Опубликовано в журнале:
»» № 3 '2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ: ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ, КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (часть первая)

Преображенский Д.В., Маренич А.В., Романова Н.Е., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

За последние три десятилетия в развитых странах мира, благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось достигнуть значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца. Так, в США за период с 1970 по 1994 гг., с поправкой на возраст, смертность от инсульта снизилась примерно на 60% и смертность от ишемической болезни сердца - на 53%. В то же время, в последние годы в США и странах Западной Европы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной почечной недостаточности (ТПН): увеличение почти в 3 раза с 1982 по 1995 гг. Наиболее частыми причинами возникновения ТПН являются сахарный диабет и гипертоническая болезнь, с которыми в США связано развитие почти 2/3 всех новых случаев ТПН. Намного реже причинами возникновения ТПН являются гломерулонефрит (11%) и поликистоз почек (2,5%). Высокое артериальное давление (АД) не только является важным фактором риска для вызываемой гипертензией ТПН, но и ускоряет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и гломерулонефритом.

Значение сахарного диабета и гипертонической болезни, как этиологических факторов, возрастает из года в год. В то время, как в США общее число больных с ТПН возрастает в среднем на 5,7%, количество больных сахарным диабетом или гипертонической болезнью, у которых развивается ТПН, увеличивается на 8,3% [1-5]. Учитывая большую распространенность сахарного диабета и гипертонической болезни в общей популяции, важное значение имеет поиск ранних признаков поражения почек у больных этими заболеваниями.

Одним из ранних признаков поражения почек у больных сахарным диабетом и гипертонической болезнью является микроальбуминурия.

Определение микроальбуминурии

У здоровых людей экскреция белка с мочой составляет менее 150 мг/дл, а экскреция альбуминов с мочой - менее 30 мг/дл. При отсутствии инфекции мочевыводящих путей и острого заболевания повышенная экскреция альбуминов с мочой, как правило, отражает патологию клубочкового аппарата почек. Микроальбуминурией считается тот диапазон концентраций альбуминов, который не определяется обычными методами (например, путем осаждения сульфосалициловой кислотой), - от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мкг/мин (табл. 1 ).

Таблица 1 Определение микроальбуминурии

Скорость экскреции альбуминов с мочой 30-300 мг/24 ч Скорость экскреции альбуминов с мочой 20-200 мг/мин Содержание альбуминов в ранней утренней порции мочи 30-300 мг/л Отношение альбумины : креатинин 30-300 мг/г (в США) Отношение альбумины : креатинин 2,5-25 мг/ммоль* (в странах Европы)

* У женщин нижний предел отношения альбумины : креатинин составляет 3,5 мг/ммоль, поскольку у них меньше экскреция креатинина.

Для количественного определения уровня экскреции альбуминов с мочой используются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурбидиметрические методы. Обычно содержание альбуминов определяют в моче, собранной за 24 часа, хотя удобнее использовать для этой цели либо первую утреннюю порцию мочи, либо мочу, собранную утром за 4 часа, либо мочу, собранную за ночное время (за 8-12 часов). Если содержание альбуминов определяется в первой утренней порции или в порции мочи, собранной в ночное время, то уровень экскреции альбуминов с мочой выражают в мг на 1 л мочи [6-10].

Зачастую трудно бывает точно измерить время, в течение которого собиралась моча; в таких случаях рекомендуется определять отношение альбуминов к креатинину в моче, в особенности в первой утренней порции. В норме отношение альбумины : креатинин составляет менее 30 мг/г или менее 2,5-3,5 мг/ммоль (табл. 1).

При скрининге для выявления микроальбуминурии допустимо использовать специальные тест-полоски, например, Micro-Bumin test (с пределом чувствительности более 40 мг/л) или Albu-Sure test (с пределом чувствительности более 20 мг/л). Но при положительном результате этих тест-полосок наличие микроальбуминурии необходимо подтвердить с помощью количественных или полуколичественных методов определения экскреции альбуминов с мочой. T. Zelmanovits и соавт. [11] показали, что чувствительность и специфичность различных скрининговых методов определения микроальбуминурии примерно одинаковая.

