Опубликовано в журнале:
»» N 4 2002

КЛИНИКА И ФАРМАЦИЯ

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ) НА СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, Н.К. Корсакова*, Ю.А. Баграмова, С.Ю. Гедгафова, Н.А. Варако*
Московский государственный медико-стоматологического университет, кафедра внутренних болезней N1,
* кафедра нейро- и патопсихологии Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) существенно увеличивается с возрастом, превышая у лиц старше 60 лет 50% [1]. Поскольку АГ - основной фактор риска развития таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инсульт, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, АГ оказывает существенное влияние на продолжительность и качество жизни пожилых пациентов. Поэтому выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии.

Выбор адектватного гипотензивного препарата у пожилых больных особенно труден, в связи с наличием у этих пациентов множественной сопутствующей патологии, возрастных особенностей фармакодинамики лекарственных препаратов и большим числом побочных эффектов.

Одними из часто используемых медикаментозных препаратов для лечения АГ в настоящее время являются препараты центрального действия последнего поколения. К представителям лекарственных средств этой группы относится препарат моксонидин (физиотенз). Физиотенз обладает селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа 1. Препарат занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах без изменения сердечного выброса. Показано, что физиотенз обладает относительно слабым сродством к альфа2-адренорецепторам, поэтому такие побочные эффекты, как сухость во рту и седативный эффект у него менее выражены, чем у препаратов центрального действия предыдущего поколения (клонидин). Это способствует лучшей переносимости физиотенза.

Однако, в доступной литературе практически отсутствуют данные об эффективности и безопасности физиотенза у пожилых больных АГ.

Материалы и методы

В исследование были включены 26 больных (8 мужчин, 18 женщин) в возрасте 60-74 лет (средний возраст -66,1+/-2,7 года) с нелеченнoй или неэффективно леченной эссенциальной АГ 1-2 степени (систолическое артериальное давление (САД) более 140, но менее 180 мм рт.ст. и/или диастолическое (ДАД) более 90, но менее 110 мм рт.ст.) по классификации ВОЗ [2]. Средняя длительность АГ составляла 17,8+/-6,1 года. Критериями исключения являлись зависимость от алкоголя, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до исследования, сердечная недостаточность II-IV фазы по NYHA, стеноз аорты, двусторонний стеноз почечных артерий, нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения III-IV функционального класса, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, хронические заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы в стадии обострения, значительно влияющие на оценку исследуемых параметров, почечная или печеночная недостаточность, злокачественные, аутоиммунные и эндокринные (кроме инсулиннезависимого сахарного диабета II типа в стадии компенсации) заболевания, выраженное ожирение (индекс массы тела выше 40 кг/м2), гиперкалиемия (калий в сыворотке крови выше 5,5 ммоль/л).

Больным, получавшим ранее гипотензивную терапию, за 2 недели до включения в исследование отменяли все гипотензивные препараты. Пациенты продолжали получать все другие медикаментозные средства, необходимые для лечения сопутствующих заболеваний.

После проведения первичного обследования (суточное мониторирование артериального давления (АД) (СМАД), лабораторные исследования - холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности, глюкоза, креатинин, калий сыворотки крови, эхокардиография (ЭхоКГ), нейро-психологическое обследование, исследование перфузии головного мозга) всем пациентам был назначен физиотенз в качестве монотерапии в дозе 0,2-0,4 мг/сут. (один раз в сутки). Окончательной считали либо максимальную дозу препарата (0,4 мг/сут), либо ту дозу физиотенза, при приеме которой у больного не возникали побочные эффекты, либо дозу препарата, на которой были достигнуты критерии эффективности коррекции АГ (среднесуточное АД, по данным СМАД, менее 135/85 мм рт.ст.). После достижения окончательной дозы препарата она оставалась неизменной до конца исследования, т.е. до 24-й недели лечения (Н24). На 24-й неделе исследования при финальном визите пациенту повторно проводили суточное мониторирование АД, ЭхоКГ, лабораторные исследования, нейро-психологическое обследование, исследование перфузии головного мозга.

