Опубликовано в журнале:
»» N 3 2002

КЛИНИКА И ФАРМАЦИЯ

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ФИЗИОТЕНЗА (МОКСОНИДИНА) ПО СРАВНЕНИЮ С ЭНАЛАПРИЛОМ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АД И ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ

Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Бахматова Ю.А.
Тюменский кардиологический центр - филиал НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Резюме

Выполнено рандомизированное сравнительное исследование у 50 больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 11 типа по оценке клинической эффективности и влияния на органы-мишени агониста имидазолиновых рецепторов - физиотенза и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности артериальной гипертонии и сахарного диабета, офисному систолическому и диастолическому АД.

Результаты показали сопоставимый гипотензивный эффект обоих препаратов, однако физиотенз оказывал влияние на органы-мишени (гипертрофию миокарда левого желудочка), суточный профиль АД и скорость утреннего подъема АД.

Ключевые слова: моксонидин, эналаприл, артериальная гипертония, суточное мониторирование АД.

В настоящее время известно, что коронарный риск при артериальной гипертонии определяется сочетанием высокого артериального давления с целым рядом других факторов - таких, как ожирение по абдоминальному типу, повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, понижение уровня липопротеидов высокой плотности и нарушение толерантности к глюкозе или наличие инсулиннезависимого сахарного диабета [7]. Указанные нарушения метаболизма принято рассматривать в рамках синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома.

В многочисленных исследованиях доказано, что данные, полученные при суточном мониторировании АД, теснее взаимосвязаны со степенью поражения органов-мишеней: с массой миокарда левого желудочка, микро- и макропротеинурией, церебральными осложнениями, тяжестью ретинопатии, чем данные традиционных измерений АД.

Таким образом, данные суточного мониторирования АД точней отражают тяжесть гипертонии и ее прогноз, что особенно актуально у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями [1].

Однако, существуют трудности при выборе гипотензивного препарата у этой категории пациентов, который должен не только оказывать гипотензивное действие, но и быть, как минимум, метаболически нейтральным [6, 8].

В связи с вышеизложенным, большой интерес представляет новый класс препаратов - агонисты имидазолиновых рецепторов, которые не только снижают симпатическую активность и АД, но и положительно влияют на резистентность к инсулину в обмен глюкозы [3].

Имидазолиновые рецепторы локализуются в вентральной части ствола мозга, которая является центром регуляции АД. Представителем этого класса является моксонидин (физиотенз, компания "Solvay Pharma"), центральный механизм снижения АД у этого препарата связан с активацией имидазолиновых рецепторов, ведущей к понижению активности симпатической нервной системы, через угнетение синтеза норадреналина [2, 6].

Целью исследования явилось сравнение клинической эффективности, влияния на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней агониста имидазолиновых рецепторов - физиотенза и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла.

Материалы и методы

Исследование выполнено у 50 больных артериальной гипертонией в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным клинического обследования, все пациенты имели склонность к тахикардии. После обследования в условиях "чистого" фона (без гипотензивной терапии) и достижении компенсации сахарного диабета все пациенты методом случайной выборки были разделены на 2 группы: пациентам 1 группы был назначен физиотенз в суточной дозе 0,4 мг, пациенты 2-й группы получали эналаприл в суточной дозе 10 мг. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных АГ с метаболическими нарушениями

Показатель	Физиотенз (n=25)	Эналаприл (n=25)
Средний возраст, годы	52,16+/-1,20	51,48+/-1,72
Пол: М/Ж	10/5	14/11
ОТ/ОБ, ед.	0,97+/-0,001	0,9+/-0,001
Длительность АГ, годы	10,40+/-1,07	13,84+/-1,59
Длительность СД II типа, годы	6,12+/-1,07	7,16+/-1,1
Офисное СAД, мм рт.ст.	153,2+/-2,61	159,4+/-0,40
Офисное ДАД, мм рт.ст.	96,6+/-1,75	96,6+/-1,31

Из представленной таблицы видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, отношению окружности талии к окружности бедер, длительности артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета II типа (СД), офисному систолическому (САД) и диастолическому (ДАД) АД. Необходимо подчеркнуть, что длительность АГ превышала длительность СД II типа, т.е. во всех случаях СД II типа у наших пациентов развился на фоне артериальной гипертонии. Суточное мониторирование АД (СМАД) и эхокардиографию выполняли в условиях "чистого" фона и через 6 недель терапии физиотензом или эналаприлом. При выполнении СМАД анализировали среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели систолического и диасголического АД и ЧСС, нагрузочный индекс, суточный индекс (СИ) АД (как отношение дневного и ночного АД) с определением суточного профиля: адекватный суточный профиль (dipper) - СИ=10-22%, недостаточное снижение АД в ночное время (non-dipper) - СИ<10%, чрезмерное снижение АД в ночное время (over-dipper) СИ>22%, повышение АД в ночное время (night peaker) СИ<0%.

