Опубликовано в журнале:
»» N 3 2002

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ДИГИДРОПИРИДИНОВЫМИ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ В ВИДЕ МОНОТЕРАПИИ И В КОМБИНАЦИИ С БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

Марцевич С.Ю.
Государственый научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

Резюме

Медикаментозное лечение артериальной гипертонии (АГ) способно значительно снизить риск осложнений этого заболевания и продлить жизнь больных. Необходимым условием эффективности такой терапии является снижение АД до нормальных значений. Дигидропиридиновые антагонисты кальция и нифедипин, в частности, являются эффективными гипотензивными препаратами, их применение возможно тогда, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, поэтому нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами "выбора".

Современные антагонисты кальция пролонгированного действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с лекарственными формами короткого действия и могут использоваться для длительного лечения АГ. Совместное применение дигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов дает более выраженный гипотензивный эффект, чем назначение каждого из этих препаратов в отдельности, а также значительно уменьшает вероятность появления побочных и нежелательных эффектов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, терапия, нифедипин, бета-адреноблокаторы.

Артериальная гипертония (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, а ее осложнения, прежде всего - мозговой инсульт и инфаркт миокарда, вносят значительный вклад в структуру общей смертности. В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений [1] и соответственно существенно улучшить прогноз жизни больных. К сожалению, АГ очень часто остается нераспознанной, еще чаще больные, с уже выявленной АГ, не получают полноценного лечения. Так, С.А. Шальнова и др. продемонстрировали на репрезентативной выборке больных, что адекватное лечение по поводу АГ получают в России лишь 5,7% мужчин и 17,5% женщин [2].

Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений. Так, в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было четко продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД под влиянием медикаментозной терапии (в среднем, до 82,6 мм рт.ст.) приводит к существенному снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений [1]. Это исследование показало также, что более выраженное снижение диастолического АД дает такой же эффект (как и его снижение до 82,6 мм рт.ст.) и при этом не несет в себе риска неблагоприятных явлений.

Для достижения значительного и стойкого снижения АД нередко недостаточно назначения только одного гипотензивного препарата и требуется использовать комбинации различных гипотензивных препаратов.

Особенности антагонистов кальция как гипотензивных препаратов

Антагонисты кальция являются одной из основных групп гипотензивных препаратов. Для лечения АГ их стали использовать с середины 70-х гг. Их эффективность оказалась настолько высокой, что с начала 90-х гг. они заняли первое место по частоте назначения среди всех гипотензивных препаратов.

Значительная роль антагонистов кальция в лечении АГ диктуется еще и тем, что эти препараты не вызывают побочных действий, характерных для гипотензивных препаратов других групп. Так, антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений, характерных для диуретиков и бета-адреноблокаторов. При их назначении никогда не возникает кашель (как при назначении ингибиторов АПФ). Следует упомянуть и о том, что антагонисты кальция - практически единственная группа препаратов, для которых доказано положительное влияние на течение атеросклеротического процесса. Так, в исследовании INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) было продемонстрировано, что длительный прием нифедипина (в течение 6 лет) в средней дозе 60 мг в сутки приводил к уменьшению вероятности образования новых стенозов в коронарных артериях на 30% [3].

Следует напомнить, что антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов. Они делятся на две большие группы - дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин и другие похожие на него препараты) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Фармакологические свойства этих групп довольно значительно различаются.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, они являются фактически периферическими вазодилататорами. Они в терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда и поэтому не вызывают ухудшения его функции. Дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют и на атриовентрикулярную проводимость, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. По этой же причине они (в отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция) могут назначаться больным с исходными нарушениями атриовентрикулярной проводимости.

Необходимо подчеркнуть, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут назначаться в ряде ситуаций, когда противопоказан или нежелателен прием не только бета-адреноблокаторов (при заболеваниях периферических артерий, бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся бронхоспазмом), но и недегидропи-ридинобых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема (при синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде). Все это свидетельствует о том, что нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются препаратами "выбора" только потому, что нельзя назначить другие гипотензивные препараты.

Нежелательные свойства дигидропиридиновых антагонистов кальция

Наличие вазодилатирующих свойств у дигидропиридиновых антагонистов кальция определяет, в первую очередь, и их основные побочные действия. Расширение периферических сосудов рефлекторно увеличивает тонус симпатической нервной системы и приводит к появлению тахикардии, возникновению чувства сердцебиения, покраснению кожных покровов. Иногда наблюдается избыточное снижение артериального давления. Одним из крайних проявлений избыточного вазодилатирующего действия дигидропиридинов является парадоксальное проишемическое действие - провокация приступа стенокардии вследствие ухудшения перфузии коронарных артерий из-за значительного снижения артериального давления или вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде из-за возникшей тахикардии.

