Опубликовано в журнале:
»» № 1'98

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА.

Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Ромашкин А.В.
Кафедра внутренних болезней № 5 Московского медицинского стоматологического института.

Несмотря на достигнутые за последние десятилетия очевидные успехи в терапии острого инфаркта миокарда, в первую очередь благодаря широкому внедрению в клиническую практику тромболитиков и бета-блокаторов, смертность среди больных, перенесших острый инфаркт миокарда продолжает оставаться высокой. В ряде случаев, из-за различных противопоказаний, больным не проводится тромболитическая терапия и не назначаются бета-блокаторы. Такие больные составляют группу высокого риска смерти в течение первых нескольких суток от начала заболевания. Поэтому проблема поиска новых типов препаратов, добавление которых в терапию острого инфаркта миокарда на самых ранних сроках было бы наиболее эффективным, продолжает оставаться актуальной (2, 3, 11, 14, 17).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) широко вошли в клиническую практику с середины 80-х годов, в первую очередь, как препараты с выраженным антигипертензивным действием. В дальнейшем, в ходе ряда многоцентровых рандомизированных клинических исследований (CONSENSUS I, SOLVD, V- HeFT II) было убедительно доказано, что ИАПФ значительно улучшают выживаемость и прогноз жизни больных с застойной сердечной недостаточностью, причиной которой в большинстве случаев является перенесенный инфаркт миокарда. Это позволило признать ИАПФ группой препаратов, необходимых для лечения как артериальных гипертензий, так и застойной сердечной недостаточности. Однако не меньший практический интерес ИАПФ могут представлять и в терапии острой сердечной недостаточности, являющейся одним из главных осложнений инфаркта миокарда в первые часы от начала заболевания. ИАПФ, уменьшая синтез ангиотензина II, вызывающего вазоконстрикцию как артериального, так и венозного сосудистого русла способствуют нормализации центральной и периферической гемодинамики, тем самым предотвращают развитие кардиогенного шока. Более отдаленным, но не менее грозным осложнением перенесенного инфаркта миокарда является ремоделирование левого желудочка, сводящееся в конечном итоге к его дилятации и уменьшению сократительной способности миокарда, что в свою очередь может приводить к развитию застойной сердечной недостаточности. ИАПФ, снижая пред и постнагрузку на сердце, существенно подавляют этот процесс. Тем не менее, несмотря на вполне очевидную необходимость раннего применения ИАПФ у больных с острым инфарктом миокарда, эти препараты могут вызывать и осложнения, в первую очередь гипотензию и способствовать ухудшений коронарной перфузии, что и явилось основанием для проведения в последние годы целого ряда крупномасштабных рандомизированных исследований (табл.), целью которых было изучение безопасности и эффективности применения ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда (1, 2, 11, 12, 14, 15, 17).

Таблица. Многоцентровые рандомизированные исследования по применению ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда

	CONSENSUS II	GISSI-3	ISIS-4	SMILE	SAVE	AIRE	TRACE
	Неселективные			Селективные
Начальная доза игибиторов АПФ	Эналаприл 1мг эналаприлата в/в свыше 2 часов	Лизиноприл 5,0мг	Каптоприл 6,25мг	Зофеноприл 7,5мг	Каптоприл 6,25мг	Рамиприл 2,5мг	Tpандолаприл 0,5 мг
Начало приема при ОИМ	Менее 24 часов	Менее 24 часов	Менее 24 часов	Менее 24 часов	3-16 день	3-10 день	3-7 день
Основная поддерживающая доза	20мг однократно ежедневно	10мг однократно ежедневно	50мг дважды в день	30мг в день	50мг трижды в день	5мг дважды в день	4мг однократно ежедневно
Продолжительность лечения	1,5-6 месяцев	6 недель	4 недели	6 недель	от 2 до 5 лет	6-30 месяцев	от 2 до 4 лет
Критерии включения	Все пациенты после ОИМ	Все пациенты после ОИМ	Все пациенты после ОИМ	Передние инфаркты, не подходящие для проведения тромболитической терапии	Желудочковая дисфункция- фракция выброса	Клинические проявления ЗСН (кроме фракции выброса)	Желудочковая дисфункция- сердечный индекс
Критерии исключения	Минимал.	Минимал.	Минимал.	Минимал.	Остаточная ишемия, выраженная сердечная недостаточность	Выраженная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия	Минимал.
Показатель рандомизации исследования	59%	45%	Не известен	7,7 %	6,1%	6,5%	25%
Снижение смертности в течение 1 года				Около 12%	Около 10%	Около 16%	24%
Относительное снижение риска смертности	Не наблюдалось	11% за 6 недель	7% за 5 недель	29% за 1 год	21%	27%	22%
Значение р		2р=0,03	2р=0,02	2р=0,011	2р=0,019	2р=0,002	2p=0,013

