Опубликовано в журнале:
»» N 4 2002

КЛИНИКА И ФАРМАЦИЯ

ЭГИЛОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИБС С НОРМАЛЬНЫМ И ПОВЫШЕННЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Смоленская О.Г., Жданова И.В., Семянникова Н.М., Силкина Н.Н.
Уральская государственная медицинская академия, МУ ГКБ N14, г. Екатеринбург

Резюме

В последнее десятилетие количество больных ХСН неуклонно растет, что вызывает необходимость разработки новых и детализации уже имеющихся методов ее лечения. Активация симпатико-адреналовой системы при ХСН занимает одно из ведущих мест в патогенезе данной патологии, в связи с этим применение бета-адреноблокаторов представляет большой практический интерес.

Наблюдалось 50 больных ХСН на фоне ИБС в течение 8 недель. Больные были рандомизированы в 2 группы, 20 человек получали базовую терапию (ИАПФ, мочегонные препараты), 30 человек - дополнительно Эгилок с медленным титрованием дозы с 12,5 мг/сут до 50 мг/сут. На фоне лечения Эгилоком отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений ХСН, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ и снижение ФК ХСН. Ни у одного больного не было необходимости отмены препарата из-за снижения САД менее 100 мм рт.cт. или брадикардии менее 60 уд/мин. Положительные результаты выявлены как у больных с исходно повышенным АД, так и при нормальном уровне АД.

Ключевые слова - хроническая сердечная недостаточность, бета-адреноблокаторы, метопролол.

Огромное количество людей во всем мире и в России страдает от хронической сердечной недостаточности (ХСН). Этим обусловлен большой интерес исследователей к данной проблеме. Концепция сердечной недостаточности значительно изменилась за последние 50 лет [1]. Так, если в 50-е годы прошлого века основными причинами возникновения ХСН считались приобретенные пороки сердца и артериальная гипертония (АГ), а в основе патогенеза лежала гемодинамическая модель, то на рубеже XXI века определяющими в этиологии ХСН являются ИБС и дилатационная кардиомиопатия, а в патогенезе - нейрогуморальная модель. За последние годы значительно изменились критерии эффективности лечения больных ХСН, в настоящее время они не ограничиваются лишь разгрузкой малого и большого кругов кровообращения, а заключаются в улучшении качества жизни больных и снижении смертности. Все это приводит к поиску новых подходов лечения больных ХСН.

Применение b-адреноблокаторов (БАБ) в терапии ХСН активно обсуждается в последние 20-25 лет, обусловлено это, в первую очередь, способностью БАБ нивелировать отрицательное воздействие гиперактивации симпатико-адреналовой системы, характерное для ХСН и заключающееся в дисфункции и гибели кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза, ухудшением гемодинамики, хронической тахикардии, снижением плотности и аффинности b-рецепторов, гипертрофии миокарда и аритмии.

К другим ценным свойствам БАБ следует отнести их способность улучшать динамику расслабления миокарда левого желудочка (ЛЖ) и положительно влиять на диастолическую функцию ЛЖ, а также улучшать качество жизни больных ХСН [2].

Единственным теоретическим противопоказанием к назначению БАБ при ХСН было их отрицательное инотропное действие. Ограничением являлось нежелательное избыточное снижение артериального давления.

Результаты последних многоцентровых исследований с метопрололом (MERIT HF), бисопрололом (CIBIS II), карведилолом (COPERNICUS) доказали несостоятельность опасений применения БАБ в комплексном лечении больных ХСН [3].

Целью нашего исследования явилось подтверждение эффективности применения Эгилока (метопролол производства Фармацевтического завода Эгис, Венгрия) в лечении ХСН у больных ИБС с исходно различным уровнем АД (нормальным и повышенным).

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 50 больных (21 мужчина и 29 женщин, средний возраст - 57,52+/-6,53 года) с диагнозом: ИБС, стабильная стенокардия II ФК (28% больных) и III ФК (72% больных) без инфаркта миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность ИБС составила 8,65+/-3,13 года. У 23 больных сопутствующим заболеванием являлась эссенциальная артериальная гипертония II ст., средняя продолжительность болезни - 5,44+/-1,2 года. Все больные имели признаки ХСН II ФК (44% больных) и III ФК (56% больных) по классификации NYHA на протяжении последних 1,5-2,5 лет (средняя продолжительность ХСН - 1,92+/-0,65 года). Перед включением в исследование добивались возможной стабилизации состояния больных с помощью применения стандартной схемы лечения, включающей ингибиторы АПФ, мочегонные препараты и нитраты, которая в дальнейшем являлась базовой терапией и не менялась на протяжении всего исследования. В исследование не включались больные с исходным систолическим АД менее 100 мм рт.ст. и ЧСС менее 60 уд /мин.