Регистрацию побочных эффектов производили на всех этапах исследования.

АД-мониторирование осуществляли с использованием комплекса АВРМ-04 фирмы "Mediteck" (Венгрия) в течение 24-х часов с 15-минутными интервалами в дневное и 20-минутными интервалами в ночное время [3]. Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20% измерений.

При трансторакальной эхокардиографии в одно- и двухмерном режимах на аппарате "Toshiba-140А" (Япония) измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки (ТЗС) левого желудочка. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek [4]. Вычисляли индекс ММЛЖ как ММЛЖ/площадь поверхности тела.

Нейропсихологическое обследование (совместно с сотрудниками кафедры нейро- и патопсихологии МГУ им. М.В. Ломоносова) проводили всем пациентам по схеме А.Р. Лурия, включавшее, в частности, субтесты по произвольному запоминанию (слухо-речевая и зрительная память) и мышлению [5, 6].

Перфузию головного мозга изучали с помощью метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с использованием 99m Тс-НМРАО (Ceretec). ОФЭКТ выполнена в лаборатории сцинтиграфии РКНПК совместно с сотрудниками данной лаборатории проф. Самойленко Л.Е., Михеевым В.Э. ОФЭКТ проводили на двухдетекторной гамма-камере "E.Cam" Siemens (Германия - США) с параллельным коллиматором высокого разрешения. Радиофармпрепарат (РФП) с активностью 15mCi (555MBq) вводился пациентам внутривенно за 20 минут до исследования. При компьютерной обработке сцинтиграмм определяли индекс асимметрии, позволяющий изучить распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислить межполушарную асимметрию. Асимметрия до 12% включительно была принята за физиологическую норму. Распределение РФП оценивалось по следующим 9 зонам: передне-лобная, задне-лобная, верхне-теменная, теменная, теменно-затылочная, височная, затылочная, а также базальные и таламические ядра.

Вышеуказанные лабораторные исследования проводили с использованием общепринятых методик и повторяли их в конце лечения. .

Переносимость лечения оценивали по следующим критериям: отсутствие побочных эффектов - "отличная", нерезко выраженные побочные эффекты, не требующие коррекции дозы - "хорошая", побочные эффекты, проходящие после коррекции дозы - "удовлетворительная" и тяжелые побочные эффекты, требующие отмены препарата - "неудовлетворительная" [7].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "STATISTICA" на компьютере IBM PC/АТ-586. Расчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95%-й интервал. Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ) или по t-критерию Стьюдента. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности X-квадрат по Пирсону. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.

Результаты

Влияние препарата физиотенз на параметры суточного мониторирования АД

После достижения окончательной дозы физиотенза (0,2 мг/сут - 10 пациентов, 0,4 мг/сут - 16) отмечено достоверное (р<0,05) снижение САД и ДАД в дневные и ночные часы; аналогичная закономерность обнаружена через 24 недели лечения (табл. 1). При этом уровни САД и ДАД (днем и ночью) при последнем визите мало отличались от таковых в момент достижения окончательной дозы. Следовательно, при лечении физиотензом феномен "ускользания" гипотензивного эффекта не отмечен. Достоверного изменения средней ЧСС как в дневные, так и в ночные часы, не зарегистрировано (табл. 1).

Таблица 1. Влияние препарата физиотенз на уровень АД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд/мин) в течение суток у пожилых больных с АГ (М+/-m)

Показатели (мм рт.ст.)	Исходные n=26	Окончательная доза n=26	Через 24 нед. n=26
Среднее САД (день)	159,2+/-3,5	148,6+/-2,4*	147,3+/-3,9*
Среднее ДАД (день)	99,6+/-3,4	92,4+/-3,8*	91,6+/-3,2*
Среднее САД (ночь)	149,1+/-3,2	131,2+/-2,9*	132,0+/-3,9*
Среднее ДАД (ночь)	88,7+/-3,6	78,7+/-5,4*	77,9+/-4,2*
Среднее ЧСС (день)	79,2+/-3,1	73,7+/-2,2	74,7+/-2,5
Среднее ЧСС (ночь)	61,2+/-2,7	58,6+/-2,4	57,7+/-3,8

