Опубликовано в журнале:
»» № 2 '2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста

Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А.
Московский медицинский стоматологический институт, кафедра внутр. бол. N1 (зав. - проф. А.И. Мартынов)

Актуальность проблемы артериальной гипертензии (АГ) определяется ее высокой популяционной частотой, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения. Распространенность АГ составляет 15-25%, а у лиц старше 65 лет она превышает 50% [1]. Наличие повышенных цифр артериального давления (АД), особенно систолического, связано с повышенным риском ИБС, инсультов, сердечной и почечной недостаточности. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2-5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - в 2-3 раза [1]. Поэтому выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Большое количество гипотензивных препаратов различных групп создает определенные трудности при выборе оптимального медикамента для коррекции АД. Особенно сложен выбор гипотензивного препарата у пожилых больных, в связи с наличием множественной сопутствующей патологии и особенностями фармакодинамики лекарственных препаратов. Поэтому заслуживают внимания данные многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, охватывающих результаты обследования и лечения многих сотен и тысяч пациентов.

В ряде таких исследований изучалось влияние коррекции повышенного АД на заболеваемость и смертность пожилых больных с АГ.

Так, в исследовании STOP-Hypertension (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) [8] приняло участие более 1,5 тысяч пациентов старше 70 лет с систоло-диастолической АГ, которые в течение 1-4 лет принимали бета-блокаторы или диуретики, либо плацебо. Гипотензивная терапия привела к достоверному снижению общей смертности - на 43%. Кроме того, неэффективность проводимого лечения (АД более 230/120 мм рт.ст, развитие стенокардии, инфаркта миокарда, преходящих нарушений мозгового кровообращения) в основной группе отмечена в 40 случаях, тогда как в группе плацебо - в 132. Учитывая явное преимущество результатов гипотензивной терапии, исследование было завершено преждевременно. В настоящее время проводится многоцентровое исследование STOP-Hypertension 2 [15], целью которого является сравнение влияния на заболеваемость и смертность пожилых пациентов бета-блокаторов и диуретиков, с одной стороны, ингибиторов ангиогензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция - с другой.

Сходные данные получены в рандомизированном исследовании CASTEL (Cardiovascular Study in the Elderly) [6], которое охватило более 650 пожилых (старше 65 лет) больных с АГ и около 1,5 тысяч лиц с нормальным АД, сопоставимых по возрасту и полу (контрольная группа). В течение 7 лет пациенты с АГ получали либо "свободную" гипотензивную терапию (на усмотрение лечащего врача), либо "специальную" терапию, включавшую 3 возможных варианта - клонидин 0,15 мг, нифедипин 20 мг или комбинацию атенолола 100 мг с хлорталидоном 25 мг/сут. Обнаружено, что в группе больных, получавших "специальную" гипотензивную терапию, общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была достоверно меньше (22,5 и 12,2%, соответственно), чем у пациентов, находившихся на "свободной" терапии (34,9 и 23,7%, соответственно), и сопоставима с таковой у лиц с нормальным АД (24,2 и 12,0%, соответственно). При этом смертность больных, принимавших комбинацию атенолола и хлорталидона, была даже ниже, чем в контрольной группе.

В исследование EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial) [21 было включено более 800 пожилых (старше 60 лет) пациентов с АГ (диастолическое АД 90-119 мм рт.ст.). Длительная (до 11 лет) терапия диуретиками (гидрохлортиазид 20 мг и триамтерен 50 мг в сутки) не привела к снижению общей смертности, однако отмечено достоверное уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда, и частоты ишемических поражений головного мозга. Представляет интерес тот факт, что максимальная смертность выявлена у больных с наименьшим уровнем диастолического АД. Уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка (по данным ЭКГ) обнаружено уже на первом году лечения, при этом изменения ЭКГ не коррелировали со степенью снижения систолического АД. Однако, терапия диуретиками вызвала достоверное, по сравнению с плацебо, повышение креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Целью исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [3] было изучение влияния гипотензивной терапии на заболеваемость и смертность пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией. Через 5 лет активного лечения обнаружено достоверное снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также частоты развития инсультов и инфарктов миокарда. Изучение влияния длительной медикаментозной коррекции АГ различными группами гипотензивных препаратов (хлорталидон, амлодипин, лизиноприл, доксазозин) на смертность от ИБС и частоту инфарктов миокарда у пожилых пациентов является целью продолжающегося в настоящее время исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [9], результаты которого еще не опубликованы.