Методом случайных чисел больные были рандомизированы в две группы:

1 группа - 30 человек, которым дополнительно к базовой терапии был назначен Эгилок с медленным титрованием дозы, начиная с 12,5 мг/сут (1/8 средне-терапевтической суточной дозы) с последующим повышением суточной дозы каждые 10-14 дней до 50 мг/сут, общая продолжительность лечения - 8 недель;

II группа - 20 больных, получали только базовую терапию.

Результаты оценивались в общем по группе I и II и отдельно в группе I у больных с нормальным АД (группа Iа - 16 человек ) и с артериальной гипертонией (группа Iб - 14 человек ). Все группы больных сопоставимы по полу, возрасту и заболеваниям.

Для объективизации клинических данных тяжести ХСН использовали шкалу оценки клинического состояния в баллах [4] и определение функционального класса ХСН по классификации NYHA. Кроме тщательного клинического обследования, всем больным проводилась Эхо КГ на аппарате Ultramarc-7, ALT (USA) по стандартному протоколу с определением размеров полостей сердца и толщины стенок ЛЖ, систолической и диастолической функции ЛЖ. Систолическую функцию ЛЖ оценивали по величине ФВ ЛЖ, а диастолическую - с помощью допплер - ЭхоКГ в импульсном режиме по максимальной скорости трансмитрального потока в период раннего наполнения ЛЖ (Ve), систолы предсердий (Va) и соотношению этих скоростей (Ve/Va). Функциональное состояние больных оценивали по нагрузочным тестам: тест 6-минутной ходьбы по больничному коридору по методике, применявшейся в исследовании SOLVD с измерением пройденной дистанции в метрах [5] и проба на велоэргометре Siemens-Elema (Германия-Швеция) - на одной ступени нагрузки оценивали продолжительность выполняемой работы в минутах. Обследование больных проводили перед рандомизацией и через 8 недель лечения. Статистический анализ проводился при помощи программного пакета "Statistica 4.3" фирмы Stat Soft Inc с использованием парного критерия Стьюдента. Данные представлены в виде М+/-m, за статистическую достоверность различия принималось значение р<0,05.

Результаты исследования.

В результате 8-недельного наблюдения состояние больных I группы, получавших Эгилок в возрастающей дозировке, улучшилось по сравнению с состоянием больных II группы (табл. 1). Положительная динамика проявлялась, в первую очередь, в значительном достоверном снижении частоты сердечных сокращений на 19,31%. Систолическое АД (САД) снизилось с 150,34+/-4,42 мм рт.ст. до 120,71+/-2,25 мм рт.ст., р<0,01, что составило 19,71%, а диастолическое АД (ДАД) - с 86,21+/-1,68 мм рт.ст. до 76,07+/-1,81 мм рт.ст., р<0,05, на 11,77%. Количество приступов стенокардии сократилось с 3,68+/-0,49 в неделю до 1,12+/-0,31 в неделю, р<0,01. Состояние больных II клинической группы не претерпело изменений и перечисленные показатели практически не отличались от исходных данных.