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Н0

Влияние препарата физиотенз на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых больных АГ

Исходно гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), по данным эхокардиографии, была выявлена у 22 больных АГ, включенных в настоящее исследование. Поэтому регресс ГМЛЖ оценивали у подгруппы из 22 пациентов. При анализе данных эхокардиографии через 24 недели лечения физиотензом установлено достоверное снижение ММЛЖ (в среднем, на 20%), индекса ММЛЖ, а также толщины стенок левого желудочка (в среднем, на 13%) (табл. 2).

Таблица 2. Изменение ММЛЖ и толщины стенок левого желудочка у пожилых больных АГ на фоне лечения препаратом физиотенз (М+/-m)

Показатель	Исходные n=22	Через 24 нед. n=22
ММЛЖ (г)	220,6+/-21,4	170,9+/-13,3*
Индекс ММЛЖ (г/м2)	150,0+/-5,8	136,2+/-6,5*
ТМЖП (см)	1,22+/-0,03	1,06+/-0,04*
ТЗС (см)	1,18+/-0,03	0,97+/-0,03*

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Н0

Влияние препарата физиотенз на функциональное состояние головного мозга у пожилых больных АГ

Нейро-психологическое обследование до и после лечения физиотензом выполнено 22 больным АГ, включенным в настоящее исследование. Четырем пациентам исследование не проводилось: у 2-их присутствовали критерии деменции, у 2-х было лишь неполное среднее образование.

При исследования памяти больных установлено, что данный препарат оказывает положительное воздействие на различные составляющие мнестического процесса. Так, выявлено достоверное (р<0,05) увеличение количества больных, у которых имело место продуктивное запоминание (с 59,8 до 77,4%). Анализ данных, полученных при исследовании различных компонентов мыслительной деятельности у пациентов, принимавших физиотенз, позволяет говорить о значительном улучшении операциональной стороны мышления. Так, если при первичном обследовании задания на уровень обобщения в наглядно-образной сфере правильно выполняли лишь 63% больных, то через 24 недели лечения их количество возросло до 77% (р<0,05). Сходная закономерность выявлена и при анализе уровня обобщения в зрительно-логической сфере (59 и 77%, соответственно).

Исследование перфузии головного мозга выполнено 3-м пациентам (один мужчина и две женщины) до и через 24 недели лечения препаратом физиотенз. Исследование перфузии выполнено на базе лаборатории сцинтиграфии РКНПК.

При анализе распределения РФП по изучаемым зонам до лечения у всех пациентов было обнаружено симметричное снижение аккумуляции РФП в передне-лобных отделах обоих полушарий головного мозга. У двух пациентов было симметрично снижено накопление в задне-лобных, теменно-затылочных отделах, в базальных и таламических ядрах (в различных комбинациях). Интактных зон не было. Снижение концентрации РФП в этих областях головного мозга относительно максимального накопления в мозжечке составляло от 20 до 50%. После проведенного лечения отмечается уменьшение числа задействованных зон. Так, у одного из обследованных пациентов до лечения выявлено снижение накопления РФП в 7 зонах (в 2-х - симметрично, в 4-х - преимущественно справа, в одной - слева). После лечения у этого пациента отмечается снижение накопления РФП только в 2-х зонах (одна зона слева и одна зона справа).

Безопасность и переносимость препарата физиотенз

У 8 больных при лечении физиотензом побочных эффектов не зарегистрировано - отличная переносимость. Хорошая переносимость установлена у 18 пациентов. Тяжелых побочных эффектов, требующих отмены препарата (неудовлетворительная переносимость), не зарегистрировано. Самый распространенный побочный эффект - сухость в полости рта, однако она была нерезко выражена, носила транзиторный характер и не требовала коррекции дозы.