Анализ показателей эхокардиографии включал расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux R.V.: ММЛЖ=0,8*[1,04*(МЖП+ЗСЛЖ+ КДР)³-КДР³]+0,6 (г/м); индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), как процентного отношения ММЛЖ к площади поверхности тела, и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), по формуле: ОПСС=80*АД среднее/МО (дин*с*см^-5).

Все пациенты в группе физиотенза и эналаприла получали диету N9 и сахароснижающие препараты, назначенные эндокринологом, в дозировке, необходимой для достижения компенсации СД.

Анализ полученных данных проводился с использованием стастистических программ SPSS for Windows (версия 10.0.5), редактора электронных таблиц MS Excel 97 SR-2. Тестирование параметров распределения, осуществлялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, после чего, в зависимости от характера распределения, использовался парный t-критерий Стьюдента или непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Непрерывные переменные представлены в виде M+/-SE (среднее+/-стандартная ошибка).

Результаты исследования

Анализ изменений офисного АД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом представлен в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика динамики офисного САД и ДАД на фоне приема физиотенза 0,4 мг/сут и эналаприла 10 мг/сут

мм рт.ст.	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
САД	153,20+/-2,61	139,40+/-2,56***	159,40+/-3,15	141,40+/-2,28***
ДАД	96,60+/-1,75	85,80+/-1,68***	96,60+/-1,31	87,20+/-1,37***

Примечание: * - р<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Из представленных данных следует, что оба препарата сопоставимы по гипотензивному эффекту на офисное САД и ДАД. Сравнительная характеристика динамики среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД на фоне приема физиотенза и эналаприла представлена в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД (по данным СМАД) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями

мм рт.ст.	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
САД (24)	141,72+/-2,46	131,32+/-2,28***	145,76+/-2,92	135,24+/-2,95***
САД (дн)	146,43+/-2,44	134,61+/-2,25***	151,17+/-3,03	139,80+/-3,03***
САД (ноч)	133,35+/-3,14	124,09+/-2,63***	135,05+/-3,27	126,57+/-3,29***
ДАД (24)	84,73+/-1,60	78,86+/-1,52***	85,33+/-2,06	79,46++/-0,86***
ДАД (дн)	89,14+/-1,61	81,55+/-1,48***	89,33+/-2,17	84,88+/-2,42**
ДАД(ноч)	79,20+/-2,91	72,55+/-1,82***	77,33+/-2,12	72,14+/-1,84***

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Из представленной таблицы следует, что оба препарата одинаково воздействуют на среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели как САД, так и ДАД, причем более значимый гипотензивный эффект отмечен в дневные часы наблюдения.

Очень важным показателем безопасности гипотензив-ного препарата, по мнению Л.И. Ольбинской, является двойное произведение, которое рассчитывается по формуле: АД*ЧСС/100. Двойное произведение отражает уровень гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему и является важным показателем в оценке эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов [4].

В табл. 4 представлены данные по сравнительной характеристике динамики ЧСС и двойного произведения у больных АГ с метаболическими нарушениями на фоне приема физиотенза и эналаприла. Наше исследование показало, что физиотенз, в отличие от эналаприла, достоверно снижает среденесуточную и среднедневную ЧСС, а также двойное произведение в эти же временные интервалы. Снижение ЧСС можно объяснить дополнительным воздействием препарата на симпатическую нервную систему, а уменьшение двойного произведения свидетельствует о безопасности физиотеиза.