Для полуколичественной экспресс-оценки степени микроальбуминурии удобно использовать тест-полоски, например, URS (Urine Reagent Strips) - 1P (США). Возможны 6 вариантов при определении альбуминурии тест-полосками: "альбумин в моче не определяется"; "следы альбуминов" (около 150 мг/л); 300 мг/л; 1000 мг/л; 2000 мг/л; более 2000 мг/л. По данным URS-1P-теста микроальбуминурией считается уровень экскреции альбуминов с мочой не более 300 мг/л, а макроальбуминурией - не более 1000 мг/л. Чувствительность и специфичность URS-1P-теста превышают 90%, а стоимость одного измерения - около 5 центов.

Экскреция альбуминов с мочой колеблется в течение суток в широких пределах. Например, в ночное время экскреция альбуминов с мочой на 30-50% меньше, чем в дневное время, что, по-видимому, связано с тем, что ночью в горизонтальном положении ниже уровень системного артериального давления (АД), почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации. С другой стороны, уровень экскреции альбуминов с мочой значительно возрастает в вертикальном положении и после физической нагрузки: от 30 до 300 мг/л.

Экскреция альбуминов с мочой значительно увеличивается при повышенном потреблении белков с пищей, после тяжелой физической нагрузки, у больных с инфекцией мочевыводящих путей и сердечной недостаточностью, а также с некоторыми другими заболеваниями. С другой стороны, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нестероидные противовоспалительные препараты могут уменьшать экскрецию альбуминов с мочой.

Скорость экскреции альбуминов с мочой в значительной мере зависит от возраста и расы, а также - массы тела и уровня АД. Аномальная экскреция альбуминов с мочой чаще встречается у лиц пожилого возраста, чем у более молодых; чаще у негров, чем у белых. Микроальбуминурия часто сочетается с ожирением и артериальной гипертензией. У курильщиков экскреция альбуминов с мочой выше, чему некурящих [6-10, 12, 13].

Учитывая значительную вариабельность экскреции альбуминов с мочой, диагностическое значение имеет лишь персистирующая микроальбуминурия, под которой понимают обнаружение микроальбуминурии не менее, чем в двух из трех последовательных анализах мочи, выполненных за 3-6 месяцев.

Эксперты ВОЗ и другие исследователи рекомендуют ежегодно определять экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом I типа старше 12-15 лет спустя 5 лет после начала заболевания и у всех больных сахарным диабетом II типа не старше 70 лет [9, 10, 12].

Распространенность микроальбуминурии

Распространенность микроальбуминурии в общей популяции колеблется от 5 до 15% [13-16].

Частота обнаружения микроальбуминурии в общей популяции практически не зависит от используемых критериев и пола обследованных лиц (табл. 2). В то же время, наблюдается тесная связь между частотой обнаружения микроальбуминурии и курением, индексом массы тела, уровнем АД и плазменными концентрациями холестерина. Особенно значительно зависит частота обнаружения микроальбуминурии от наличия или отсутствия сахарного диабета и артериальной гипертензии. По данным различных исследователей, микроальбуминурия встречается у 10-40% больных сахарным диабетом I типа и 15-40% больных сахарным диабетом II типа [17-28]. Так, например, микроальбумипурия определялась примерно у 15% из 530 больных сахарным диабетом I типа, включенных в рандомизированное исследование EUCLID [29].

Таблица 2. Частота обнаружения микроальбуминурии в недиабетической популяции в зависимости от пола и используемых критериев [16]

Показатель	Мужчины (n=677)	Женщины (n=890)
Скорость экскреции альбуминов с мочой > 20 мкг/мин	5,6%	2,4%
Уровень экскреции альбуминов с мочой > 30 мг/л	7,1%	6,2%
Отношение альбумины : креатинин в моче > 2,5 мг/ммоль	4,7%	11,1%

Частота обнаружения микроальбуминурии возрастает с увеличением длительности заболевания при сахарном диабете как I типа, так и II типа. Например, в крупном британском исследовании UK Prospective Diabetes Study микроальбуминурия выявлялась у 12% больных с впервые выявленным сахарным диабетом II типа и почти у 30% больных с длительностью заболевания более 12 лет [30]. По расчетам Н. Parving и соавт. [19] частота новых случаев микроальбуминурии у больных сахарным диабетом колеблется от 1% до 3% в год.

