Опубликовано в журнале:
»» № 1'99

Клиническая фармакология

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ТАЛИНОЛОЛА У БОЛЬНЫХ С МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Шевченко Н.М.
Российский государственный медицинский университет, кафедра кардиологии

Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертонии бета-блокаторы, наряду с диуретиками, остаются препаратами первой линии в лечении артериальной гипертонии и, что немаловажно, имеют прямые доказательства положительного влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений и продолжительность жизни у данной категории больных [1]. Однако, бета-блокаторы относительно мало используются для лечения артериальной гипертонии, в основном из-за возможности развития побочных эффектов. Появление кардиоселективных бета-блокаторов, которые значительно лучше переносятся больными, изменило эту ситуацию. Талинолол (Корданум 100) относится к селективным бета-1-адреноблокаторам без внутренней симпатомиметической активности, что позволяет широко применять талинолол у больных с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, нарушениями ритма сердца и нейроциркуляторной дастонией [2, 3, 4]. Селективность талинолола к миокардиальным бета-1-адренорецепторам превосходит атенолол и сопоставима с метопрололом, что позволяет надеяться на отсутствие блокады бета-2-адренорецепторов и, в связи с этим, возникновение побочных эффектов при назначении талинолола в терапевтическом диапазоне доз (100-300 мг/ сутки) [5, 6]. Действительно, было показано, что талинолол, в отличие от общеизвестных препаратов группы бета-блокаторов, обладает некоторыми отличиями: отсутствие значимого отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, более выраженное антиаритмическое действие при меньшей выраженности побочных явлений [7, 8, 9, 10, 11]. В последние годы в клинике появилась новая форма талинолола - Корданум 100 - обеспечивающая более выраженный и более пролонгированный клинический эффект [12, 13].

Целью настоящего исследования явилось изучение гипотензивного действия новой формы талинолола в дозе 100 мг в сутки у больных с артериальной гипертензией.

Материал и методы

Исследование проведено у 314 больных с подтвержденным или впервые установленным диагнозом мягкой или умеренной артериальной гипертонии (АГ) в 14 клиниках России. Средний возраст больных составил 51+/-6 лет. Среди обследованных было 158 мужчин и 156 женщин. В группу наблюдения включались больные с уровнем диастолического АД между 95 и 115 мм рт. ст. и систолическим АД не выше 180 мм рт.ст., определенным 3-кратно, в положении сидя, после 5 мин. отдыха, ртутным сфигмоманометром на правой руке. Противопоказаниями для включения больных в исследование являлись следующие: наличие злокачественной или вторичной артериальной гипертонии, инфаркт миокарда в течение 6 предшествующих месяцев, нестабильная стенокардия, стеноз почечных артерий (одной или обеих почек), тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин), состояние после трансплантации почки, гемодинамически выраженный стеноз митрального или аортального клапанов, гипертрофическая кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, сердечная недостаточность III, IV стадии (NYHA), беременность, период лактации, пожилой (старше 70 лет) возраст больных. Не включались в исследование также больные, имевшие противопоказания к назначению бета-блокаторов.

У 63 больных проводилась предшествующая госпитализации терапия: у 6 - ингибиторами АПФ, у 15 - диуретиками, у 15 - бета-блокаторами, у 11 - комбинированное лечение. Всем больным до момента включения в исследование отменяли все гипотензивные препараты. После этого больные в ходе открытого исследования принимали корданум 100 (талинолол) 100 мг 1 раза сутки в течение 4 недель. При отсутствии гипотензивного эффекта доза препарата увеличивали до 200 мг в сутки. Оценку влияния талинолола на артериальное давление производили в конце 4-й недели терапии.

Критериями гипотензивного эффекта талинолола являлась динамика диастоличесиого АД. По критериям теста Cochran-Mantel-Haenszel [14], диастолическое АД, измеренное по методу Короткова, в конце лечения должно снижаться до 90 мм рт. ст. и более или разница между уровнем диастолического АД в конце лечения и в начале лечения, соотнесенная к уровню диастолического АД в начале лечения, должна быть равна или превышать 10%.

У части больных оценивалось влияние талинолола на показатели липидного обмена, обмена глюкозы и мочевой кислоты. Результаты обрабатывались статистически. Достоверность изменения показателей на фоне лечения оценивали при помощи парного критерия t. Данные в тексте приведены как М+/-дельта.

Результаты

К концу периода наблюдения на фоне приема талинолола систолическое артериальное давление (АД) в среднем уменьшилось на 13+/-5,3%, а диастолическое АД - на 15+/-3,7% (табл. 1). Частота сердечных сокращений (ЧСС) под действием препарата снизилась в среднем на 11+/-2% (рис. 1).