Проблема безопасности длительного лечения антагонистами кальция

Неоднократно высказывались опасения, что длительная терапия антагонистами кальция вообще и нифедипином, в частности, может отрицательно повлиять на прогноз заболевания. Поводом для таких высказываний послужили исследования, проведенные в середине 80-х гг., продемонстрировавшие, что использование нифедипина короткого действия у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда может повысить вероятность возникновения инфаркта миокарда и увеличить смертность больных. Поэтому антагонисты кальция короткого действия в виде монотерапии считаются противопоказанными при названных выше заболеваниях. Никаких достоверных данных о том, что длительное лечение современными антагонистами кальция больных артериальной гипертонией и стабильно протекающей ИБС может отрицательно повлиять на прогноз заболевания, не существует. Более того, тщательный анализ ряда исследований по длительному применению антагонистов кальция у больных АГ показал, что эти препараты достоверно снижают риск мозгового инсульта и основных сердечно-сосудистых событий (внезапная коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, госпитализация из-за обострения ИБС). По своей эффективности, по данным этого анализа, антагонисты

кальция не уступали другим гипотензивным препаратам, в частности - ингибиторам АПФ [4].

Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в длительном лечении АГ

Существует ряд исследований, в которых была доказана высокая эффективность и безопасность длительного лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция больных АГ. Так, например, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было продемонстрировано, что длительное лечение (около 30 месяцев) пожилых больных с АГ нифедипином пролонгированного действия приводило к существенному снижению риска мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых событий [5].

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было показано, что назначение дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина в виде минотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами (в первую очередь, ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами) не только приводит к существенному снижению АД, но и уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий и увеличивает продолжительность жизни больных [1].

Исследование INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) продемонстрировало, что длительное лечение больных АГ специальной лекарственной формой нифедипина - нифедипином-ГИТС - не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Специальный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладет положительным влиянием и на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [6].

Различные лекарственные формы дигидропиридиновых антагонистов кальция

Показано, что описанные выше побочные действия дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с избыточной вазодилатацией, в значительной степени зависят от того, в какой лекарственной форме назначается препарат. Лекарственные формы короткого действия, в частности, так называемые, быстро распадающиеся капсулы нифедипина (длительность их действия составляет 3-5 ч), в которых его использовали первоначально, значительно чаще вызывают нежелательные эффекты [7]. Это связано с тем, что при применении этих лекарственных форм наблюдается быстрое нарастание концентрации препарата в крови, приводящее к избыточному сосудорасширяющему действию. Последующий быстрый спад концентрации препарата может привести к, так называемому, синдрому отрицательного последействия, являющемуся частным случаем синдрома отмены.

Таблетированные лекарственные формы нифедипина дают менее значительные колебания концентрации препарата, чем быстро распадающиеся капсулы, поэтому они несколько реже, чем быстрораспадающиеся капсулы, дают побочные эффекты. Их продолжительность действия составляет 5-7 ч. Таблетки нифедипина с замедленным высвобождением (ретард) создают еще более плавную концентрацию препарата в крови и за счет этого еще лучше переносятся больными. Их продолжительностьдействия составляет около 12 ч. Существуют и специальные лекарственные формы нифедипина, позволяющие поддерживать равномерную концентрацию препарата в течение 24 ч. Было показано, что при применении таких лекарстаенных форм частота побочных действий оказалась в 2 раза меньше, чем при применении обычных таблеток нифедипина [8].

К сожалению, создание лекарственных форм антагонистов кальция пролонгированного действия обычно значительно увеличивает стоимость препарата. Эта проблема особенно актуальна в нашей стране, где большинство населения не может позволить себе покупать препараты, стоимость которых в несколько раз превышает минимальный размер оплаты труда. Поэтому очень важно, что существуют лекарственные формы дигвдропиридинов продленного действия, по стоимости почти не отличающиеся от обычных таблеток этого препарата. Один из таких препаратов - кордафлекc-ретард, которыйпроиэводщся компанией ЭГИС (Венгрия). Продолжительность действия этого препарата составляет около 12 ч, в течение которых концентрация нифедипина поддерживается на достаточно постоянном уровне.

Возможность комбинированного использования дигидропиридиновых антагонистов кальция и других гипотензивных препаратов

Дигидропиридиновые антагонисты кальция можно с успехом комбинировать с большинством других гипотензивных препаратов. Их можно назначать совместно с диуретиками любого механизма действия. Во многих исследованиях продемонстрирована высокая эффективность совместного применения дигидропиридинов и ингибиторов АПФ. Нежелательной является лишь комбинация дигидропиридинов с препаратами, которые также обладают вазодплатарующим действием, в частности - с блокаторами альфа-адренорецепторов. Особенно важной, с клинической точки зрения, является комбинация дигидропиридиновых антагонистов кальция с бета-адреноблокаторами.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы

Совместное назначение дигидропиридинов и бета-адреноблокаторов является, пожалуй, наиболее оправданной комбинацией. Оно не только приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта, но и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы в ответ на прием дигадропиридинов: они препятствуют появлению тахикардии и уменьшают выраженность эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией - покраснения кожных покровов, чувства жара и пр. Дигидропиридины, в свою очередь, уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение бета-адреноблокаторов.