Достоверных изменений биохимических показателей (холестерин, триглицериды, ЛПВП, глюкоза, креатинин, калий) выявлено не было.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что у пожилых больных с АГ 1-2 степени монотерапия препаратом центрального действия последнего поколения - физиотензом в течение 24 недель приводит к достоверному снижению систолического и диастолического АД, как в дневные, так и в ночные часы. При этом уровни САД и ДАД (днем, ночью) при последнем визите практически не отличаются от таковых в момент достижения окончательной дозы, т.е. при лечении физиотензом не наблюдается феномен "ускользания" гипотензивного эффекта.

В используемых дозах препарат физиотенз продемонстрировал хорошую переносимость - только "отличная" и "хорошая". Ни у одного из пациентов не потребовалось отмены или снижения дозы препарата в связи с наличием побочных эффектов. Физиотенз не оказывал негативного воздействия на показатели углеводного и липидного обменов.

Следовательно, у пожилых больных АГ монотерапия препаратом физиотенз показала его высокую эффективность и хорошую переносимость

Как известно, в настоящее время терапию, имеющую целью только снижение уровня АД, нельзя назвать адекватной. Лечение АГ обязательно должно включать воздействие на органы-мишени - сердце, головной мозг, почки. Наиболее характерным поражением сердца при АГ является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Доказано, что развитие ГМЛЖ у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, по сравнению с больными без ГМЛЖ, сопоставимых по уровню АД [8]. Так, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным ЭХоКГ) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной ММЛЖ. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ при наличии ГМЛЖ в 25 раз выше, чем при ее отсутствии [9]. Показано, что увеличение индекса ММЛЖ на 50 г/м2 сопровождается увеличением риска ишемической болезни сердца на 50%. Относительный риск смерти при увеличении ММЛЖ на 100 г возрастает в 2,1 раза, а при увеличении толщины задней стенки левого желудочка - на 0,1 см - приблизительно в 7 раз [10]. Поэтому одним из основных критериев при выборе гипотензивного препарата является его способность вызывать обратное развитие ГМЛЖ.

По нашим данным, 6-месячная терапия физиотензом у пациентов старше 60 лет с длительно существующей эссенциальной АГ 1-2 степени привела к достоверному снижению индекса ММЛЖ. При этом, снижение ММЛЖ происходило за счет достоверного уменьшения толщины стенок левого желудочка.

Следовательно, у пожилых больных с эссенциальной АГ терапия физиотензом обусловливает снижение ММЛЖ и толщины его стенок, что может оказывать благоприятное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность этих пациентов.

Анализ полученных данных позволил выявить у пожилых больных с эссенциальной АГ некоторые закономерности воздействия длительной (в течение 24 недель) гипотензивной терапии физиотензом на когнитивные функции. Так, в области интеллектуальной деятельности наблюдалась положительная динамика - повысились возможности больных в выполнении действий, требующих более высокого уровня обобщения в наглядно-образной и зрительно-логической сферах. Кроме того, на фоне лечения выявлены положительные изменения памяти - возросла продуктивность запоминания.

Сопоставление полученных данных с представлениями о вкладе дифференцированных зон мозга в обеспечение различных параметров памяти и мышления позволяет высказать предварительное предположение об положительном влиянии гипотензивной терапии физиотензом на уровень функционирования префронтальных отделов лобных долей мозга [5, 11].

Согласно представлениям геронтологов, несмотря на сложность, неравномерность, большую индивидуальную вариативность происходящих возрастных перестроек высших психических функций, можно выделить ряд общих закономерностей трансформации познавательной активности в позднем возрасте. Так, в психической деятельности пожилых наблюдается замедление скорости реагирования и переработки информации; возрастает латентный период включения в задание, повышается отвлекаемость, тормозимость деятельности отвлекающими воздействиями, сужается объем деятельности. Эти фоновые компоненты определяют протекание всех высших психических функций, но особенно памяти [12].

