Опубликовано в журнале:
»» № 4'99

Фармакотерапия

Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция)

Представлены основные механизмы защиты при заболеваниях дыхательных путей и варианты муколитической терапии. Муколитики делятся на препараты прямого и непрямого механизма действия. Даны современные подходы к использованию противокашлевых средств. Предлагаются варианты терапии с учетом возможного сочетание воспаления в дыхательных путях с бронхообструктивным синдромом.

Образование трахеобронхиального секрета - условие нормального функционирования респираторной системы. Этот секрет сложен по составу, продуцируется слизистыми и серозными клетками подслизистых желез, бокаловидными клетками и клетками Клара. Кроме того, в него входят сурфактант альвеолярных пневмоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов.

Слизистое отделяемое трахеи и бронхов образуется в нормальном количестве уже к моменту рождения. У детей грудного возраста, умерших в результате заболевания легких, обнаруживаются гипертрофированные слизистые железы и гиперплазированные бокаловидные клетки.

Трахеобронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета), а также адгезией, от которых зависит его способность к текучести. По физико-химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой, жидкой - золь, и нерастворимой, вязкоэластичной - гель.

Золь слоем толщиной 2-4 мкм обволакивает непосредственно слизистую оболочку; в нем "плавают" и сокращаются реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам секрет смешивается с содержимым бокаловидных клеток и мукоидных желез, формируя гель.

Гель - верхний, наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, "прошитую" водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т. е. тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи).

В дыхательных путях взрослого человека продуцируется от 10-15 до 100-150 мл бронхиального секрета. Мукоцилиарный клиренс представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек, совершающих до 260 колебательных движений в минуту. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин. Реснитчатый эпителий выводит частицы, осевшие в воз-духоносных путях, в течение нескольких часов, в то время как частицы, достигшие альвеол, удаляются через несколько дней или месяцев. В последнем случае имеет значение их фагоцитоз альвеолярными макрофагами. Очищающая функция эпителия может быть усилена кашлевыми толчками, удаляющими избыток слизи под давлением до 300 мм рт.ст. и при скорости потока воздуха 5-6 л/с. Слизь, выброшенную кашлевыми толчками, маленькие дети обычно проглатывают.

Совокупность образования бронхиального секрета и его транспорта - одна из важнейших функций органов дыхания. Нарушение любого звена этой системы приводит к дезадаптации и заболеванию.

Первый ответ слизистой трахеобронхиального дерева на внедрение повреждающего инфекционного или неинфекционного агента - воспалительная реакция с гипсрсекрецией слизи. При воздействии вирусов и бактерий фагоцитоз и функция реснитчатого эпителия могут оказаться недостаточными. В этом случае вследствие активной деятельности желез развивается бронхорея, вырабатывается секрет с низким уровнем гликопротеинов. Хронизация воспаления приводит к перестройке слизистой оболочки и эпителия.

Воспалительный процесс в этом случае протекает с продукцией вязкой слизи, увеличением в ней нейтральных гликопротеинов и фракции геля, повышением вязкоэластичных свойств бронхиального секрета. Скопление измененной слизи нарушает местный иммунологический ответ. При хроническом бронхите (бронхиальной астме) наблюдается гиперплазия слизеобразующих клеток и желез, гликопротеинов. Избыточное слизеобразованис нарушает дренажную функцию бронхов и приводит к их обструкции. Трансформация слизистой мокроты в слизисто-гнойную и гнойную сочетается с еще большим повышением вязкости, обусловленным нарастанием количества нейтральных муцинов. Наряду с объемом и вязкостью меняются эластические и адгезивные свойства мокроты вследствие активности протеолитических ферментов бактерий и собственных лейкоцитов, а также нарушения целостности слизистой оболочки бронхов.

При любом бронхолегочном заболевании необходимо прежде всего определить его причины и назначить этиотропную терапию. Не менее важно выбрать и оптимальный вариант проведения симптоматической (муколитической) терапии: стимуляция выведения слизи, ее разжижение, уменьшение внутриклеточного образования, регидратация и др.

По основному механизму действия выделяется несколько групп муколитических препаратов (табл. 1). Долгое время в педиатрии использовали отхаркивающие средства прямого (солевые растворы, калия или натрия йодид, аммония хлорид) или рефлекторного (термопсис, алтей и др.) действия. Все они в конечном итоге стимулируют секрецию бронхиальных и слюнных желез за счет рефлекторного раздражения слизистой оболочки и частично разжижают мокроту. Йодиды оказывают прямое действие на секреторные бронхиальные клетки и выделяются в просвет дыхательных путей. Однако применение этих средств ограничено из-за наличия побочных эффектов (непереносимость, тошнота, иногда рвота) и малого диапазона терапевтической дозы. Современные фармакотерапевтические препараты обладают разносторонним как мукорегуляторным (улучшение регенерации слизистых дыхательных путей), так и муколитическим (уменьшение патологической вязкости слизи) действием, что определяет нередко универсальные показания к их применению при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях.