Первым исследованием по неселективому применению ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда явилось CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study, 1992 г.), которое было досрочно прекращено, поскольку было обнаружено недостоверное увеличение смертности на 9% в основной группе, причем среди женщин и у пациентов старше 70 лет увеличение смертности оказалось еще выше (18% и 21% соответственно). В исследование было включено 6090 больных с острым инфарктом миокарда. Пациентам назначался эналаприл в течение первых 24 часов после начала заболевания. Первую дозу в виде эналаприлата вводили внутривенно, а через 6 часов после инфузии эналаприл назначался перорально в постепенно возраставшей суточной дозе с 5 мг до 20 мг к 5-му дню инфаркта. Максимальный срок наблюдения составил 180 дней (43% пациентов). Исследование выявило значительное снижение цифр систолического (ниже 90 мм рт. ст.) и диастолического (ниже 50 мм рт. ст.) артериального давления у больных в основной группе через 6 часов после начала терапии эналаприлом - 12% против 3% в контрольной группе (р<0,001). Также существенно чаще диагностировалось и гипотония: в основной группе - 25%, в контрольной группе 10% в течение всего периода наблюдения (р<0,001) (2, 3, 10, 18).

Результаты исследования потребовали ретроспективного анализа, который позволил частично объяснить отсутствие положительного эффекта при очень раннем применении эналаприла (эналаприлата) в остром периоде инфаркта. Было выявлено возрастание смертности у тех больных, у которых терапия эналаприлом приводила к снижению систолического давления ниже 90 мм рт. ст. Также было показано, что эналаприл улучшал прогноз жизни и достоверно снижал частоту осложнений у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (с зубцом Q) но существенно не влиял на исходы мелкоочаговых инфарктов (без зубца Q) (2, 3, 10, 16, 18).

Исследование CATS (Captopril and ThromboUsis Study, 1994 г.), проведенное позднее также выявило недостоверное возрастание смертности при раннем назначении ИАПФ. В это исследование были включены 298 пациентов с впервые возникшим инфарктом миокарда передней локализации, которым проводилась тромболитическая терапия. Половине больных через 6 часов после возникновения ангинозного приступа назначался каптоприл в возрастающей дозе от 6,25 мг (начальная доза) до 50 мг в сутки. Длительность наблюдения составляла 3 месяца (2, 3, 8, 10).

Первым среди селективных исследований явилось проведенное в 1992 г. SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Trial) , в которое был включен 2231 пациент. Критерием включения являлось наличие у больного низкой фракции выброса, но без клинических признаков сердечной недостаточности. В ходе исследования изучался каптоприл в у сравнении с плацебо в суточной дозе 18,75-37,5 мг в начале, с последующим возрастанием суточной дозы до 75 мг, а при отсутствии побочных эффектов и до 150 мг. Назначение каптоприла или плацебо начиналось на 3-16-й день от начала заболевания. Было выявлено достоверное снижение смертности на 21%, риска развития тяжелой сердечной недостаточности на 37%, повторного инфаркта миокарда на 25%. Каптоприл одинаково благоприятно влиял на течение заболевания как у пациентов, получавших тромболитическую терапию, бета-блокаторы и аспирин, так и у больных , имевших противопоказания к назначению тех или иных из этих препаратов (2, 3, 10, 13).

