	104,4+/-15,7
ХС, ммоль/л	6,1+/-0,5	5,9+/-0,2	6,0+/-0,2	6,0+/-0,3	5,8+/-0,3
ТГ, ммоль/л	1,9+/-0,3	2,9+/-0,3*	2,7+/-0,4	2,4+/-0,4	1,7+/-0,2
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,6+/-0,4	1,3+/-0,1	1,1+/-0,1	1,2+/-0,1	1,2+/-0,1

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,01 по сравнению с контрольной группой.

Наибольшую диагностическую ценность имела площадь под инсулиновой кривой (ИРИ-S). Величина данного показателя достоверно превышала уровень контрольной группы у всех больных АГ, в том числе и у тех из них, которые имели изолированную АГ.

Анализ распределения индивидуальных значений ИРИ-О и ИРИ-2 у обследованных нами лиц контрольной группы и больных АГ с различным количеством компонентов метаболического синдрома позволил сделать вывод, что уровни ИРИ плазмы крови 12,5 мкед/мл и выше для ИРИ-О и 28 мкед/мл и выше для ИРИ-2, предложенные Paolisso G. и соавторами [13], вполне могут быть использованы в качестве критериев гиперинсулинемии натощак и через 2 часа после углеводной нагрузки, соответственно. Однако, отсутствие достоверной разницы средних значений данных показателей у лиц контрольной группы и больных АГ без нарушения углеводного обмена (АГ и АГ + О) свидетельствует о том, что эти параметры не могут быть использованы в качестве ранних диагностических критериев метаболического синдрома у пациентов с АГ.

Анализ распределения индивидуальных значений ИРИ-S у всех обследованных позволил нам предложить в качестве верхней границы нормы для данного показателя уровень 80 мкед/мл. При использовании упомянутого критерия среди лиц контрольной группы нормальные значения ИРИ-S имели 8 человек, а повышенные - 1. Среди 86 пациентов с АГ нормальные значения ИРИ-S были выявлены у 32 больных, а повышенные - у 54. Таким образом, частота нормальных и повышенных величин ИРИ-S улиц контрольной группы и больных, страдавших АГ, отличалась достоверно (хи-квадрат = 6,93, р<0,01 ).

Кроме того, из 26 пациентов, имевших изолированную АГ, только 10 имели уровень ИРИ-S ниже 80 мкед/мл, а у остальных 16 (61,5%) он был повышен (по сравнению с контрольной группой хи-квадрат = 4,94, р<0,05). В то же время, повышенный уровень ИРИ-О у больных данной группы был зафиксирован лишь в 6 (23,1%) случаях, а повышенный уровень ИРИ-2 - в 7 (26,9%) случаях.

Пациенты, имевшие изолированную АГ, по возрасту были достоверно моложе больных, у которых АГ сочеталась с другими компонентами метаболического синдрома, а особенно тех, которые имели в клинической картине полный "смертельный квартет".

Обсуждение результатов

В последние 10 лет в среде кардиологов все больше укрепляется мнение, что составным компонентом патогенеза многих форм АГ является инсулинорезистентность - нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы периферическими тканями, главным образом - скелетной мускулатурой. Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия являются главными патогенетическими механизмами развития и целого ряда других заболеваний и синдромов (ожирение, гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, нарушение толерантности к глюкозе), сочетание которых получило название "метаболического Х синдрома" [4,15]. Данное сочетание значительно увеличивает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [8]. В настоящее время дискутируется вопрос о необходимости выделения метаболического синдрома в отдельную нозологическую форму [1], однако уже сегодня не вызывает сомнения, что при выборе длительной базовой терапии АГ необходимо учитывать наличие сопутствующей инсулинорезистентности [2,6,9-11,14]. "Золотым стандартом" диагностики повышения толерантности тканей к инсулину является клэмп-тест [7], но его применение ограничено только специальными научными исследованиями.

Ранее [3], а также в данном исследовании, мы отметили, что традиционные клинико-лабораторные подходы - определение уровня липидов, инсулина крови натощак и стандартный тест определения толерантности к глюкозе - позволяют диагносцировать лишь далеко зашедшие формы Х-синдрома.

В то же время, апробированная нами методика определения концентрации ИРИ натощак и через каждые 30 минут в течение 2 часов после нагрузки глюкозой, с последующим расчетом площади под инсулиновой кривой, оказалась именно тем диагностическим тестом, который позволяет выявлять ранние стадии гиперинсулинемии, и, следовательно, инсулинорезистентности.

Полученные нами результаты позволяют сделать вывод, что метаболический синдром проходит в своем развитии определенные стадии, которые также могут быть выявлены с помощью предложенного метода. Первая стадия синдрома - стадия компенсированной гиперинсулинемии. При данной стадии гиперинсулинемия выявляется только в виде увеличения величины площади под инсулиновой кривой, а уже через 2 часа после углеводной нагрузки концентрация гормона возвращается к нормальным показателям. Вторая стадия - стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии. Для нее характерен не только повышенный суммарный инсулиновый ответ, но и повышенный уровень ИРИ через 2 часа после нагрузки. В то же время, нормальный уровень ИРИ натощак свидетельствует о том что гиперинсулинемия не является постоянной, уровень гормона может снижаться до нормального уровня. Однако, на этой стадии уже может выявляться и нарушение толерантности к глюкозе. Наконец, третья стадия - стадия декомпенсации. Гиперинсулинемия носит постоянный характер, но и этого может оказаться недостаточно для поддержания нормального обмена глюкозы. В клинической картине выражены признаки полного "смертельного квартета".

