Опубликовано в журнале:
»» № 1'99

Фармакотерапия

Проблемы рационального использования наружных лекарственных средств глюкокортикоидной природы в педиатрической практике

Международная статистика конца XX века свидетельствует о росте заболеваемости атоническими дерматозами как взрослых, так и детей, в том числе раннего возраста [3]. Переход острых форм заболеваний в хроническую, требующую длительного, а порой и постоянного применения стероидной противовоспалительной терапии, делает актуальной проблему рационального выбора лекарственных средств, используемых в педиатрии.

Отношение к наружному использованию кортикостероидных препаратов при лечении аллергических заболеваний, в частности атопического дерматита у детей, не всегда было однозначным. Детская кожа находится в постоянном анатомо-физиологическом развитии. Быстрая физиологическая смена слоев эпидермиса, а также рыхлость расположения ороговевающих клеток у детей, объясняются тем, что процесс митотического деления совершается интенсивно не только в базальном, но и в шиловидном и зернистых слоях [2].

Чем моложе ребенок, тем тоньше у него кожа и тем более она чувствительна к внешним воздействиям. Этому способствует несовершенство и лабильность иммунных процессов в детском организме, а также наличие в дерме большого количества тучных клеток. Последние играют важную роль в аллергической реакции замедленного типа, выделяя при раздражении биологически активные вещества (гистамин, гепарин, гиалуронидазы, протеазы и др.), способствующие повышению проницаемости сосудистых стенок и тканей.

В отличие от взрослых, у детей в дерме преобладают соединительнотканные клетки (гистиоциты, фибробласты, мастоциты, меланобласты), а коллагеновые и эластичные волокна недоразвиты. При этом на фоне обильной васкуляризации кожи стенки сосудов имеют лишь один слой эндотелиальных клеток. Это определяет интенсивность пенетрации через кожу и поступления в организм лекарственных веществ, применяемых наружно [2].

Кортикостероидные препараты для местного применения пережили более чем за полувековой период их использования в клинической практике "взлеты и падения". Появление стероидов, казалось бы, решило огромное количество проблем, связанных с лечением большинства дерматологических заболеваний. В 1952 г. М.В. Suizeberger и V.Н. Witten впервые сообщили об успешном опыте наружного лечения кожного дерматоза ацетатом гидрокортизона. Гидрокортизон - исторически первый кортикостероид, примененный в клинике. Впоследствии гидрокортизон стал стандартом для сравнения силы глюкокортикоидов, своего рода "эталоном".

Естественным этапом развития группы препаратов стероидного ряда стал поиск новых соединений, увеличивающих их терапевтический эффект. Введение в молекулу кортикостероида атомов фтора или хлора (галогенов) значительно повышало активность препарата. "Галогенизированные" средства образовали классы средних, сильных и очень сильных ГКС. По своей эффективности современные кортикостероиды для местного применения разделяют на 4 группы (см. таблицу).

Таблица Европейская классификация потенциальной активности местных ГКС (Miller & Munro)

Другим важным аспектом действия глюкокортикоидов является подавление синтеза глюкозаминогликанов, коллагена и эластина, исчезновение в эпидермисе клеток Лангерганса, а в дерме - тучных клеток, подавление функционирования системы гипо-таламус-гипофиз-надпочечники [1]. Характерной особенностью глюкокортикоидов является также наличие у них иммунодепрессивной активности.

Таким образом, наряду с выраженным противовоспалительным действием, глюкокортикоиды оказывают неблагоприятное побочное действие как местно, так и системно, что особенно важно помнить при их применении в педиатрической практике.

Тем не менее очевидно, что без кортикостероидов современная медицина уже не обойдется, и главной задачей ученых является максимальное снижение риска возникновения побочных эффектов у этих препаратов с сохранением их эффективности. Успех в применении определяется правильностью выбора препарата и адекватностью его использования.

Существовала точка зрения, что невозможно отделить побочные и положительные эффекты кортикостероидов, иными словами, создать избирательный стероидный препарат для местного применения, лишенный нежелательного действия на организм. Данные о молекулярных механизмах рецептор-опосредуемых эффектов стероидных гормонов и особенностях фармакокинетики, полученные в последние годы, существенно повлияли на успех поиска новых препаратов.

Для оказания местного фармакологического эффекта кортикоиды должны проникнуть из лекарственной формы в эпидермис и дерму. Скорость этого проникновения зависит от липофильности самого кортикостероида. Чем более липофилен стероид, тем в большей концентрации он накапливается в клетках кожи и тем медленнее выходит из них в кровь.

Выраженность системных эффектов стероидов определяется степенью выхода препарата из кожи, его транспортом кровью и скоростью метаболизма. Кортикостероиды инактивируются в печени в результате восстановления СЗ- и С20-кетогрупп, гидроксилирования в положениях 2, 6 и 16 и расщепления боковых цепей. Кроме того, они могут подвергаться глюкуронидизации (примерно 70%) и сульфатации (примерно 30%), превращаясь в более водорастворимые соединения, которые выделяются с мочой и калом [4].