Таблица 1. Группы муколитических препаратов по механизму действия

Исследования последних лет показали, что именно реологические свойства мокроты больше всего влияют на возможность свободного ее отделения, поэтому в педиатрической практике в настоящее время широко применяются производные алкалоида вазицина, обладающие муколитическим действием. Вазицин использовался на Востоке с древних времен в качестве отхаркивающего средства. При приеме внутрь он превращается в активный метаболит (амброксол), который уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, а также стимулирует синтез эндогенного сурфактанта. К фармакологическим препаратам группы Вазицина относятся бромгексин, лазолван, бизолвон, мукосолван. Курс лечения средними терапевтическими дозами обычно составляет 7-10 дней. Отличительная особенность препаратов этой группы - возможность их ингаляционного применения. Ингаляция растворов дает положительный эффект через 10-20 мин после приема и сохраняется в течение 6-8 ч. Нередко рекомендуется комбинированный прием препаратов (в ингаляциях и внутрь).

При инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и бронхов с кашлем, трудно отделяемой мокротой с успехом используют комплексный препарат бронхосан, содержащий бромгексин и эфирные масла (анис, фенхель, душица обыкновенная, мята перечная, эвкалипт, ментол). Действие бромгексина, дополненное эфирными маслами лекарственных растений, традиционно использовавшимися и народной медицине для лечения детей, эффективно при заболеваниях, связанных преимущественно с раздражением нервных окончаний слизистых оболочек. Кроме того, бронхосан обладает отхаркивающим, обезболивающим, противовоспалительным, тонизирующим, спазмолитическим действиями, повышает двигательную и секреторную активность пищеварительных и потовых желез, расширяет сосуды сердца, головного мозга, легких, повышает аппетит, уменьшает тошноту, рвоту, усиливает перистальтику кишечника. Разносторонний эффект лекарственных растений позволяет проводить симптоматическое лечение разнообразных симптомов, которые нередко сопутствуют респираторным вирусным заболеваниям у детей. Бронхосан назначается внутрь 4 раза в сутки детям до 2 .чет в дозе 5 капель, от 2 до 6 лет - 10 капель, смешивая с небольшим количеством жидкости. Для ингаляций возрастная доза препарата разбавляется дистиллированной водой в соотношении 1:1 и нагревается до температуры 37°С.

В лечении заболеваний бронхолегочной системы у детей широко распространены лекарственные травы. Наиболее часто применяются лист подорожника, лист мать-и-мачехи, трава термопсиса, корень ипекакуаны, корень алтея, мукалтин (смесь полисахаридов из травы алтея), корень солодки, плод аниса, пертуссин (экстракт чабреца, тимьяна, калия бромид). Эффективным фитопрепаратом является бронхикум (капли и эликсир), в состав которого входит настойка травы гринделии, корня первоцвета, коры квебрахо, тимьяна. Бронхикум усилипает секрецию бронхиальных желез с уменьшением вязкости секрета и отека слизистой оболочки бронхов, растворяет слизь. Детям младшего возраста эликсир назначают по 0,5-1,0 чайной ложки 2-3 раза в день, старшего возраста - по 1 чайной ложке каждые 2-34 (до 6 раз в день). Бронхикум-капли - детям младше 6 лет - до 15 капель с горячим чаем 3-5 раз в сутки, от 6 до 14 лет - по 20 капель 3-5 раз в сутки.

При заболеваниях нижних дыхательных путей, протекающих с повышенной продукцией густого вязкого секрета, целесообразно использовать препараты, содержащие ацетидцистеин (Флуимуцил, АЦЦ, Мукобене). Механизм действия ацетилцистеина связан со способностью свободных сульфгидрнльных групп разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, что приводит к уменьшению ее вязкости, а также увеличивает секрецию бокаловидными клетками менее вязких сиаломуцинов и снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Проникая внутрь клетки, активное вещество (ацетилцистеин) дезацетилируется, освобождая L-цистеин-аминокислоту, необходимую для синтеза глутатиона. Последний является важным антиоксидантным фактором внутриклеточной защиты, обеспечивающим поддержание функциональной активности и морфологической целостности клетки. В возрасте до 2 лет препараты ацетилцистеина назначают по 50-100 мг 1-2 раза в сутки, от 2 до 6 лет - 100-200 мг 2 раза в сутки, старше 6 лет - по 200 мг 2 раза в сутки. У детей с бронхообструктивным синдромом лечение ацетилцистеином необходимо сочетать с приемом бронхолитиков.

Другая группа препаратов - карбоцистеины (мукодин, мукопронт, бронкатар) - обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Карбоцистеин, нормализуя количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под действием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Восстанавливается секреция lgA, улучшается мукоцилиарный клиренс.