Таблица 1
Влияние талинолола в дозе 100 и 200 мг в день на артериальное давление

	100 мг (n=224)		200 мг (n=37)
	АД сист.	АД диаст.	АД сист.	АД диаст.
Контроль	162+/-17	107+/-9	159+/-12	101+/-11
Талинолол	141+/-12	90+/-7	143+/-11	88+/-9
Р	< 0,0001	< 0,0001	< 0,001	<0,01

Рис. 1. Влияние талинолола 100 мг/сутки на ЧСС у больных с артериальной гипертензией

В конце 4-недельного периода приема талинолола в дозе 100 мг в сутки выраженный гипотензивный эффект талинолола был зарегистрирован у 224 пациентов (табл. 2). В большинстве случаев эффект препарата наблюдался у больных с мягкой АГ (88,8%). Увеличение дозы до 200 мг в сутки (двукратный прием по 100 мг) позволил добиться гипотензивного эффекта препарата еще у 37 больных. Таким образом, талинолол оказался эффективным в дозе 100-200 мг в сутки у 261 (83%) больного, в то время как у 53 (17%) пациентов лечение талинололом в указанных дозировках не удовлетворяло названным критериям гипотензивной эффективности (рис. 2).

Таблица 2
Клиническая эффективность талинолола 100-200 мг в сутки у больных с различной тяжестью гипертензии

Гипотензивный эффект талинолола
	Мягкая АГ (n=170)		Умеренная АГ (n=144)		Группа в целом (n=314)
	n	%	n	%	n	%
100 мг	151	88,8	73	50,7	22 4	71,3
200 мг	12	7,2	25	17,3	37	11,7
100+200 мг	163	96	98	65	26 1	83

Рис. 2. Эффективность талинолола 100 мг/сутки у больных с артериальной гипертензией

Курсовое лечение талинололом не вызывало достоверных изменений уровня липопротеидов высокой и низкой плотности, холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови (табл. 3). Кроме того, у 11 больных, имевших легкую форму сахарного диабета II типа и принимавших гипогликемические препараты, не наблюдалось изменений уровня глюкозы в плазме крови.

Таблица 3
Влияние талинолола на некоторые биохимические параметры у 94 больных артериальной гипертензией за 4-х недельный период лечения

	Глюкоза	Холестерин	ЛПВП	ЛПНП	Триглицериды	Мочевая кислота
Контроль	4,76+/-1,14	5,52+/-1,65	1,00+/-0,57	4,59+/-1,93	1,05+/-0,49	0,28+/-0,44
Талинолол	4,80+/-0,71	5,14+/-1,19	1,09+/-0,6	4,55+/-1,26	1,01+/-0,61	0,31+/-0,17
Р	НД	НД	НД	НД	НД	НД

Побочные эффекты талинолола были выявлены у 20 больных (6,8%). Наиболее частыми побочными эффектами были слабость и головокружение - 1,7%, а также явления бронхоспазма - 1,4%. Кроме того, были зафиксированы боли в животе, сопровождавшиеся диареей у 2 больных, удлинение интервала P-Q ЭКГ - у 3, бессонница - у 2, брадикардия менее 50 уд. в минуту - у 2, аллергическая сыпь - у 1, заторможенность - у 1-го. В большинстве случаев все побочные явления проходили самостоятельно при продолжении приема талинолола или после временной отмены препарата, лишь у 5 больных (1,6%) необходима была отмена талинолола.

Обсуждение

Талинолол по химической структуре относится к группе селективных бета-блокаторов, таких, как атенолол и метопролол. Однако, его отличают более высокая кардио-селективность и продолжительность действия, обусловленная особенностями строения молекулы [15]. Концентрация талинолола в плазме крови поддерживается на терапевтическом уровне в течение суток после однократного его приема вследствие медленной экскреции (Т1/2 более 11 часов) и высокой способности связываться с белками плазмы [6, 15]. Эти особенности метаболизма и определяют большую длительность гипотензивного эффекта талинолола. Основной целью данной работы было изучение клинической эффективности талинолола у больных с артериальной гипертензией на основе обобщения данных, полученных в различных клиниках России.

В большинстве клинических исследований, посвященных изучению артериальной гипертонии, убедительно показано, что эффективная гипотензивная терапия существенно снижает заболеваемость и смертность [16]. В этом плане очень важным представляется выявленное свойство талинолола эффективно снижать АД при достаточно длительном курсовом приеме.

В данном исследовании отмечена хорошая переносимость талинолола больными. Согласно данным литературы количество побочных эффектов, выявленное в исследовании, было сопоставимо с таковым аналогичных препаратов [17]. Более того, высокая кардиоселективность талинолола способствует уменьшению до минимума риска возникновения бронхиальных осложнений [7, 11, 12]. Ни у одного из включенных нами в исследование больных не было отмечено бронхиальных осложнений, которые могли бы потребовать полной отмены талинолола.

Одним из отличительных признаков, выделяющих талинолол из группы бета-блокаторов, является отсутствие существенного влияния на липидный и углеводный метаболизм. В исследовании DIS [18] было показано, что талинолол не влияет на тест толерантности к глюкозе у больных с сахарным диабетом II типа. В нескольких исследованиях изучалось также воздействие препарата на липидный метаболизм. В одном из исследований [19] отмечалось умеренное снижение (5,1%) содержания общего холестерина и повышение (15,3%) липопротеидов высокой плотности (изменения статистически недостоверны), в то время как уровень липопротеидов низкой плотности оставался практически без изменений. Курсовое лечение талинололом в данном исследовании не вызывало не только существенных изменений липвдного спектра крови, но и содержания мочевой кислоты и глюкозы в плазме. По данным литературы, такие нарушения нередко наблюдаются при назначении других бета-блокаторов, особенно неселективных [20].