В исследование AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy, 1993 г.) было включено 2006 больных с признаками сердечной недостаточности в остром периоде инфаркта миокарда. Больным назначался рамиприл или плацебо с 3-10-го дня от начала заболевания. Суточная доза рамиприла составляла 5 мг в течение первых двух дней, затем возрастала до 10 мг. Сроки наблюдения составили в среднем 15 месяцев. Было выявлено достоверное снижение смертности на 27% на фоне лечения рамиприлом как в первые 30 дней, так и на протяжении всего периода наблюдения на 20%. Более эффективным оказалось применение рамиприла у больных старше 65 лет и с гипертензией. Проведенная ранее тромболитическая терапия не оказывала существенного влияния на эффективность терапии рамиприлом. Несущественными также оказались и как более ранние сроки назначения рамиприла (до 5-го дня от начала острого инфаркта), так и более поздние (после 5-го дня) (2, 3, 10, 19).

Неселективное исследование GISSI-3 (Gruppo Itiliano per lo Studio della Soprwivenza nell'infarto Miocardico, 1994 г.) оценивало эффективность применения лизиноприла в остром периоде инфаркта миокарда в начальной суточной дозе 5 мг с последующим ее увеличением до 10 мг. Срок наблюдения составил 6 недель. Выявлено достоверное снижение смертности на 11% в группе больных, получавших лизиноприл по сравнению с контрольной группой (2, 3, 6, 10).

Исследование ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival, 1994г.) включило в себя 58050 больных с острым инфарктом миокарда. Изучалась сравнительная эффективность изосорбида мононитрата, сульфат магния, каптоприла и плацебо. Длительность терапии каптоприлом составила 1 месяц, а ее эффективность оценивалась по влиянию на смертность за 5 недель. Было выявлено достоверное снижение смертности на 7% (р=0,02) в группе пациентов, получавших каптоприл по сравнению с группой, получавшей плацебо. Частота развития тяжелой застойной сердечной недостаточности и выживаемость больных, получавших каптоприл существенно не отличились от аналогичных показателей в контрольной группе. Была выявлена преимущественная эффективность каптоприла у пациентов с инфарктом миокарда передней локализации и у больных старше 70 лет (2, 3, 7, 10).

В селективное исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation, 1995 г.) было включено 1556 больных c острым инфарктом миокарда передней локализации без предшествовавшей тромболитической терапии. 772 больным в первые 24 часа от начала заболевания назначался зофеноприл в дозе 7,5 мг с дальнейшим возрастанием суточной дозы до 15-30 мг в течение 6 недель, по истечении которых больные не должны были принимать никаких ИАПФ. Эффективность терапии оценивалась через 6 недель и через 1 год. Шестинедельная терапия зофеноприлом приводила к недостоверному снижению общей смертности на 25%, смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности на 31% и числа случаев внезапной смерти на 63%. Риск развития тяжелой сердечной недостаточности достоверно снизился за 6 недель на 46%. Анализ результатов годичного наблюдения показал достовернoe снижение общей смертности на 29% в группe пациентов, получавших зофеноприл. Наибольшая эффективность применения зофеноприла была выявлена у больных повторным инфарктом миокарда, а также у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом (2, 3, 4, 10).

Исследование TRACE (Trandolapril Саrdiac Evaluation, 1995 г.) включило в себя 1749 больных с фракцией выброса 35% и менее, после перенесенного инфаркта миокарда. Половине больных на 3-7 день от начала заболевания назначался трандолаприл в начальной дозе 0,5 мг с последующим возрастанием суточной дозы до 4 мг. Сроки наблюдения в среднем составили 26 месяцев. Выявлено снижение смертности на 22% (2, 3, 9, 10).

13634 больных было включено в исследование CCS-I (Chinese Cardiac Study, 1995 г.). Половине больных в течение 36 часов от начала инфаркта миокарда назначался каптоприл в начальной дозе 6,25 мг с дальнейшим увеличением суточной дозы до 37,5 мг. Было выявлено недостоверное снижение смертности при лечении каптоприлом, на 5% за 4 недели наблюдения. Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинаковой в основной и контрольной группах (2, 3, 5).

