Российский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии, Москва
Стратегическая задача фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ) заключается в предупреждении осложнений и смертности больных. Так, по результатам крупного клинического исследования HOT-Study наименьшая заболеваемость и смертность у больных с АГ наблюдалась при снижении АД до 130/80 мм рт.ст. [1]. Поэтому решающее значение в лечении АГ имеет достижение целевого уровня АД. В настоящее время Международным обществом гипертонии, ВОЗ и Всероссийским научным обществом кардиологов принят целевой уровень АД – 140/90 мм рт.ст., а для больных с сопутствующим сахарным диабетом – 135/85 мм рт.ст. [2].
Несмотря на огромные усилия научных медицинских обществ, специалистов и исследователей в области АГ, отмечается значительное расхождение между передовыми позициями науки и реальной клинической практикой. Возникают три парадокса, связанные с АГ: 1) АГ можно диагностировать, но в большинстве случаев она не диагностируется; 2) АГ можно лечить, но в большинстве случаев больные не лечатся; 3) существует большое число эффективных лекарственных средств (ЛС), но зачастую лечение неэффективно.
На рисунке 1 суммированы данные об эффективности гипотензивной терапии в разных странах мира [3]. Несмотря на различия в социальном статусе и уровне развития, целевой уровень АД достигается менее, чем у 1/4 больных с АГ. Наилучшие результаты получены в США, где с 70-х годов XX века активно проводится государственная программа по борьбе с АГ. Исследование NHANES, проведенное в 1991-94 гг. в США, выявило тенденцию к увеличению числа пациентов, получающих антигипертензивную терапию и лечащихся эффективно (табл.1) [4].
Ситуация в России сходная: по данным эпидемиологического исследования ГНИЦП МЗ РФ, осведомленность о заболевании АГ среди мужчин составляет 37,1%, среди женщин – 58,9%; получают лечение 21,6% мужчин и 45,7% женщин; эффективность лечения у мужчин составляет 5,7%, а у женщин – 17,5% [5].
Среди причин отсутствия адекватного снижения АД при применении гипотензивной терапии можно выделить три группы. К первой группе следует отнести причины, связанные с характером самого заболевания. АГ отличается многообразием патофизиологических механизмов, играющих роль в развитии и прогрессировании заболевания. Имеется выраженная гетерогенность причин АГ у разных больных; порой установить точный патогенетический механизм у больного в реальной клинической практике невозможно. Поэтому выбор лечебных средств (ЛС) зачастую проводится эмпирически, а предсказать эффективность лечения невозможно.
Вторая группа причин исходит со стороны врача: отсутствие возможности в клинической практике титровать дозы и модифицировать начальную терапию, осуществлять мониторинг за эффективностью лечения, а нередко — и незнание современных рекомендаций по лечению АГ.
Третья группа причин связана с пациентами: низкая информированность больных о своем заболевании, о необходимости длительного (пожизненного) лечения, невыполнение предписаний врача. Если устранить первую группу причин в реальной клинической практике невозможно, то уменьшить влияние двух других групп причин — задача выполнимая.
Проведен анализ факторов риска неадекватного контроля АД. По результатам клинического исследования, включавшего 5 тысяч больных с АГ, отсутствие адекватного контроля АД наблюдалось у 26% больных (табл. 2) [6]. Среди этих больных преобладали мужчины, у большинства больных АГ была более длительной; предшествующую терапию получало большее число пациентов; исходный уровень АД и креатинина плазмы был более высоким. Многофакторный анализ выявил, что достоверно влияют на гипотензивную эффективность, такие факторы как длительность АГ, наличие предшествующего лечения, высокий исходный уровень АД, высокий уровень креатинина плазмы.
Эпидемиологическое исследование Cardiomonitor, охватившее 5 Европейских стран (Англию, Францию, Италию, Испанию и Германию) было посвящено вопросам изучения причины неадекватного лечения АГ, [7]. Изучение фармакоэпидемиологии АГ проводилось при помощи опроса 1470 врачей, имеющих до 15 посещений больных с АГ в неделю, и 23339 больных с АГ, из которых более 11 тысяч получали антигипертензивную терапию. Исследование показало, что существует значительное расхождение между мнением врачей, мнением больных об эффективности лечения и реальной практикой. Так, достижение целевого уровня АД наблюдалось лишь в 37% случаев. При этом врачи считали, что целевое АД достигается у 76% леченных ими больных, а 95% больных были уверены, что у них адекватно контролируется АД.