В проведенном исследовании мы выявили признаки, как минимум скрытой гиперинсулинемии, у 61,5% больных, имевших "изолированную" АГ - т.е. АГ, которая не сопровождалась наличием других клинических симптомов метаболического синдрома. Это полностью согласуется с представлением о наличии форм АГ,являющихся инсулинорезистентными состояниями [15]. Достоверно более молодой возраст лиц с "изолированной" АГ служит дополнительным доказательством того, что АГ у данных больных может быть связана с первыми симптомами повышения толерантности тканей к инсулину, а в дальнейшем могут проявляться и другие компоненты метаболического синдрома, вплоть до формирования "смертельного квартета". Поэтому проведение теста толерантности к глюкозе с определением концентрации ИРИ в плазме крови натощак и через каждые 30 минут в течение 2 часов после нагрузки 75 г глюкозы представляется необходимым компонентом квалифицированного клинического обследования пациентов, страдающих АГ, при наличии семейного анамнеза сахарного диабета, ожирения, атеросклероза.

В заключение необходимо отметить, что предложенный метод оценки инсулинового обмена не является методически трудоемким, утомительным или болезненным для пациента, не сопровождается осложнениями, а поэтому может широко использоваться в клинической практике, в том числе - амбулаторно.

ВЫВОДЫ

1. Определение концентрации иммунореактивного инсулина в плазме крови натощак и через каждые 30 минут в течение 2 часов после нагрузки 75 г глюкозы является методически простым и информативным методом ранней диагностики сопутствующего метаболического Х синдрома у больных артериальной гипертонией. При этом наиболее ранним диагностическим критерием является величина площади под инсулиновой кривой более 80 мкед/мл.

2. Скрытая гиперинсулинемия выявлена у 61,5% больных артериальной гипертонией, не имевших других клинических признаков метаболического Х синдрома, которые были существенно моложе больных, имевших развернутую картину синдрома.

3. Метаболический Х синдром в своем развитии последовательно проходит стадии компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной гиперинсулинемии. По мере прогрессирования гиперинсулинемии развивается развернутая клиническая картина синдрома с нарушением толерантности к глюкозе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бритов А.Н. Профилактика артериальной гипертонии на популяционном уровне: возможности и актуальные задачи. // Русский медицинский журнал. -1997; 5: 571 - 576.
2. Диденко В.А., Симонов Д.В. Влияние блокаторов ангиотензина II лозартана на метаболические показатели и морфофункциональ-ное состояние миокарда в процессе терапии больных гипертонической болезнью. // Клин. мед. -1998; 9:33 - 37.
3. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни. // Тер. архив. -1999:1: 26-31.
4. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. // Кардиология. -1998; 6:71-81.
5. 0ганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. // Тер. архив. -1998; 12:19-23.
6. Amery A., Birkenhager W., Brixho P. et al. Glucose intolerance during diuretic therapy in elderly hypertensive patients. A second report from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly (EWPHE). // Postgrad. Med. J. -1986; 62:919- 924.
7. DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. // Am. J. Physiol. -1979: 237. E214 - E223.
8. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. // Arch. Intern. Med.-1989; 149: 1514-1520.
9. Kaplan N.M. Antihypertensive therapy to maximally reduce coronary risk. // Am. Heart J. -1993; 125: 1487-1493.
10. Lithell H.O., Andersson P.E. Antihypertensive treatment in insulin resistant patients. // Hypertens. Res. -1996; Suppl. l:S75-S79.
11. Lithell H., Pollare Т., Vessby B. Metabolic effects of pindolol and propranolol in double-blind crossover study in hypertensive patients. // Blood Pressure. -1992; 1: 92-102.
12. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. // Diabetes. -1979: 28: 1039-1057.
13. Paolisso G., Gambardella A., Verza M. et al. ACE inhibition improves insulin-sensitivity in aged insulin-resistant hypertensive patients. // J. Human Hypertension. -1992; 6: 175-179.
14. Phillips R.A. The cardiologist's approach to evaluation and management of patients with essential hypertension. // Am. Heart J. -1993; 126: 648 - 666.
15. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. // Diabetes. -1988:37: 1595-1607.
16. Vanhala M., K.umpusalo E., Takala J. Metabolic syndrome; a cluster of hypertension, dislipidemia and hyperinslinemia the association with obesity. / In: XVII Congress of the European Sosiety of Cardiology. August, 20-24, 1995, Amsterdam, Netherlands. CD Conifer Information System: P.488.

Abstract

The glucose tolerance test, basic, after test plasma insulin concentrations and square under inxulin curve were evaluated in 86 patients with arterial hypertension and 9 practical health males.

The sqare under the insulin curve was the most informative parameter for the diagnostic of metabolic X syndrome (syndrome of insulin resistance). The diagnostic criterion was 80 mcUlml and higher. The 61,5% patients with arterial hypertension without other symptoms of metabolic syndrome had this criterion of disappear hyperinsulinemia. This patients were statisticaly younger than patients with deadly quartet. The metabolic syndrome had consecutive stages of compensated, subcompensated and decompensated hyperinsulinemia. Decompensation of hyperinsulinemia is the reason ot development of glucose intolerance.

Key words: arterial hypertension, syndrome of insulin resistance.