Данные литературы о частоте обнаружения микроальбуминурии среди больных гипертонической болезнью без сахарного диабета немногочисленны и противоречивы. По данным различных авторов, распространенность микроальбуминурии при гипертонической болезни колеблется в очень широких пределах - от 3% до 72%, в зависимости or тяжести гипертензии и сопутствующих заболеваний.

По наблюдениям большинства исследователей, у нелеченых больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией распространенность микроальбуминурии колеблется от 15 до 40%, составляя, в среднем, около 25% [15, 31-41]. Частота обнаружения микроальбуминурии выше у больных с впервые диагностированной артериальной гипертензией и больных, не получающих антигипертензивных препаратов [33, 37, 40, 42]. Частота обнаружения микроальбуминурии у нелеченых больных гипертонической болезнью зависит от массы тела. Так, например, A. Mimran и J. Ribstein [36] обнаружили микроальбуминурию у 35% нелеченых больных с артериальной гипертензией с ожирением, но лишь у 26% худых больных с артериальной гипертензией.

О значительно более низкой частоте микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью сообщают такие исследователи, как R. Pontremoli и соавт. [43, 44] и E. Ritz и соавт. [13], которые обследовали преимущественно больных среднего возраста.

Так, R. Pontremoli и соавт. [44] обнаружили микроальбуминурию у 6,7% из 787 больных гипертонической болезнью, причем у мужчин и женщин распространенность микроальбуминурии была практически одинаковой (6,4% и 7,1%, соответственно).

E. Ritz и соавт. [13] нефелометрическим методом определяли содержание альбуминов в утренней порции мочи у 856 амбулаторных больных. Среди обследованных больных у 627 была артериальная гипертензия, причем у 332 больных АД на фоне терапии было повышенным, у 231 - нормальным, а 64 больных не получали лекарственной терапии. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Как видно, повышенная экскреция альбуминов с мочой обнаруживается у 5,8% больных гипертонической болезнью моложе 60 лет и 12,2% больных пожилого возраста. Следовательно, распространенность микроальбуминурии у амбулаторных больных гипертонической болезнью среднего возраста, получающих медикаментозную терапию, практически не отличается от таковой в общей популяции. Лишь у нелеченых больных и больных старше 60 лет наблюдается более высокая частота микроальбуминурии, чем в общей популяции.

Таблица 3. Частота обнаружения микроальбуминурии в недиабетической популяции в зависимости от возраста и уровня артериального давления [13]

Группа больных	Скорость экскреции альбуминов с мочой
	<20 мкг/мин	20-50 мкг/мин	>50 мкг/мин
Возраст < 60 лет
Без гипертензии(n=177)	95,4%	3,4%	1,2%
С гипертензией (n=210)	94,3%	2,8%	2,9%
Возраст > 60 лет
Без гипертензии(n=37)	97,3%	0,0%	2,7%
С гипертензией (n=228)	87,8%	5,7%	6,5%

Недавние исследования показали, что существует наследственная предрасположенность к повышенной экскреции альбуминов с мочой. Так, например, J. Fauvel и соавт. [45] сообщили о повышенном содержании альбуминов в моче у детей с нормальным АД, близкие родственники которых страдали гипертонической болезнью. Интересно, что указания на артериальную гипертензию в семейном анамнезе значительно чаще встречались у детей с протеинурией / микрогематурией. По данным B. Grunfeld и соавт. [46], средняя скорость экскреции альбуминов с мочой у нормотензивных детей, родители которых страдали артериальной гипертензией, выше, чем у нормотензивных детей, у родителей которых не было артериальной гипертензии. P. Valensi и соавт. [47] обнаружили высокую частоту микроальбуминурии у лиц с ожирением, особенно среди тех, в семейном анамнезе которых имелись указания на артериальную гипертензию. У лиц без сахарного диабета J. Woo и соавт. [48] отметили связь альбуминурии с уровнем АД и сывороточными уровнями инсулина натощак.