В данном исследовании изучалась тактика врачей при отсутствии адекватного контроля уровня АД. Опрос врачей показал, что при недостаточном гипотензивном эффекте врачи изменяют терапию, а именно: увеличивают дозу назначенного препарата (около 40% врачей Франции и Италии, более 50% врачей Англии), заменяют первоначальное лекарственное средство на другой препарат того же класса или другого класса. Так, врачи Франции чаще других используют замену препарата на препарат другого класса (46%), тогда как врачи других стран – только в 20%. Другим подходом является добавление 2-го препарата. Выявлены некоторые особенности тактики врачей разных стран в назначении комбинированной терапии при АГ: в Италии добавление 2-го препарата врачи используют в 30%, причем с одинаковой частотой предпочитают как свободные, так и фиксированные комбинации ЛС; во Франции врачи предпочитают назначать фиксированные комбинации препаратов, а врачи Англии — наоборот, отдают предпочтение свободным комбинациям [7].
В реальной практике, по данным исследования Cardiomonitor, лишь в 16% случаев врачи действительно проводят коррекцию терапии; 84% больных продолжают получать прежнее лечение. При этом сохраняют приверженность к лечению только 1/3 больных, остальные – просто прекращают прием лекарств [7]. Изменения антигипертензивной терапии в реальной практике представлены с одинаковой частотой: увеличение дозы препарата (35%), добавление второго препарата (25%) и замена другим ЛС (40%) [7].
Вместе с тем, усиление интенсивности терапии способствует лучшему контролю АД. Так, по результатам НОТ-Study, начальная терапия у больных с АГ приводила к снижению АД в среднем до 161/99 мм рт.ст.; при этом монотерапия применялась у 59% больных, у остальных — комбинированное лечение. Коррекция лечения способствовала значительному улучшению эффекта – АД снизилось до 124/84 мм рт.ст. , что потребовало добавления 2-го препарата и частота применения комбинированной терапии увеличилась до 49% [1].
Комплаентность (compliance) — степень приверженности больных к назначенному лечению, которая связана в первую очередь с эффективностью лечения и переносимостью проводимой терапии [9]. Больные с неосложненной АГ могут иметь асимптомное течение заболевания; при назначении им медикаментозной гипотензивной терапии и эффективном снижении АД у них могут возникать какие-либо симптомы, связанные с лечением, что может стать причиной отказа от терапии. Поэтому, на комплаентность могут влиять различные факторы: характер заболевания, необходимость посещения врача, сложность режима приема лекарств, побочные эффекты и переносимость лекарств, стоимость и доступность лекарств, личностные особенности пациента.
Комплаентность обратно зависит от частоты побочных эффектов (ПЭ) гипотензивных препаратов.
По данным опроса врачей разных стран среди причин неадекватного контроля АД решающее значение имеет некомплаентность больных (около 70%) и лишь небольшая доля приходится на ПЭ (не более 30%) и недостаточную эффективность (около 25%). По данным опроса больных, их комплаентность составляет 81% [7].
В 1998 году были опубликованы данные мета-анализа 13 клинических исследований, в которых изучалась эффективность гипотензивных препаратов основных групп; в 6 исследованиях использовались в качестве терапии антагонисты кальция, в 3 – ингибиторы АПФ, в 2 — диуретики и в 1 — b-блокаторы; все препараты назначались однократно в сутки. Анализ комплаентности больных показал, что в среднем она составила 76% (колебания в диапазоне от 53% до 85%; табл. 3) [8].
Стратегия последней декады ХХ века была основана на внедрении в клиническую практику новых эффективных гипотензивных средств с хорошим профилем переносимости и низкой частотой ПЭ [10]. “Старые” гипотензивные препараты (ганглиоблокаторы, гуанетидин, клофелин, метилдопа) имели тесную прямую зависимость гипотензивного эффекта и частоты возникновения ПЭ, поэтому, длительное их применение у больных с АГ зачастую требовало уменьшения доз или отмены. Высокие дозы диуретиков характеризуются также высокой частотой неблагоприятных и опасных ПЭ (гипокалиемия, аритмии, метаболические нарушения). Препараты из групп антагонистов кальция и b-блокаторов отличаются лучшим профилем переносимости: средние дозы, эффективные для снижения ДАД на 10 мм рт.ст., имеют низкую частоту ПЭ (менее 5%); высокие дозы, обычно требующиеся у больных с исходно высоким уровнем АД, чаще вызывают ПЭ. Наиболее благоприятным профилем переносимости обладают ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов АТII; частота развития ПЭ для препаратов этих групп не превышает 5% и не зависит от доз.