Таблица 1. Клинические эффекты применения Эгилока больным ХСН

Признак	До лечения				8 недель лечения				P
	I группа N=30	Ia группа N=16	Iб группа N=14	II группа N=20	I группа N=30	Ia группа N=16	Iб группа N=14	II группа N=20
ЧСС, уд/мин	78,96+/-2,52	77,68+/-3,66	80,54+/-3,46	79,28+/-2,84	63,71+/-1,58	63,46+/-2,20	64,32+/-2,36	77,80+/-2,15	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1
АДС, мм рт.ст.	150,34+/-4,42	133,75+/-2,56	170,77+/-5,36	151,38+/-4,27	120,71+/-2,25	113,33+/-1,86	130,40+/-2,41	152,17+/-3,89	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1
АДД, мм рт.ст.	86,21+/-1,68	82,31+/-1,43	93,84+/-2,41	86,75+/-1,98	76,07+/-1,81	72,12+/-1,74	80,86+/-2,85	87,18+/-2,13	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1
Стенокардия, кол-во прист./нед	3,68+/-0,49	3,14+/-0,50	4,36+/-0,91	3,75+/-0,64	1,12+/-0,31	1,05+/-0,41	1,17+/-0,44	3,48+/-0,85	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1
Тест 6-мин ходьбы, м	178,56+/-8,92	183,80+/-8,34	172,57+/-7,68	182,12+/-9,12	295,53+/-5,89	314,52+/-6,42	273,87+/-6,57	195,34+/-10,15	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1 P6-7<0,05
Ср. балл ХСН	8,96+/-0,35	8,50+/-0,41	9,50+/-0,38	8,87+/-0,42	4,73+/-0,36	5,00+/-0,29	4,43+/-0,32	8,52+/-0,48	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1
ФК ХСН	2,56+/-0,09	2,50+/-0,09	2,64+/-0,10	2,63+/-0,10	1,73+/-0,15	1,75+/-0,11	1,71+/-0,15	2,65+/-0,10	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,1

У больных с нормальным АД (Iа) динамика ЧСС была такая же, как по группе в целом (урежение на 18,31%), а АД снизилось меньше, чем по группе в целом (САД - на 15,26%, ДАД - на 10,38%). Количество приступов стенокардии заметно сократилось с 3,14+/-0,5 до 1,05+/-0,41 в неделю, то есть на 66,56%, р<0,05. Больные 16 группы с сопутствующей АГ несколько иначе реагировали на лечение Эгилоком. В этой группе было отмечено более значительное снижение АД как систолического (на 24,32%), так и диастолического (на 13,83%), урежение приступов стенокардии было более значительным, чем у нормотоников (на 73,16%), а ЧСС изменилась также, как в Iа группе и составила, через 8 недель лечения 64,32+/-2,36 уд/мин.

Толерантность к физической нагрузке больных ХСН определялась по двум критериям - тест 6-минутной ходьбы по коридору (табл. 1) и время выполняемой стандартной нагрузки на велоэргометре в минутах (табл. 2). Через 8 недель лечения Эгилоком физические возможности больных значительно увеличились, что проявилось в приросте дистанции ходьбы на 117 м, р<0,01. В группе сравнения изменений этого показателя не наблюдалось.

Таблица 2. Динамика функциональных показателей больных ХСН на фоне лечения Эгилоком

Признак	До лечения				8 недель лечения				P
	I группа N=30	Ia группа N=16	Iб группа N=14	II группа N=20	I группа N=30	Ia группа N=16	Iб группа N=14	II группа N=20
Время велоэргометрии, мин	3,57+/-0,42	3,66+/-0,49	3,45+/-0,70	3,52+/-0,58	4,50+/-0,46	4,72+/-0,46	4,22+/-0,89	3,58+/-0,76	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7<0,05 P4-8>0,10
Ve, см/сек	66,33+/-4,21	69,01+/-7,01	63,12+/-3,77	65,91+/-5,29	68,73+/-4,64	72,84+/-6,57	64,65+/-6,62	66,13+/-4,91	P1-5>0,10 P2-6>0,10 P3-7>0,10 P4-8>0,10
Va, см/сек	70,29+/-3,79	67,33+/-4,10	74,34+/-6,89	71,14+/-4,58	60,42+/-3,23	56,84+/-4,93	64,35+/-4,14	70,45+/-4,52	P1-5>0,10 P2-6<0,05 P3-7>0,10 P4-8>0,10
Ve/Va	1,04+/-0,11	1,16+/-0,18	0,94+/-0,10	1,02+/-0,12	1,28+/-0,14	1,48+/-0,11	1,08+/-0,08	1,03+/-0,13	P1-5<0,05 P2-6<0,05 P3-7>0,10 P4-8>0,10
ФВ, %	62,71+/-2,05	59,93+/-2,81	66,17+/-2,79	60,83+/-2,89	63,81+/-1,69	63,43+/-2,21	64,23+/-2,09	61,23+/-2,31	P1-5>0,10 P2-6>0,10 P3-7>0,10 P4-8>0,10

В момент рандомизации дистанция 6-минутной ходьбы у больных нормотоников и страдающих АГ достоверно не отличалась, а к концу наблюдения прирост дистанции был заметно больше в Iа группе, различия между группами Iа и Iб составили 41 м, эффект лечения в Iа группе достоверно лучше, чем в Iб. Аналогичные результаты были получены при проведении нагрузочной пробы на велоэргометре. Лечение Эгилоком приводило к достоверному увеличению продолжительности работы больными ХСН на 26,05%, в то время как у больных, получавших базовую терапию, наметилось лишь незначительное удлинение времени работы на 2%. Продолжительность работы достоверно увеличилась как у больных с нормальным АД (+28,96%), так и у гипертоников (+22,32%), достоверных различий в полученных результатах не выявлено.