Следовательно, существует семейная предрасположенность к развитию микроальбуминурии, которая, возможно, сочетается с предрасположенностью к метаболическим нарушениям.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blyth W.B., Maddux F.W. // Hypertension as a causative diagnosis of patients entering end-stage renal disease programs in the United States from 1980 to 1986. Amer. J. Kidney Dis., 1991; 18: 33-37.
2 ilope L.M., Alcazar J.M., Rodicio J.L. // Renal consequences of arterial hypertension. - J. Hypertension, 1992; 10 (suppl. 7): S85-S90.
3. Lafayette R.A. // Preventing disease progression in chronic renal failure. Amer. Family Physician, 1995; 52 (6): 1783-1791.
4. Powers D.R., Wallin J.D. // End-stage renal disease in specific ethnic and racial groups. Arch. Intern. Med., 1998; 159 (7): 793-800.
5. Moore M.A., Epstein M., Agodoa L., Dworkin L.D. // Current strategies for management of hypertensive renal disease. Arch. Intern. Med., 1999; 159 (1): 23-28.
6. Nelson R.G., Knowler W.C., Pettitt D.J. et al. //Assessment of risk of overt nephropathy in diabetic patients from albumin excretion in untimed urine specimens. Arch. Intern. Med., 1991; 151 (9): 1761-1265.
7. Poulsen P.L., Hansen В., Amby Т. et al. // Evaluation of a dipstick test for microalbuminuria in the three different clinical settings, including the correlation with urine albumin excretion rate. - Diabetes Metab., 1992; 18 (2): 395-400.
8. Schwab S.J., Dunn F.L., Feinglos M.N. // Screening for microalbuminuria. A comparison of single sample methods of collection and techniques of albumin analysis. - Diabetes Care, 1992; 15: 1381-1384.
9. Bennett P.H., Haffher S., Kasiske B.L. et al.// Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus. Amer. J. Kidney Dis., 1995; 25 (2): 107-112.
10. Mogenstein C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. // Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria - Lancet, 1995; 346 (8982): 1080-1084.
11. Zeimanovits Т., Gross J., Oliveira J. et al. Albumin measurements in random urine sample accurately screened microalbuminuria and macroalbuminuria i nNIDDM. // ACP J Club 1997; 127:76.
12. 1998 Clinical practice guidelines for the management odg diabetes in Canada. - CMAJ. 1998; 159 (suppl. 8): S1-S29.
13. Ritz E., Fliser D., Klimm H.P. // Assessment of cardiovascular risk factors: The role of microalbuminuria - Amsterdam, 1994
14. Haffner S.M., Stem M.P., Gruber K.K. et al. // Microalbuminuria. Potential marker for increased cardiovascular risk factors on nondiabetic subjects? Arteriosclerosis, 1990; 10(5): 727-731.
15. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D., Campese V.M. // Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. - J. Hypertension, 1998; 16 (9): 1325-1333.
16. Cirillo M., Senigalliesi L., Laurenzi M. et al. // Microalbuminuria in nondiabetic adults. - Arch. Intern. Med., 1998; 158 (17): 1933-1939.
17. Mogenstein C.E. // Microalbuminuria predicts clinical proteinuria inmaturity onset diabetes New Engl. J. Med., 1984; 310: 356-360.
18. Mogenstein C.E., Christensen C.K. // Predicting diabetic nephropathy in insulin dependent patients - New Engl. J. Med., 1984; 311: 89-93.
19. Mogenstein C.E. // Microalbuminuria as a predictor of clinical diabetic nephropathy - Kidney Int., 1987; 31: 673-689.
20. Mogenstein C.E. // Management of early nephropathy in diabetic patients: with emphasis on microalbuminuria. - Annu. Rev. Med., 1995; 46:79-94.
21. Parving H.H., Osterby R., Anderson P.W., Hsueh W.A. // Diabetic nephropathy. - In: The Kidney. Ed. by B.M. Brenner. 5th edition. Philadelphia, 1996. pp. 1864-1892.
22. Tolins J.P., Rau L. // Concerns about diabetic nephropathy in the treatment of diabetic hypertensive patients. Amer. J. Med., 1989; 97 (suppl. 6A): 29-33.
23. Tung P., Levin S.R. // Nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Amer. J. Med., 1989; 85 (suppl. 5A): 31-36.
24. Mathiesen E.R., Ronn B., Storm B. // The natural course of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes: A 10-year prospective study. - Diabet. Med., 1995; 12: 482-487.