Данные клинических исследований показывают, что отмена гипотензивной терапии через 6 месяцев от начала приема из-за ПЭ происходит в 15% случаев при назначении ингибиторов АПФ, в 15-20% — диуретиков, в 20-25% — b-блокаторов и около 20% при назначении антагонистов кальция [11]. Однако данные контролируемых клинических исследований не могут достоверно отражать состояние этой проблемы в реальной клинической практике.
По данным программы клинического наблюдения 3844 больных с АГ, проведенного в 1998 году, примерно у 1/3 пациентов, включенных в клинические исследования различных гипотензивных препаратов, были выявлены ПЭ, из них около 1/3 были вынуждены прекратить лечение по этой причине [12].
В Великобритании было проведено исследование с целью проанализировать данные о частоте отмены постоянной гипотензивной терапии разными классами ЛС в течение 6 месяцев от начала наблюдения [11]. В анализ было включено 37543 пациента, не принимавших гипотензивных препаратов в течение 4 предшествующих месяцев. Всем пациентам, включенным в исследование, была назначена постоянная антигипертензивная терапия: диуретики были назначены 31% больных, b-блокаторы — 24%, антагонисты кальция — 18%, ингибиторы АПФ — 15%. Начальная гипотензивная терапия была изменена у 14 740 пациентов (35%), включенных в исследование. Диуретики были отменены у 50,6%, b-блокаторы — у 35,4%, антагонисты кальция — у 31,7% , ингибиторы АПФ – у 26,5%. Данные, полученные в этом исследовании, показали высокую частоту изменения начальной терапии, что свидетельствует о неэффективности, либо плохой переносимости лекарственной терапии.
По мнению самих больных, ПЭ являются наиболее частой причиной (более 50%) отказа от лечения (рис. 2).
Комплаентность зависит от режима приема ЛС. Количество и частота принимаемых таблеток в день, сложный режим приема, фиксированное время приема препарата может ухудшить комплаентность; негативное влияние на комплаентность оказывает и стоимость ЛС.
Существует несколько методов определения комплаентности больных: 1) анализ данных больного (анализ дневника); 2) подсчет таблеток, оставшихся у больного к очередному визиту к врачу; 3) определение концентрации лекарственного препарата в крови (или моче) [9].
Наиболее достоверный метод — определение концентрации лекарственного препарата. В одном исследовании с помощью флюоресцентного метода определения концентрации ЛС в моче у больных с АГ было показано, что у 59 % больных имела место 100% комплаентность (т.е. 100% тестов были положительными и указывали на наличие препарата в организме); 23% больных имели комплаентность более 50%; 18% имели комплаентность менее 18% [13]. При этом у больных с плохой комплаентностью уровень АД был достоверно выше.
Наиболее простой и доступный в клинической практике метод определения комплаентности — подсчет таблеток ( при этом врач тратит около 1,5 минут для оценки комплаентности). В качестве критериев комплаентности используются следующие: оптимальная — 90%-100% принятого количества таблеток от прописанного врачом, удовлетворительная — 70-90% , частичная — 40-70%, плохая — менее 40%. Прием менее 75% прописанных доз гипотензивных препаратов только в 37% случаев обеспечивает контроль за уровнем АД, тогда как комплаентность выше 75% гарантирует эффект в 81% случаев.
Имеют значение не только учет количества таблеток, но и пропуск очередной дозы и несоблюдение интервалов дозирования [9].
Таблица 3 составлена по результатам исследования, в котором комплаентность изучалась с помощью опроса 484 больных с АГ [14].