При анализе данных ЭХоКГ исследования изменений в размерах полостей сердца и толщине стенок ЛЖ не было выявлено, что, по-видимому, связано с относительно небольшим сроком наблюдения. Большой интерес представляют функциональные показатели работы левых отделов сердца, тесно связанные с выраженностью сердечной недостаточности (табл. 2). Диастолическая дисфункция левого желудочка исходно была у 83% больных и в результате лечения претерпела некоторые положительные изменения, в основном, за счет снижения максимальной скорости в период систолы предсердий (-14,04%). Соотношение скоростей Ve/Va достоверно увеличилось на 23,08%, что соответствует уменьшению количества больных с диастолической дисфункцией по группе в целом до 68%. Более существенные изменения диастолической функции ЛЖ были обнаружены у больных ХСН в сочетании с АГ. Ve/Va при рандомизации составил 0,94+/-0,1, что соответствует 100% изменению диастолической функции у больных с АГ. В Iа группе этот показатель был изменен у 66% больных и менее выражение, чем в Iб (Ve/Va = 1,16+/-0,18). На фоне приема Эгилока скорость раннего наполнения ЛЖ более существенно возросла в Iа группе (+5,55%), по сравнению с больными Iб группы (+2,62%), в то время как скорость кровотока в систолу предсердий достоверно снизилась тоже лишь в Iа группе (-15,58%). В связи с этим у больных Iа группы диастолическая функция достоверно улучшилась у 53% больных (Ve/Va = 1,48+0,11). В Iб группе наметилась лишь положительная динамика обсуждаемого показателя, к концу лечения диастолическая дисфункция сохранялась у 84% больных.

Систолическая функция ЛЖ в целом по группе не изменилась, но у больных Iа группы наметилось увеличение ФВ на 5,89%, а у больных с АГ этого не произошло (-2,93%); различия недостоверны.

При рассмотрении анализируемых показателей группы сравнения за 8-недельный период не было выявлено достоверных различий в полученных данных.

В процессе лечения отмечено достоверное улучшение состояния больных почти по всем пунктам шкалы, предложенной В.Ю. Мареевым [4]. Среднее количество баллов снизилось в 2 раза, на 4,23 балла, причем в группе больных с АГ это снижение было более значительным (-5,07 балла), чем у больных с нормальным АД (-3,5 балла). У больных в группе сравнения существенных изменений не обнаружено. В соответствии с изменениями в состоянии больных наметилась отчетливая динамика в отношении функционального класса ХСН (табл. 1). Во время рандомизации в I группе больных ФК определялся как 2,56+/-0,09, а во II группе - 2,64+/-0,1. Через 8 недель лечения он составил 1,73+/-0,15 в I группе, р<0,01 и 2,65+/-0,10 - во II группе, р>0,1. Достоверных различий в Iа и Iб группах не было, ФК ХСН снизился на 1 ступень у 14 из 16 больных Iа группы (-75%), а у больных Iб группы изменения были более значимыми - 13 больных из 14 (92,86%).

Обсуждение

В основе современных взглядов на патогенез ХСН лежит патология нейрогуморальной регуляции кровообращения. Нарушение гемодинамики приводит к активации многих вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейро-гормональных систем, среди которых основными являются ренин-ангиотензин-альдостероновая и симпатико-адреналовая (САС). В связи с этим, наиболее обоснованным в лечении ХСН является использование препаратов, блокирующих эти патологические механизмы [6]. Применение ингибиторов АПФ в лечении ХСН широко вошло в практическое здравоохранение России. Повышение активности САС при ХСН считается общепризнанным, подтверждением этому служат два очень веских аргумента - для больных ХСН характерно повышение норадреналина в сыворотке крови в 2-3 раза по сравнению со здоровыми и выявлена прямая зависимость между уровнем норадреналина и смертностью больных ХСН [7]. Однако, лишь в 2001 году были опубликованы рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН, в которых БАБ включены в "золотой" стандарт фармакотерапии ХСН [8]. По данным многочисленных исследований с метопрололом (SMT, GMT, MIAMI, MEXIS, MERIT-HP) [9] начальный этап назначения препарата может сопровождаться некоторым ухудшением состояния пациентов, значительным снижением АД, уменьшением ударного объема, но затем происходит повышение ударного объема, улучшение показателей ХСН и повышение толерантности к физическим нагрузкам [10].