Таблица 4. Сравнительная характеристика динамики ЧСС и двойного произведения (по данным СМАД) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями

показатель	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ЧСС (24)	78,80+/-1,45	75,87+/-1,32***	81,90+/-2,05	80,43+/-1,95
ЧСС (дн)	84,68+/-1,50	81,35+/-1,39***	86,93+/-2,05	85,2+/-1,97
ЧСС (ноч)	69,08+/-1,53	67,58+/-1,50	69,78+/-2,66	71,43+/-2,30
Двойное произвед (24)	111,87+/-3,07	99,97+/-2,94***	119,58+/-3,98	108,73+/-3,40***
Двойное произвед (дн)	124,15+/-3,21	109,66+/-2,93***	131,66+/-4,28	119,19+/-3,87***
Двойное произвед (ноч)	92,48+/-3,43	84,21+/-3,08***	94,48+/-4,25	90,41+/-3,58

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Эналаприл также уменьшал двойное произведение в течение суток и в дневные часы, но это уменьшение было меньше, по сравнению с физиотензом.

Исследования по изучению роли вариабельности АД дают основания рассматривать высокую вариабельность последнего как независимый фактор риска поражения органов-мишеней [9, 10], в связи с чем, одним из требований к антигипертензивному препарату является отсутствие неблагоприятного влияния на вариабельность АД. Для более детального анализа динамики вариабельности АД мы проанализировали изменение этого показателя у пациентов с исходно повышенной и исходно низкой вариабельностью САД и ДАД на фоне лечения. В качестве нормативов для данного показателя мы использовали критерии, предложенные коллективом авторов во главе с Л.И. Ольбинской и Ж.Д. Кобалава [1, 5].

На основании результатов, представленных в табл. 5 и 6, можно сделать вывод, что физиотенз оказывает нормализующее действие на вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД, не изменяя при этом нормальных значений показателя.

Таблице 5. Сравнительная характеристика динамики вариабельности САД у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД (ВСАД дн.>15,5 и ВСАД ноч.>14,8 мм рт.ст.) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями

показатель	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	ВСАД дн. (n=7)	ВСАД ноч. (n=7)	ВСАД дн. (n=12)	ВСАД ноч. (n=5)
До лечения	18,98+/-0,90	17,24+/-0,77	18,09+/-0,89	19,24+/-3,96
После лечения	16,28+/-0,83**	11,72+/-1,22**	17,48+/-1,65	12,21+/-1,26*

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Таблица 6. Сравнительная характеристика динамики вариабельности ДАД у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД (ВДАД дн.>13,3 и ВДАД ноч.>11,3 мм рт.ст.) на фоне приема физиотензa и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями

показатель	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	ВДАД дн. (n=6)	ВДАД ноч. (n=6)	ВДАД дн. (n=6)	ВДАД ноч. (n=1)
До лечения	14,68+/-0,55	13,35+/-0,63	15,87+/-1,11
После лечения	11,29+/-0,83**	10,10+/-0,80**	14,21+/-1,95

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Эналаприл улучшал вариабельность САД в ночное время и также не оказывал неблагоприятного влияния на показатели вариабельности АД.

Достоверных изменений вариабельности САД и ДАД у пациентов с исходно низким уровнем АД, как на фоне лечения физиотензом, так и на фоне приема эналаприла, зарегистрировано не было.

Важным свойством гипотензивного препарата является воздействие на органы-мишени - в первую очередь, на гиперторофию миокарда левого желудочка. Кардиопротекторное свойство иАПФ у больных АГ хорошо известно. В табл. 7 представлена сравнительная характеристика влияния физиотенза и эналаприла на ММЛЖ и ИММЛЖ. Отдельно выделены показатели ИММЛЖ у больных АГ с метаболическими изменениями при наличии исходной гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин).

Таблица 7. Сравнительная характеристика ММЛЖ, ИММЛЖ и ОПСС на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями

показатель	Физиотенз (n=25)		Эналаприл (n=25)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ММЛЖ, г/м	239,96+/-8,50	230,13+/-7,91***	239,91+/-7,5	241,10+/-8,8
ИММЛЖ, г/м2	120,00+/-3,58	115,08+/-3,41***	121,27+/-3,08	121,29+/-4,10
ИММЛЖ при наличии ГЛЖ, г/м3	131,08+/-3,60	124,87+/-3,38***	131,42+/-4,92	135,70+/-6,38
ОПСС, (дин*с*см-5)	1809,37+/-72,90	1689,06+/-69,97**	1993,42+/-113,95	1813,51+/-76,47**

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Представленные результаты свидетельствуют, что физиотенз достоверно уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ как в общей группе, так и в группе пациентов, у которых исходно наблюдалась ГЛЖ. Эналаприл не оказывал влияния на ГЛЖ в наблюдаемые нами сроки лечения, не исключается, что действие эналаприла на ГЛЖ у этой категории пациентов будет более отсроченным по времени. Как физиотенз, так и эналаприл, достоверно уменьшают ОПСС в процессе терапии.