В исследовании MATH (Modem Approach to the Treatment of Hypertension) [13] более тысячи пациентов с диастолическим АД 95-110 мм рт.ст. в течение 12 недель получали новую лекарственную форму нифедипина - желудочно-кишечную транспортную систему, в дозе 30-180 мг/сутки. Анализ полученных результатов выявил снижение диастолического АД до нормальных цифр (менее 90 мм рт.ст.) у 76% больных, при этом у пожилых (65 лет и старше) пациентов положительный эффект был достигнут в 85% случаев. Гипотензивное действие используемой формы нифедипина не зависело от наличия в анамнезе сахарного диабета, ожирения, расовой или половой принадлежности пациента. При биохимическом исследовании изменения уровня липидов и глюкозы крови не выявлено, однако обнаружено достоверное снижение концентрации мочевой кислоты. Наиболее частыми побочными эффектами являлись отеки голеней, стоп и головные боли, вследствие чего 14% пациентов были исключены из исследования (более половины - из-за отеков).

Исследование STONE (Shanghai Trial ofNifedipine in the Elderly) [10] было посвящено изучению эффективности нифедипина у пожилых пациентов. В нем участвовало более 1,5 тыс. пациентов-китайцев в возрасте 60-75 лет с систоло-диастолической АГ (АД 160/96 мм рт.ст. и выше), которые в течение 36 месяцев получали препарат в суточной дозе 10-60 мг. При необходимости к терапии добавляли каптоприл или дигидрохлортиазид. Подведение итогов выявило достоверно большее снижение АД в группе больных, получавших нифедипин, по сравнению с плацебо. Анализ отдаленных результатов показал, что лечение значительно уменьшает риск возникновения тяжелых нарушений ритма сердца и инсультов.

В настоящее время проводится изучение сравнительной эффективности нифедипина (30-60 мг/сут.) и комбинации амилорида (2,5-5,0 мг/сут.) с гидрохлортиазидом (25-50 мг/сут.) у пожилых пациентов - INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) [4], результаты которого еще не опубликованы.

Изучению сравнительной эффективности антагониста кальция лацидипина (лаципил) и диуретика хлорталидона у пожилых больных посвящено также еще неоконченное исследование SHELL (Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine trial) [16].

Определение влияния возраста, пола и расы на эффективность терапии амлодипином (норваск) в дозе 5-10 мг/ сутки у пациентов с мягкой и умеренной АГ проводилось в исследовании АССТ (Amiodipine Cardiovascular Community Trial) [12], в котором участвовали более тысячи больных в возрасте 21-80 лет. Через 4 недели лечения систолическое и диастолическое АД достоверно снизилось - в среднем на 16,3+/-12,3 / 12,5+/-5,9 мм рт.ст, соответственно. Положительный эффект терапии (диастолическое АД, сидя, 190 мм рт.ст. или снижение его на 10 мм рт.ст. от исходного уровня) отмечен у 86% пациентов, причем достоверно чаще у женщин, чем у мужчин (91,4 и 83%, соответственно) и у лиц пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению с более молодыми пациентами (91,5 и 84,1%, соответственно). Влияние расовой принадлежности на эффективность терапии не установлено. Переносимость препарата в основном была хорошей; наиболее частыми побочными эффектами были пастозность и незначительные отеки.

Результаты двух исследований - SYST-EUR (Systolic hypertension - Europe) и SYST-China (Systolic hypertension in the elderly: Chinese trial) [7, 17], продемонстрировали эффективность длительной терапии нитрендипином (байпресс, люсопресс, унипресс) в суточной дозе 10-40 мг у пожилых (60 и более лет) пациентов с изолированной систолической АГ (систолическое АД 160-219 мм рт.ст.). Через 18 месяцев положительный результат лечения (снижение систолического АД менее 150 мм рт.ст. или на 20 и более мм рт.ст.) достигнут у 40% больных, получавших нитрендипин, по сравнению с 15% в группе плацебо.

Оценка эффективности и безопасности ингибитора АПФ рамиприла (тритаце) в условиях повседневной жизни проведена в исследовании CARE (Clinical Altace Real-world Efficacy) [II]. Более 11 тысяч пациентов в возрасте 18-75 лет с мягкой и умеренной АГ поучали рамиприл в дозе 2,5-10 мг/сутки в течение 8 недель. Установлено, что рамиприл достоверно снижал АД, как у больных с изолированной систолической, так и у пациентов с систоло-диастолической АГ, при этом у последних - в большей степени. Обращает на себя внимание тот факт. что максимальная частота нормализации цифр АД (87%) выявлена у пожилых больных с систоло-диастолической АГ. Наиболее частыми побочными эффектами являлись кашель, головная боль, головокружение.

В исследовании HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [5] будет оценена частоту развития инсультов у пациентов старше 80 лет на фоне терапии индапамидом ретардом (арифон ретард) в дозе 1,5 мг в сутки или комбинированной терапии (диуретик - индапамид ретард и ингибитор АПФ - периндоприл), по сравнению с плацебо.