Кроме того, системные эффекты глюкокортикостероидов (ГКС) зависят от их взаимодействия с транспортными белками крови. Для природного кортикостероида гидрокортизона существует специальный транспортный белок плазмы крови - транскортин. Так как стероидные гормоны только в свободной форме способны проявлять свою биологическую активность, прочное связывание транскортина с гидрокортизоном приводит к значительному ослаблению его системного действия. Этот момент особенно важен при использовании кортикостероидной терапии в педиатрической практике. Для всех стероидов относительно их связывания с белками плазмы существует та же закономерность: чем сильнее связь с транскортином, тем слабее системные эффекты [6].

С точки зрения фармакокинетики ГКС важным путем модификации стероидов является получение их эфиров. Стероидные эфиры имеют невысокое сродство к рецепторам, но присутствие в коже эстераз, которые расщепляют эфирные связи, приводит к активации стероида в месте действия, т.е. стероидный эфир можно рассматривать в качестве пролекарства. Оптимальное сочетание высокой местной активности и слабого системного действия удалось получить путем включения эфирных боковых цепей в структуру метилпреднизолона. Метилпреднизолона ацепонат (адвантан), являясь диэфиром, характеризуется высокой липофильностью, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Попадая в дерму, препарат под влиянием содержащихся там эстераз подвергается деэстирификации по положению С-21 стероидной структуры с образованием метилпреднизолон-17-пропионата [8]. Затем происходит неэнзиматическое превращение 17-пропионата в промежуточное соединение 21-пропионат, которое гидролизуется с образованием свободного метилпреднизолона. Метилпреднизолон-17-пропионат по сравнению с метилпреднизолона ацепонатом и дексаметазоном активно связывается со стероидными внутриклеточными рецепторами (соответственно в 2,4 и 1,4 раза). Важно подчеркнуть, что процесс биоактивации метилпреднизолона ацепоната в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Проникновение его метаболитов из кожи в кровь незначительно, время полужизни в крови мало, а связывание с транскортином достаточно велико, что определяет практическое отсутствие системных побочных эффектов у препарата.

В раннем возрасте, особенно у грудных детей, вследствие высокой проницаемости кожи локальные аппликации кортикостероидов могут вызвать системные побочные эффекты. Известно, что нерациональная терапия может приводить к подавлению глюкокортикоидной функции коры надпочечников, к атрофии кожи и подкожно-жировой клетчатки, развитию телеангиэктазий, застойной гиперемии, гипертрихоза и другим нарушениям.

С учетом широкого применения в педиатрической дерматологии наружных кортикостероидных препаратов крайне важен выбор адекватного кортикостероидного средства.

Отсутствие способности у метилпреднизолона ацепоната влиять на циркадный ритм уровня эндогенного глюкокортикоида очень важно для педиатрической дерматологии, поскольку у детей более высокое отношение поверхности тела к массе тела и у них, как правило, слабее, чем у взрослых, развита система метаболизма экзогенных стероидов. В клинических исследованиях, при лечении экземы у детей (начиная с 4-месячного возраста) адвантаном (0,1% мазь ежедневно наносилась на 5-20% поверхности тела) в течение 7 дней не было выявлено ингибирования функции системы гипофиз-надпочечники, хотя имели место выраженные терапевтические эффекты [5].

Из всех существующих глюкокортикоидов адвантан имеет самый низкий терапевтический индекс, то есть хорошее соотношение риска побочных эффектов и терапевтической эффективности [4]. Важно отметить и то, что этот препарат наносят на кожу один раз в день, что отличает его от большинства других известных глюкокортикоидных мазей. Адвантан при однократном ежедневном использовании близок по эффективности галогенизированным препаратам (бетаметазона валерат) при их двукратном ежедневном применении.

Важно отметить, что адвантан - наиболее изученный кортикостероид последнего поколения, свидетельством чему является наличие многосторонних исследований как в области фармакологии, так и в области клинической эффективности при различных формах дерматологических заболеваний у взрослых и детей. Этот препарат по эффективности и переносимости приближается к "идеальному" лекарственному средству для местной глюкокортикоидной терапии.

Литература

1. Шахтмейстер И.Я., Шимановский Н.Л. Вестник дерматологии и венерологии. 1998. № 2. С. 27-30.

2. Гребенюк В.Н., Балаболкин И.И. Педиатрия 1998. №5. С. 88-9Ч.

3. Торопова Н.П., Синявская О.А., Градинаров А.М. Русский медицинский журнал. 1977. №5. С. 713-720.

4. Шахтмейстер И.Я., Шварц Г.Я. Новые лекарственные препараты в дерматологии. М., 1967.

5. Giannotti В., Haneke E. Eczema. England. 1995. 74 p.

6. Kecskes A., Jabn P., Mattbes Y. et al. Am. Acad. Dermatol. 1993. V. 28 (Pt.1). P. 789-792.

7. Kerscher M.J., Porting Н.С., Acta Bos J.D., Sillevis S. European Acad. Dermatol. Venereol. 1996. V. 7. P. 101-114.

8. Elsner P. Akt. Dermatol. 1995. V. 21. P. 3-6.

9. Miller J.A., Munro D.D. Drugs. 1980. P. 119-134.

10. Mori M., Pimpinelli N., Giannoti B. Drug Saf. 1994. V. 10. P. 406-412.