Таким образом, результаты большинства из проведенных на сегодняшний день рандомизированных исследований достаточно убедительно показывают безопасность и эффективность раннего применения ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда. Однако не следует пренебрегать и результатами исследований CONSENSUS II и CATS. Очевидным становится вывод о необходимости осторожного подхода к назначению ИАПФ больным в первые часы развития инфаркта миокарда, когда гемодинамика нестабильна и высок риск развития или усугубления гипотензии со всеми вытекающими осложнениями. Из этого же можно заключить, что начальная доза ИАПФ должна быть небольшой, независимо от способа введения, и лишь по мере стабилизации гемодинамики ее можно увеличивать строго под контролем артериального давления. Не получено убедительных данных о большей эффективности назначения ИАПФ в первые сутки острого инфаркта миокарда, в связи с чем назначение этих препаратов на 3-10-й день от начала заболевания представляется более безопасным. Тем не менее, не следует воздерживаться от назначения ИАПФ в самые ранние сроки заболевания пациентов со стабильной гемодинамикой (2, 10).

Из результатов длительных рандомизированных плацебо контролируемых исследований можно заключить, что ИАПФ необходимо назначать всем больным, имевшим в остром периоде инфаркта миокарда явную или скрытую сердечную недостаточность. Имеющиеся данные позволяют также предположить, что в терапии ИАПФ в самые ранние сроки инфаркта миокарда нуждаются пациенты с крупноочаговыми инфарктами миокарда передней локализации, а также больные с повторными инфарктами. Длительность терапии ИАПФ должна быть не менее 6-ти месяцев, по истечении которых необходимо произвести повторную оценку функции и размеров левого желудочка (2, 10).

Таким образом, при отсутствии противопоказаний к применению и удовлетворительной переносимости ИАПФ, представляется целесообразным их применение в ранние сроки острого инфаркта миокарда с целью улучшения выживаемости и качества жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Довголис С.А. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла (острая проба) на клинические проявления и гемодинамику у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.// Москва - 1995 - С.2,3.
2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении острого инфаркта миокарда.// Кардиология - 1997 - т.37,  №3. - с.100-104.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности.// Москва, ЗАО "ПРЕСИД", 1997, - С.169-188.
4. Ambrossioni E., Borgii С., Magnani В. et al. The effect of the angiotensin-convertmg-enzmie inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. New Engi J Med 1995; 332:2:80-85.
5. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-I). Lancet 1995; 345:8951:686-687.
6. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: effects oftisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular firnction after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343:8906:1115-1122.
7. ISIS-4 (Fourth International Study ofinfarct Survival Collaborative Group) ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenosus magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infection, lancet 1994:345 8951:669-685.10
8. Kingma J.H., van Gilst W.H., Peels K.H. et al. Acute intervention with captopril during thrombolysis in patients with First anterior myocardial infarction. Results from the Captopril and Thrombolysis Study (CATS). Eur Heart J 1994; 15:5:898-907.
9. Kber L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Engi J Med 1995; 333:25:1670-1676.
10. Latini R., Maggioni A.P. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995; 92:10:3132-3137.
11. Opie L.H. Fundamental role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the managment ofcongestive heart failure. lbid; 3F-6F.
12. Pfeffer M.A., Lamas G.A., Vanghan D.E. et al. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New Engi J Med 1988; 319:2:80-86.
13. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. New Engi J Med 1992; 327:10:669-677.
14. Reyes A.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in the clinical setting of chronic congestive hart failure. Am J Cardiol 1995; 75:16:50F-55F.
15. Sharpe N., Smith H., Myrph J., Hannan S. Treatment of patient with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet 1988; 1:8580:255-259.
16. Sgaard P., Ngaard A., Gtzsche C.O. et al. Therapeutic effects of captopril on ischemia and dysftmction of the left ventricle after Q-wave and non-Q-wave myocardial infartion. Am Heart J 1994; 127:1:1-7.
17. Swedberg К., Sharpe N. The value о angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of patients with left ventricular dysfunction heart failure or after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996; 17:9:1306-1311.
18. Swedberg К., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortalily in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II ). New Engi J Med 1992; 327:10:678-684.
19. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence heart failure. Lancet 1993; 342:8875:821-828.