25. Borch-Johnsen К., Wenzel Н., Viberti G.C., Mogenstein C.E. // Is screening and intervention for microalbuminuria worthwhile in patients with insulin-dependent diabetes. - Brit. Med. J., 1993; 306: 1722-1725.
26. Ritz E. // Hypertension in diabetic nephropathy: prevention and treatment Amer. Heart J., 1993; 125; 1514-1519.
27. Carella M.J., Gossain V.V., Rovner D.R. // Early diabetic nephropathy. Emerging treatment options. Arch. Intern. Med., 1994; 154 (6): 625-630.
28. Agewall S., Wikstrand J., Ljungman S. et al. // Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer. J. Cardiol., 1997; 80 (2): 164-169.
29. The EUCLID study group // Randomised placebo-controlled trial oflisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997; 349 (9068): 1787-1792.
30. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). - Lancet, 1998; 352(9131): 837-853.
31. Parving H.H., Mogenstein C.E., Jensen H.A.E., Evrin P.E, // Increased urinary albumin secretion rate in benign essential hypertension.-Lancet, 1974; 1:1190-1192.
32. Parving H.H. // Microalbuminuria in essential hypertension - J. Hypertension, 1996; 14: S89-S94.
33. Cerasola G., Cottone S., Dignoto G. et al. // Microalbuminuria as a predictor of cardiovascular damage in essential hypertension. - J. Hypertension, 1989; 7 (suppl. 6): S332-S333.
34. Giaconi S., Levanti C., Fommei E.et al. // Microalbuminuria and causal and ambulatory blood pressure and monitoring in normotensive and in patients with borderline and mild essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1989; 2: 259-261.
35. Ljungman S. // Microalbuminuria in essential hypertension Amer. J. Hypertens., 1990; 3: 956-960.
36. Mimran A.,Ribstein J. // Microalbuminuria in essential hypertension Clin. Exper. Hypertension, 1993; 15(6): 1061-1067.
37. Pedersen E.B., Mogenstein C.E. // Effect ofantihypertensive treatment on urinary albumin excretion, glomerular filtration rate and renal plasma flow in patients with essential hypertension. - Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1976; 36: 231-237.
38. Tomson C.R., Peterson К., Heagerty A.М. // Does treated essential hypertension results in renal impairment? A cohort study. - J. Human Hypertens., 1991; 5: 189-192.
39. Summerson J.H., Bell R.A., Konen J.C. // Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Amer. J. Kidney Dis., 1995; 26: 577-579.
40. Eriey С., Haefele U., Haune N.et al. // Microalbuminuria in essential hypertension: reduction by different antihypertensive drugs. // Hypertension, 1993; 21:810-815.
41. Bianchi S., Bigazzi R., Baldari G, Cam pese V.M. // Microalbuminuria in patients with essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1991; 4: 291-296.
42. Agrawal B., Wolf К., BergerA., Luft F.C. // Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria - J. Human Hypertension, 1996; 10:551-555.
43. Pontremoli R., Sofia A., Ravera M. et al. // Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the Magic study.-Hypertension, 1997; 30: 1135-1143.
44. Pontremoli R., Nicolella С., Viazzi F. et al. // Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1998; 11 (4): 430-438.
45. Fauvel J.P., Haji-Aissa A., Laville M. et al. // Microalbuminuria in normotensive with genetic risk of hypertension. Nephron, 1991; 57:375-376.
46. Grunfeid В., Perelstein E., Simolo B. et al. // Renal function reserve and microalbuminuria in offsprings of hypertensive patients. - Hypertension, 1990; 15:257-261.
47. Porro E., Calamita P., Nardelli M, et al. // Epidemiologic correlation between microalbuminuria in children and hypertension in their parents. Pediatr. Med. Chir., 1993; 15: 33-36.
48. Valensi P., Busy M., Combes M.E., Atali J.R. // Microalbuminuria and hypertension in obese patients. Arch. Mal. Coeur. Vaiss., 1992; 85:1193-1195.
49. Woo J., Cockram C.S., Swammathan R. et al.// Microalbuminuria and other cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. - Int. J. Cardiol., 1992; 37:345-350.