Изменение суточного профиля САД в процессе лечения физиотензом и эналаприлом представлено на рис. 1.

Pиc. 1. Изменение суточного профиля САД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом у больных АГ с метаболическими изменениями

Из рис. 1 следует, что физиотенз оказывает благоприятное влияние на суточный профиль САД (оцениваемый по СИ), которое заключается в увеличении пациентов группы dipper с 32 до 56% и уменьшении пациентов группы non-dipper с 56 до 36% после лечения препаратом. Эналаприл не влиял на суточный профиль АД у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится на утреннние часы, когда наблюдается утренний пик АД, наиболее изученной характеристикой которого является величина утреннего подъема АД [11, 12]. Однако, этот показатель не дает полного представления об утреннем пике, особенно у пациентов с "монотонным" суточным ритмом, каковыми является большинство наших больных. Для этого необходим расчет скорости утреннего подъема АД. На рис. 2 представлены данные о влиянии физиотенза и эналаприла на показатели утреннего подъема АД. Из представленного рисунка видно, что физиотенз статистически достоверно уменьшает скорость утреннего подъема как САД, так и ДАД, что имее важное значение для профилактики сердечно - сосудистых осложнений.

Рис. 2. Динамика скорости утреннего подъема САД и ДАД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом у больных АГ с метаболическими изменениями

Выводы

1. У больных АГ с метаболическими изменениями физиотенз и эналаприл оказывают равнозначное воздействие, как на показатели офисного САД и ДАД, так и на показатели среднесуточного, среднедневного и средне-ночного САД и ДАД.

2. Физиотенз, в отличие от эналаприла, уменьшает средне-суточную и среднедневную ЧСС у пациентов со склонностью к тахикардии. Анализ двойного произведения подтверждает безопасность приема препарата.

3. Снижение ОПСС наблюдалось в течение терапии, как физиотензом, так и эналаприлом, однако физиотенз достоверно уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ у больных АГ с метаболическими изменениями.

4. Физиотенз оказывает благоприятное влияние на суточный профиль САД у больных АГ с метаболическими изменениями, уменьшая количество пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dipper) и увеличивая количество пациентов с адекватным снижением АД в ночное время (dipper).

5. Физиотенз уменьшает величину и скорость утреннего подъема АД, что делает его перспективным препаратом для профилактики церебральных и кардиальных осложнений АГ.

Литература:

1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.М. и др., Клиническое значение суточного мониторирования АД для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией. Кардиология 1997; 9: 98-104.
2. Мильто А.С., Толкачева В.В., Кобалава Ж.Д. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни с высоком риском сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая фармакология и терапия 2001, 10 (4), С. 68-73.
3. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Щекина О.В. и др. Изучение метаболических эффектов моксонидина у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал 2001. N 2.(28). С.44-46.
4. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Анализ суточных профилей "двойного произведения" в оценке эффективности и безопасности антигипертензивных лекарств. Российский кардиологический журнал 2000. N 4.(24). С.52-55.
5. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998.
6. Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Багренова Ю.A., и др. Опыт применения физиотенза для лечения артериальной гипертонии у пожилых. Тер. архив 2001, 9, С. 17-22.
7. Петрова Т.В., Стрюк Р.И., Бобровницкий Н.П. и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии и нарушенной толерантности к глюкозе. Кардиология 2001, 2, С. 30-33.
8. Сахарный диабет 2 типа как сердечно-сосудистое заболевание. От редакции "Клин. фармакология и терапия" 2001, 10 (4), С. 7-13.
9. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. Et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J. Hypertens. 1993. V. 11. P. 1133-1137.
10. Parati G., Pompidossi O., Albini E. Et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension. J. Hypertens. 1987. V.5. P. 93-98.
11. Schillaci J, Vendecchia P., Benernio J., Porcellati C. Blood pressure rise and ischemic stroke Lancet 1995; 346: 1366-1367.
12. Tofler J.H., Brezinski D., Schafer A.J. et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and risk ofmyocardial infarction andsuddencardiacdeath. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1514-1518.