Следует напомнить, что увеличение частоты сердечных сокращений в принципе является неблагоприятным признаком. В ряде эпидемиологических исследований было продемонстрировано, что чем выше частота сердечных сокращений, тем хуже прогноз жизни человека. Особенно четко этот факт был доказан во Фремингемском исследовании, где была продемонстрирована прямая связь между смертностью и частотой сердечных сокращений у больных АГ [9]. Нельзя исключить, что неблагоприятное влияние на прогноз жизни больных короткодействующих лекарственных форм нифедипина, продемонстрированное у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, объяснялось именно тахикардией, вызываемой этими лекарственными формами.

Уменьшение же частоты сердечных сокращений, напротив, является благоприятным прогностическим признаком. Именно за счет этого, по мнению большинства исследователей, бета-адреноблокаторы обладают способностью улучшать Прогноз жизни у больных высокого риска.

Возможность и целесообразность совместного применения нифедипина и бета-адреноблокатора метопролола у больных с АГ была изучена недавно в специальном исследовании, проведенном в ГНИЦ ПМ (В.М. Горбуновым, О.Ю. Исайкиной, Г.Ф. Андреевой и Н.А. Дмитриевой). В качестве нифедипина использовался препарат кордафлекс-ретард (ЭГИС, Венгрия), его назначали в дозе 20 мг 2 раза в день. Метопролол (эгилок, производства компании ЭГИС) назначали по 50 мг 2 раза в день. В это исследование были включены 20 больных (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст - 57,3 года) со стабильно протекающей АГ 1-й и 2-й степени. Исследование проводилось с помощью рандомизированного перекрестного метода: каждый больной в случайном порядке получал в течение 1 месяца терапию только нифедипином и в течение такого же срока - терапию нифедипином в комбинации с метопрололом.

Таблица. Влияние монотерапии нифедипином и комбинированной терапии нифедипином и метопрололом на АД и частоту сердечных сокращений у 20 больных АГ

	Систолическое АД, мм рт.ст.		Диастолическое АД, мм рт.ст.		ЧСС в мин
	До лечения	На фоне лечения	До лечения	На фоне лечения	До лечения	На фоне лечения
нифедипин	160,1+/-2,9	140,2+/-2,8*	99,3+/-2,4	87,8+/-2,1*	74,9+/-1,8	76,9+/-2,5
нифедипин+метопролол	163,3+/-4,1	128,3+/-2,4*#	101,7+/-2,9	80,8+/-2,8*#	74,4+/-2,2	63,6+/-1,3*#

Примечание: достоверность различий с исходными значениями (до лечения) - * р<0,05. Достоверность различий между терапией только нифедипином и нифедипином в комбинации с метопрололом - # р<0,05

Основные результаты этого исследования представлены в таблице. Видно, что монотерапия нифедипином призодила к существенному снижению систолического идйастолического АД. Комбинированная терапия нифедипином и метопрололом давала более выраженный гипотензивный эффект, чем терапия только нифедипином. На фоне применения только нифедипина частота сердечных сокращений незначительно увеличивалась, при добавлении к терапии нифедипином метопролола наблюдалось существенное уменьшение этого показателя.

Важно, что побочные эффекты значительно чаще регистрировались при монотерапии нифедипином, чем при комбинированной терапии нифедипином и метопрололом. Назначение только нифедипина почти в 1/3 случаев давало такие нежелательные явления, как головная боль, ощущение сердцебиения, гиперемию лица. При совместном применении двух препаратов эти побочные явления практически не возникали.

Заключение

Таким образом, дигидропиридиновые антагонисты кальция являются эффективными и безяласными гипотензивными препаратами, которые могут использоваться для длительного лечения АГ. Относительно узкий круг противопоказаний к их назначению и отсутствие у них ряда побочных действий, характерных дня других гипотензивных препаратов, делает нередко дигадропирвдиновые антагонисты кальция препаратами "выбора".

Комбинированная терапия дигадропиридиновыми антагонистами кальция и бета-адреноблокаторами приводит к более выраженному снижению АД, чем монотерапия каждым из этих препаратов и значительно снижает риск появления побочных и неблагоприятных эффектов.

Литература:

1. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin m patents with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998: 351: 1755-1762.
2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распростаненность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2: 3-7.
3. Lichtlen P.R., Lippolt P., Rafilenbeui W., INTACT Group Investigators. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine: the 6-year follow-up study of INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996; 28 (Suppl.3): S10-S21.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000: 355: 1955-1964.
5. Hamet P., Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J. Hypertension 1996; 14 (Suppl. 4): S9-S14.
6. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randonrized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GETS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.
7. Марцевич С.Ю. Нифедипин. Различные лекарственные формы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 1998; 11: 66-74.
8. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Кутишенко Н.П. Новый препарат нифедипина пролонгированного действия - нифедипин-ГИТС. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2001; 4: 23-26.
9. Gillman M.W., Kannel W.B., Belanger A., D'Agostinio R.B. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham Study. Am. Heart J. 1993; 125: 1148-1154.