Распространенный метод в педиатрической практике, особенно в домашних условиях, - регидратация дыхательных путей с использованием увлажненных аэрозолей и паровых ингаляций, которые эффективно стимулируют отхаркивание, уменьшают раздражение слизистой и вязкость мокроты. Паровая ингаляция с бронхикум ингалят, содержащим смесь эфирных масел (эвкалиптовое, хвойное, тимьяна), наряду с отхаркивающим, муколитическим действием оказывает антимикробный и противовоспалительный эффект, распространяющийся при ингаляции и на верхние, и на нижние дыхательные пути. Лечебные ванны с фитопрепаратами (бронхикум, медицинские ванны с тимьяном, эвкабал бальзамом) сочетают эффект паровой ингаляция и воздействие через кожу. Наличие аллергического процесса в дыхательных путях, указания в анамнезе на аллергические реакции, поллиноз являются противопоказаниями для ингаляционной фитотерапии.

Кашель - один из важнейших механизмов реакции органов дыхания на изменение физиологического равновесия. Попадание в просвет бронхов инородных частиц, воспалительные изменения слизистой оболочки воздухоносных путей, воспалительные процессы в плевре приводят к раздражению нервных окончаний блуждающего нерва, афферентному возбуждению кашлевого центра и к появлению кашля (табл. 2).

Таблица 2. Заболевания дыхательных путей у детей, сопровождающиеся кашлем

Однако известны состояния, когда кашель теряет свою физиологическую целесообразность и не только не способствует разрешению патологического процесса в респираторной системе, но и приводит к развитию осложнений. Субъективное восприятие кашля может варьировать. Мучительный, навязчивый, малопродуктивный кашель, сочетающийся с болью в груди, одышкой, - это одна из ведущих жалоб при остром бронхите, фарингите, трахеите. Лечение кашля заключается в первую очередь в устранении его причины. Продуктивный кашель подавляется лишь в том случае, если он носит навязчивый, изнуряющий характер, мешает ребенку спать. В этом случае применяют симптоматическое лечение с использованием либо отхаркивающих, либо противокашлевых средств. Антигистаминные средства при кашле, как правило, не рекомендуются, особенно при непродуктивном кашле, так как вызывают задержку вязкого секрета.

Препараты, обладающие противокашлевым эффектом, делятся на две большие группы центрального и периферического действия (табл. 3).

1. Противокашлевые средства центрального действия тормозят или подавляют кашлевой рефлекс, угнетают кашлевой центр в продолговатом мозгу или связанные с ними высшие нервные центры.

2. Противокашлевые средства периферического действия подавляют чувствительность кашлевых рецепторов или афферентные пути регуляции.

Таблица 3. Противокашлевые препараты с центральным и периферическим механизмом действия

Противокашлевые средства, воздействующие на центральные механизмы регуляции кашля, применяют для предотвращения формирования стойкого кашлевого рефлекса. Вследствие этого противокашлевые препараты, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, получили распространение в педиатрической пульмонологии как средства симптоматической терапии. Однако их побочные действия (формирование привыкания, опасность развития лекарственной зависимости) стимулировали поиск новых базисных субстанций. В результате длительных исследований создано новое синтетическое соединение бутамират цитрат (Синекод). Бутамират быстро адсорбируется после орального приема. Гидролиз его начинается уже в плазме, а метаболиты также обладают противокашлевыми свойствами. Они, так же как бутамират, интенсивно связываются с плазмой (около 95%). Аккумуляции не наблюдается. Действие бутамирата - центральное, противокашлевое, снижение резистентности дыхательных путей, быстрое улучшение спирометрических показателей и газов крови - определяет хороший результат при лечении навязчивого кашля, в том числе при коклюше. Эффективность бутамирата сходна с таковой кодеина и по некоторым данным даже превышает ее. По сравнению с морфийными дериватами он не влияет на дыхательный центр, тонус кишечника и не вызывает лекарственной зависимости. Детям раннего возраста Синекод назначают 3-4 раза в сутки в каплях: от 2 мес. до 1 года - по 10 капель, от 1 до 3 лет - по 15 капель, старше 3 лет - по 25 капель. Сироп назначают: детям 3-6 лет -по 5 мл, 6-12 лет - по 10 мл, 12 лет и старше - по 15 мл 4 раза в сутки перед едой.

У некоторых больных ОРВИ протекают с явлениями обструкции дыхательных путей. В этом случае перед приемом муколитиков рекомендуется ингаляция бронхолитика с помощью небулайзера или дозированного ингалятора. У детей раннего возраста могут быть использованы спейсер или маска. При выраженном бронхоспазме бывает полезным применение эуфиллина, таблетированных бета2-агонистов.

Эффективность применяемой муколитической терапии оценивается по характеру и частоте кашля, уменьшению хрипов в легких, улучшению вентиляции. Увеличение количества мокроты у детей отметить практически невозможно, да и само увеличение секреции не является целью терапии. Рекомендуется сочетать муколитическую терапию с методиками, способствующими эвакуации мокроты. Эффективно помогают удалению мокроты постуральный дренаж и массаж грудной клетки с похлопыванием по ней ладонью, сложенной "лодочкой", у маленьких детей - пальцами, массаж межреберий, а также сжимание грудной клетки на выдохе.

Таким образом, большое количество препаратов и методов лечения позволяет варьировать их назначение в зависимости от характера патологического процесса и индивидуальных особенностей ребенка.