В качестве регуляторно - адаптационных механизмов у стареющих людей складываются компенсаторные стратегии, направленные, в частности, на преодоление снижения памяти. Так, в возрасте 55-60 лет начинает преобладать установка на точность запоминания, которая может приводить к снижению объема запоминаемого материала при одновременном уменьшении количества допускаемых ошибок [5, 6]. Это обусловлено сужением объема психической деятельности, что препятствует успешному выполнению действий в отношении двух одновременно поставленных задач. Выбор в пользу "качества" и в ущерб "количеству" сочетается с возможностью компенсации количественных показателей памяти за счет введения дополнительных затрат: увеличения времени заучивания, количества повторений при запоминании и т.п. В то же время, ряд качественных характеристик памяти, в частности, точность запоминания, при генерализованном снижении уровня контроля, программирования и регуляции психической деятельности, введением вспомогательных средств восполнить практически невозможно [5].

В контексте вышесказанного и учитывая полученные результаты, можно сделать вывод о том, что гипотензивная терапия оказывает общее положительное влияние на адаптивные возможности стареющих пациентов, уменьшая патогенное влияние повышенного АД на функционирование префронтальных структур мозга, ответственных за программирование, регуляцию и контроль психической деятельности. Снижение этого патогенного воздействия ведет к стабилизации происходящих при старении изменений и повышает возможности овладения приспособительными стратегиями, что является одним из самых важных условий, так называемого, "благополучного старения", повышает социальную адаптацию и КЖ пожилых людей.

Следовательно, монотерапия физиотензом в течение 24 недель оказывает положительное влияние на память и мышление, что свидетельствует об улчушении функционирования лобных долей головного мозга.

Возможно, положительное влияние физиотенза на когнитивные функции обусловлено улучшением перфузии головного мозга, что позволяют предположить полученные нами данные. Однако требуются дальнейшие исследования перфузии головного мозга, включающие большее количество больных.

Итак, полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата центрального действия нового поколения - физиотенза у пожилых больных с эссепциальной АГ.

Выводы

1. Длительная терапия физиотензом пожилых больных с АГ 1-2 степени обеспечивает оптимальное снижение АД в дневное и ночное время при хорошей переносимости препарата (низкая частота и незначительная выраженность побочных эффектов).

2. Длительная (в течение 24 недель) терапия физиотензом вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

3. Лечение физиотензом положительно влияет на память (продуктивность запоминания) и мышление пожилых пациентов.

Литература:

1. The Merck Manual of Geriatrics // Ed. Abrams W.B., Beers M.H., Berkow R. - N.J., USA. - 1995. - P. 494-513.
2. 3 Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization -International Sosiety of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension. - 1999. - N.17 (2). -P. 151-183.
3. Ощепкова Е.В., Рогозова А.Н., Варакин Ю.А. и др. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового> мониторирования) при мягкой артериальной гипертониии. Тер. арх. 1994; N 8:70-73.
4. R. Devereux и N. Reichek. Echocardargraphic assesment of left ventricular mass in man // Circulation. - 1977. - Vol.55. - P.613-618.
5. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М., МГУ. 1962 г.
6. Вассерман Л.И., Дорофеева С.А., Меерсон Я.А. Методы нейропсихологической диагностики. С.- Петербург, 1997 г.
7. Э.Б.Тхостова, А.Ю. Прошин, Ю.Б. Белоусов. Гипотензивная эффективность Цинта (моксонидина) у больных с мягкой и умеренной гипертонией по данным суточного мониторирования артериального давления. // Клин. фарм. и тер. -1998.-N.1. - С. 36-38.
8. Hanson L. Left ventriculiar hypertrophy. // High Blood Pressure. - 1993. -N. 2, Suppl 1. - P. 2-4.
9. Kannel W.B. In: Left ventricular hypertrophy and regression. Eds. J. M. Cruickshenck., F.H. Messerrii. London 1992; 359: 1600-1603.
10. Levy D., Savage D., Garrison K. et al. Echocardiographic criterior for the left ventricular hypertrophy: the Fremingham Heart Study. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 956-960.
11. Лурия A.P. Основы нейропсихологии. M., МГУ. 1979 г.
12. Корсакова Н.К., Балашова Е.Ю. Опосредования как компонент саморегуляции психической деятельности в позднем возрасте. // Вестник МГУ, 1995 N 1. С.13-17.