Исследование MRC (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults) [14] было посвящено сравнительной эффективности диуретиков, бета-блокаторов и плацебо у пожилых (65-74 года) пациентов с изолированной систолической АГ. В течение 5 лет более 4-х тысяч больных с систолическим АД 160-209 мм.рт.ст. получали амилорид (амилоретик, лорадур, экодурекс) по 2,5 мг в сут, в том числе в комбинаци и с гидрохлортиазидом (25 мг в сутки), либо атенолол по 50 мг в сутки, либо плацебо. Если систолическое АД в течение 6 месяцев не достигало 150-160 мм рт.ст, дозы удваивалась. В результате у пациентов, получавших гипотензивную терапию, отмечено достоверное, по сравнению с группой плацебо, снижение уровня АД. Однако, достоверное снижение риска развития инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний выявлено только в группе больных, принимавших диуретик.

В исследовании МЕНР (Metoprolol in Elderly Hypertension Patients study) [18] приняли участие 562 пожилых (60-75 лет) пациента с систоло-диастолической АГ, которые в течение 8 недель получали либо метопролол (100 мг в сутки), либо гидрохлортиазид (25-50 мг в сутки). Отмечено, что выраженность гипотензивного действия была сопоставима у обследуемых лиц обеих групп, в то время как гипокалиемия и гиперурикемия достоверно чаще возникали у больных, получавших гидрохлортиазид.

Таким образом, результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что активная гипотензивная терапия диуретиками и бета-блокаторами реально уменьшает риск развития инсультов, инфарктов миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний и снижает уровень смертности пожилых пациентов с АГ, в том числе с изолированной систолической АГ. При анализе результатов применения у гериатрических больных отдельных гипотензивных препаратов необходимо отметить, что для антагонистов кальция характерно уменьшение частоты возникновения аритмий, кроме того, эти препараты не оказывают отрицательного влияния на липидный и гликемический профили плазмы крови. Имеются данные о снижение риска развития инсультов при применении нитрендипина. Ингибитор АПФ рамиприл обладает выраженным гипотензивным эффектом и хорошей переносимостью. В то же время, диуретик гидрохлортиазид негативно влияет на обмен мочевой кислоты и снижает уровень калия в сыворотке крови.

Установленное в ряде исследований снижение заболеваемости и смертности диктует необходимость проведения активной гипотензивной терапии у пожилых больных с АГ, в том числе с изолированным повышением систолического АД. Полученные данные являются ориентиром для практического врача в выборе гипотензивного препарата для лечения пациентов данной возрастной группы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Терапевтический справочник Вашингтонского Университета / под ред. Nancy R Baird . Москва 1995; 99-106.
2. Amery A., Birkenhager W.H. European working party on high blood pressure in the elderly trial. // Am. J. Med. -1991. -Vol.90 (suppl.SA). -P. 1-64.
3. Bearden D., Allman R., McDonald R. Systolic hypertension in the elderly program. // J. Am. Geriatr. Soc. -1994. -Vol.42. -P.1143-1149.
4. Brown M.J., Castaigne A., Ruilope L.M. International nifedipine GITS study intervention as a goal in hypertension treatment. // J. Hum. Hypertens. - 1996. -Vol.10. -P.157-160.
5. Bulpitt С.J., Fletcher A.E., Amery A. Hypertension in the very elderly trial. // J. Human. Hypertens. -1994. -Vol.S. - P.631-632.
6. Casiglia E., Spolaore P., Mazza A. Cardiovascular study in the elderly. // Jpn. Heart J. -1994. -Vol.35. -P.589-600.
7. Celis H., Yodfat Y., Thijs L. Systolic hypertension - europe. // Fam. Pract. -1996. -Vol.13. -P.138-143.
8. Dahlof B. Sweedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). // Clm. Exp. Hypertens. -1993. -Vol.15. -P.925-39.
9. Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. // Am. J. Hypertens. -1996. -Vol.9. -P.342-60.
10. Gong L., Zhang W., Zhu Y. Shanghai trial of nifedipine in the elderly. // J. Hypertens. -1996. -Vol.14. -P.1237-1245.
11. Kaplan N.M. Clinical altace real-world efficacy. // Clin. Ther. -996. -Vol.18. -P.658-670.
12. Kloner R.A., Sowers J.R. Amiodipine cardiovascular community trial. // Am. J. Cardiol. -1996. -Vol.77. -P.713-722.
13. Krakoff L.R. Modern approach to the treatment of hypertension. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -Vol.21 (suppl 2). -P.14-17.
14. Lever A.F., Brennan P.J. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults. // Clin. Exp. Hypertens. -1993. -Vol.15. -P.941-949.
15. Lindholm L.H., Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP-Hypertension 2). // Blood Press. -1996. -Vol.5. -P.300-304.
16. Malacca E., Gnemmi A.E. Systolic hypertension in the elderly long-term lacidipine trial. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1994. -Vol.23 (suppl.5). -P.62-66.
17. Wang J.G., Liu G., Wang X. Systolic hypertension in the elderly: Chinese trial. // J. Hum. Hypertens. -1996. -Vol.10. -P.735-742.
18. Wikstrand J., Westergren O. Metoprolol in elderly hypertension patients study. // JAMA. -1986. -Vol.255. -P.1304-1310.