Выполнение правил назначения БАБ (стабильное состояние гемодинамики, низкая стартовая доза и медленное титрование в процессе терапии) дает возможность в большинстве случаев избежать первого этапа ухудшения и получить значительное улучшение состояния больных. При выбранном режиме дозирования Эгилока мы не получили снижения САД ниже 100 мм рт.ст. ни у одного больного, хотя в целом по группе снижение САД было достоверным. У больных 16 группы динамика САД значительно более выражена (снижение на 40,37 мм рт.ст., что составляет 24,32%), чем в Iа группе (20,42 мм рт.ст., 15,26%). По уровню ДАД прослеживается такая же тенденция, но в группе Iа снижение было менее выражено и составило 10,19 мм рт.ст. (12,3 8%), p>0,1. Урежение пульса выявлялось у всех больных, но брадикардии менее 60 уд/мин, требующей отмены препарата, не было зарегистрировано. То есть, при медленном повышении дозы непролонгированного метопролола (Эгилока) больным ХСН удается получить четкий позитивный эффект на основные клинические показатели гемодинамики, как у больных с АГ, так и при исходно нормальном уровне АД. Меньшая продолжительность действия препарата, по сравнению с пролонгированными формами, дает возможность более точно подобрать приемлемую дозу Эгилока для лечения без побочных действий. Положительное влияние БАБ на состояние кардиомиоцитов и процессы расслабления миокарда проявляются в четкой тенденции улучшения диастолической функции ЛЖ [11]. Причем у больных Iа группы эти положительные сдвиги более существенны, чем в Iб группе. Они проявляются в возрастании скорости раннего наполнения ЛЖ (+5,55%), в достоверном снижении скорости кровотока в систолу предсердия (-15,58%) и в нормализации соотношения Ve/Va до 1,48+/-0,11, р<0,05. По-видимому, это связано с развитием более выраженной диастолической дисфункции на фоне АГ и более существенными изменениями показателей в Iб группе. Динамика систолической функции ЛЖ была незначительной, но все же у больных с нормальным АД получено увеличение ФВ на 5,89%, а у больных с АГ - снижение на 2,93%.

Полученные данные позволяют утверждать, что лечение Эгилоком оказывает положительное влияние на диастолическую и систолическую функции ЛЖ у больных ХСН, причем более выраженное у больных с исходно нормальным АД.

Позитивные сдвиги гемодинамики привели к повышению толерантности к физическим нагрузкам у всех больных, как по длительности выполнения работы (данные ВЭМ), так и по интенсивности нагрузки (данные теста 6-минутной ходьбы), что соответствует результатам, полученным в исследовании MDC [12], в котором использовалась обычная непролонгированная форма метопролола. Интенсивность нагрузки у больных Iа и Iб групп была одинаковой в период рандомизации, а после лечения эти показатели достоверно различались в пользу больных Iа группы (прирост в Iа группе +71,12%, а в Iб группе +58,71%), длительность выполнения работы тоже больше увеличилась (+22,46%) в Iа группе, чем в Iб, но различия недостоверны. Интегральные показатели ХСН (средний балл по шкале оценки состояния и ФК ХСН) достоверно улучшились у большинства больных, причем более выражена динамика в Iб группе, что проявляется в относительно большем количестве больных, сменивших ФК на более низкий.

Учитывая существенный экономический эффект Эгилока (относительно низкая стоимость по сравнению с другими формами метопролола) и полученные выраженные клинические результаты его применения, препарат может с успехом использоваться в комплексном лечении больных ХСН.

Выводы

1. Применение селективного b-блокатора метопролола (Эгилока) возможно и рационально при ХСН как на фоне АГ, так и при исходно нормальном АД.

2. Достоверное улучшение клинического состояния больных ХСН обусловлено повышением толерантности к физической нагрузке и положительным влиянием лечения на измененную диастолическую функцию миокарда левого желудочка.

3. Назначение Эгилока больным ХСН достоверно уменьшает выраженность ХСН и снижает ФК ХСН.