Хорошая комплаентность отмечена в 39%, при этом у этих больных был достигнут целевой уровень АД (139/79 мм рт.ст.). Были проанализированы характеристики больных и факторы, влиявшие на комплаентность. Оказалось, что высокая комплаентность отмечалась у больных более пожилого возраста (старше 60 лет), 90% больных были информированы о своем заболевании, а количество принимаемых в день таблеток было наименьшим (в среднем — 2,1). Как правило, прием более 2-х таблеток в день сопровождается снижением комплаентности. Так, среди больных с неадекватным контролем АД лишь 35% принимало по 1 таблетке в день, тогда как 65% больных принимало более 2-х таблеток в сутки [14].
По данным исследования Cardiomonitor больной с АГ получает в среднем 1,6 таблетки в сутки. 65 % больных принимают 1 таблетку в сутки (включая фиксированные комбинации); 20% больных принимают 2 таблетки в сутки; остальные больные – более 2-х таблеток [7]. Кроме того, АГ зачастую сочетается с другими заболеваниями, требующими лечения. Лечение сопутствующих заболеваний существенно увеличивает количество принимаемых таблеток в день, что отрицательно влияет на комплаентность. Так, больной с АГ принимает в среднем еще 1,1 таб/сут для лечения сопутствующих заболеваний. По мнению 73% больных, получающих более 1 ЛС в день, их комплаентность может улучшиться, если применяемые ими препараты будут объединены в одну таблетку. Данная ситуация делает обоснованным применение гипотензивных препаратов в виде фиксированных комбинаций, что уменьшает количество принимаемых таблеток и способствует, с одной стороны, улучшению эффективности лечения и увеличению комплаентности, с другой.
Итак, что же такое “эффективность” лечения АГ? Для врача эффективность лечения – это достижение целевого уровня АД как важная задача улучшения прогноза заболевания. Врач должен заниматься подбором лекарственной терапии больному, проводить титрование доз препаратов и модификацию терапии при недостаточной эффективности. Целевой уровень АД должен быть согласован между врачом и больным. Показателем эффективности лечения для врача является отсутствие ПЭ и отмены ЛС. Поэтому, врач должен осуществлять мониторинг за ПЭ – назначать дополнительные визиты, необходимое лабораторное обследование; в случае отмены препарата из-за ПЭ — проводить эффективную замену. Для повышения эффективности лечения врач должен контролировать и комплаентность больного. Улучшить комплаентность может информированность больных, поэтому врач должен объяснить больному важность проведения лечения, выполнения режима приема лекарственных препаратов, последствия самовольного прекращения лечения. Плохая комплаентность больных с АГ ухудшает прогноз заболевания. Неудовлетворительный контроль АД сопровождается ослаблением протективного действия препаратов на органы-мишени АГ, что делает невозможным предупреждение развития осложнений и смертности. Кроме того, при неудовлетворительной комплаентности ухудшается течение других заболеваний (сердечно-сосудистых, сахарного диабета, гиперхолестеринемии, глаукомы и др.). Поэтому, врач должен осуществлять оценку комплаентности при каждом визите.
Эффективность лечения с позиции больного, это — улучшение самочувствия, уменьшение симптомов заболевания. Однако, у больных с неосложненной АГ может быть асимптомное течение и их самочувствие лучше без лекарств. В этой связи, назначаемая гипотензивная терапия должна иметь хорошую переносимость для больного, без появления новых симптомов, связанных с лечением, и удобный режим приема лекарств.
Ухудшение самочувствия больного, плохая переносимость лечения и сложный режим приема лекарств снижает качество жизни. Если в результате проводимой терапии ухудшается качество жизни, то полезность такого лечения для больного существенно снижается. Поэтому, изучение качества жизни — важная сторона работы. Улучшение качества жизни мотивирует больных к приему лекарственных средств и позволяет врачу принимать меры для коррекции лечения при снижении качества жизни.
Оценка состояния больных, получающих гипотензивную терапию, показывает, что, по мнению врачей, лечение приводит к 100% улучшению самочувствия больных. Опрос больных свидетельствует, что улучшение наблюдают лишь 10% из них, а около 50% отмечают ухудшение самочувствия. Реальность, основанная на оценке качества жизни больных, свидетельствует, что улучшение происходит лишь у 23% больных, в остальных случаях наблюдается ухудшение их самочувствия [15].