Таким образом, селективный бета-1-адреноблокатор талинолол (Корданум 100) является эффективным гипотензивным средством, позволяющим при однократном приеме в дозе 100 мг в день контролировать уровень артериального давления без неблагоприятного влияния на бронхиальную проходимость, на липидный спектр при курсовом назначении у больных с артериальной гипертензией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Weinberger М. Optimizing of blood pressure reduction by minimizing risk factors for cardiovascular disease.// Am. J Med. 1987; 82:A44-49.

2. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.-1987, с. 240.

3. Терхааг Б. Новые аспекты фармакокинетики и клинической эффективности талинолола (корданума).// В кн. "Кардиотропные препараты" М., 1994 - с. 52-64.

4. Шмидт Д. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства и клиническая эффективность талинолола (корданум) у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В сб. докладов симпозиума "Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологический практике".// М., 1996, с, 28-30.

5. Hemnann W.M. Hochdnicktherapie mit dem Betablocker Talinolol - Einmal taglich 100 mg genugen. Munch, med. Wschr., MMW Letter, April 1994.

6. Wellstein A., Palm D., Belz G.O. Affinitat und Selektivitat von beta-Adrenorezeptor-Antagomsten in vitro. Cardiovasc. Phannacol. (suppl. 11), 1986, p. 42-7.

7. Haustein K.O., Assmann I. Interaktionen bei der Behandlung von Herzrhythmus-storungen mit beta-Rezeptoi-enblockern und anderen Arrhythmika, Z. Klin. Med. 45, 1143-6, 1990.

8. Schauer J., Schauer U.W.J, Nebenwirkungen von Propranolol und Talinolol auf den Plasmalipidstofiwechsel; Dt. Oesundh.-Wessen 1984 39,106-9.

9. Schauer U.W.J., Schauer J. Lipoproteinstoffwechsel und beta-Rezeptorenblocker, 1987, 42, 201-5

10. Korkuska O.V., Burenko A.G., Satilo V.B.; Effektivat und Besonderheiten der Wirkung von Obsidan und Cordanum bei der Behandlung der stabilen Extrasystolie bei Patienten mit iachamisher Hrezkrankheit im hoheren und hohen Lebensalter, Z. Klin. Med., 1987, 42, 499-502

11. Haustein K.O., Assmann I. Interaktionen bei der Behandlung von Herzrhythmus-storungen mit beta-Rezeptorenblockern (Talinolol) und anderen Arrhythmika; Z. KIin. Med.,1990, 45, 1143-6

12. О.А. Хрусталев и соавт,. Терапевтическая эффективность кардиоселективного бета-адреноблокатора Корданум-100 у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца; Клин. Геронтология, 1998, 1, с. 20-23.

13. Скибицкий В.В., Канорский C.Г; Пролонгированная форма талинолола - Корданум-100 в лечении эссенциальной артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Результаты сравнения с пропранололом; Южно-Российский медицинский журн., 1998, 1, 66-70.

14. Landis R., Heyman E., Koch O. Hypotensive therapy effectiveness estimation. Intern Stat Rev 1978; 46:237-54.

15. P.Jahn, K.Weisser, D.Palm A. Rezeptorbindungsverhalten von R,S (+/-)-Talinolol und seinen beiden Enantiomeren an beta1- und beta2-Adrenorezeptoren in Plasma und Puffer in vitro. B. Analyse der beta1- und beta2-Adrenorczeptorbesetzung in Plasma von 12 gesunden Probanden nach Oabe von Talinolol (25, 50, 100 und 400 mg p.o.) im Vergleich zu Propranolol (80 mg p.o.) und placebo; Interne Dokumentation, 1994.

16. White W. Analysis of ambulatory blood pressure data in antihypertesive drug trials. J Hypertens 1991; 9, 1, S27-S32

17. Teichmann G., Schumacher B., Rissmann H. Doppelblindstudie zur Erfassung von Wirkungen und Nebenwirkungen der beta-Rezeptorenblocker Propranolol und Talinolol in der Hochdrucktherapie - Rostocker teilergebnisse einer multizentrischen Studie. Medicamentum 1982, 23, 34-36.

18. Schuize J. Cordanum - Langzeitanwendung in der Diabetesinterventionsstudie (DIS) 1993, Inteme Documentation.

19. Orafner L., Seidel B. Prazosin, Talinolol und Cholesterolmetabolismus - wirkt auch Talinolol atherogen? Nieren-und Hochdruckkrankh. 1991, 20, 176-181.

20. Кушаковский М.С. Новое в лечении гипертонической болезни (эссенциальной гипертензии) в 90-х годах. "Новости медицины и фармации" - 1994, № 3, с. 3-8. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. Под ред. В.И. Метелицы