Изучению качества жизни у больных АГ сегодня придается особенно важное значение при оценке эффективности лечения. Наиболее разносторонняя оценка качества жизни была проведена в исследовании, в котором интервьюентами были 75 больных, а также их лечащие врачи и родственники [15]. Все они заполняли опросники по качеству жизни. Врачи однозначно заявили, что качество жизни их пациентов улучшилось в 100%. Когда проанализировали результаты опроса больных выяснилось, что только 48% чувствуют себя лучше, 8% — хуже, и 44% не отметили каких-либо изменений в своем состоянии. Оценка качества жизни, сделанная их родственниками, отличалась как от точки зрения врачей так и от мнения больных: 99% процентов родственников ответили, что состояние их близких ухудшилось: 33% описывали забывчивость, 45% — раздражительность, 46% — депрессию, 55% — ипохондрию. Возможно, причиной этого могли быть некоторые нефармакологические аспекты: изменение образа жизни, которые могут приносить определенные неудобства, например, рекомендуемые всем больным с гипертонией снижение калорийности пищи, потребления соли, увеличение физической активности. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что нередко информация о состоянии больного, опирающаяся только на точку зрения врача, обобщающего данные лабораторно-инструментальных исследований, оказывается недостаточной при оценке результатов лечения.
Литература
Hanson L., Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: randomization, risk profiles and early blood pressure results // Blood Press.-1994, v.3, -322-327.
2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) // Клин.фармакология и терапия,-2000, № 3-стр. 5-30.
3. Marques -Vidal P., Tuomilehto J. Hypertension awareness, treatment and control in the community: is the “rule of halves” still valid // J.Hum.Hypertens.-1997, v.11,-p.213-223.
4. Burt V.I., Cutle J.A., Higgins M. Et al. Trends in the prevalence, awareness treatment and control of hypertension in the US adult population: data from the health examination surveys 1960 to 1991 // Hypert.,-1995, v.26,-p.60-69.
5. Артериальная гипертония: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества гипертонии (МОГ), 1999.
6. Menard J., Chatellier G. Limiting factors in the control of BP: why is there a gap between theory and practice? // J.Hum.Hypertens.-1995, v.9,-p.S19-S23.
7. Hosie J., Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? // J.Hum.Hypertens.-1995, v.9,-p.S15-S18
8. Cramer J.A. A patient outcomes. Consequens of intermittent treatment for hypertension: the case for medication compliance and persistence // American Journal of Managed Care-1998, v. 4, №11,- p. 1563-1568.
9. Rudd P. Clinicians and patients with hypertension: unsettled issues about compliance// Am.Heart J.,-1995, v. 130,-p.572-579.
10. Menard J., Chatellier G., Azizi M. Do we need angiotensin II antagonists to treat hypertensive patients?// J.Hum.Hypertens.-1997, v.11 (suppl.2),-p.S1-S7.
11. Jones J.K., Gorkin L., Lian J.F. et al. Discontinuation of and changes in treatment after start of new courses of antihypertensive drugs: a study of a United Kingdom population // BMJ,-1995, v. 311,-p.293-295.
12. Curb J D, Schneider K, Taylor S O et al. Antihypertensive drug side effects in the hypertension // Detection and Follow-up Program Hypertension. 1998, 11, Suppl II, II-51-II-55.
13. Luscher T.F., Vetter H., Siegenthaler W. Et al. Compliance in hypertension: facts and concepts// J.Hypertens.,-1985, v. 3 (suppl.1),-p.3-9.
14. Girerd X., Fuorcade J., Brillet G. Et al. The compliance evaluation test: a validated tool for detection of nonadherance among hypertensive treated patients// J.Hypertens.,-2001, v. 19 (suppl.2),-p.S74.
15. Jachuck S.J., Brierley H., Jachuck S. Et al. The effect of hypotensive drugs on the quality of life. // J.R.Coll.Gen.Pract.,-1982, v. 32,-p. 103-105.
Таблица 1
Результаты эпидемиологических исследований АГ в США
NHANES-II NHANES-III
1976-1980 г.г. (фаза 2)
1991-1994 г.г.
Осведомленность больных с АГ 51% 68%
Получают лечение 31% 53%
Эффективное лечение
(АД менее 140/90 мм рт.ст.) 10% 27%
Рис. 1. Контроль уровня АД в разных странах мира.
США Канада Австралия Заир Индия
27,4% 16% 19% 2,5% 9%
Октябрь 2003 г.
