Особенности антибактериальной терапии пневмоний на фоне хронической алкогольной интоксикации

Опубликовано в журнале:
»» № 3'99

МЕДИКАМЕНТЫ И ФАРМПРЕПАРАТЫ

ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Алексанян Л.А., Городецкий В.В., Городецкий О.В., Кривцова Е.В., Макарян А.С., Прохорович Е.А., Ханалиев В.Ю., Чибикова А.А., Шамуилова М.М.
Кафедра клинической фармакологии и внутренних болезней Московского Медицинского Стоматологического института.
Кафедра терапии и профболезней Московской Медицинской академии им. И.М. Сеченова.

С тех пор, как в 1819 году R. Laennec описал цирроз печени, явившийся результатом злоупотребления алкоголем, проблема соматической патологии, развивающейся как следствие хронической алкогольной интоксикации является постоянным предметом внутренней медицины. Поражения внутренних органов при злоупотреблении алкоголем можно разделить на две большие группы: первую составляют специфические для алкогольной болезни патологические состояния, например, алкогольная (токсическая) дилатационная кардиомиопатия; вторая - объединяет распространенные в популяции заболевания, которые имеют существенные особенности у лиц, подвергающих себя хронической алкогольной интоксикации. К последним относятся острые воспалительные заболевания легких, и в частности, пневмонии.

Алкогольная интоксикация - широко распространенное состояние, достаточно стабильно проявляющаяся у разных народов и в разные времена. В качестве иллюстрации можно привести статистические данные по Российской империи за 18 лет, начиная с 1870 г., из которых следует, что уже тогда "опой водкой" занимал первое место среди причин смерти от несчастных случаев (таблица 1).

Таблица 1.
Сборник статистических сведений по Российской империи за 1870-1887 годы

заедено зверями	.....1246 чел.
убйто молнией	.....9908 чел.
сгорело	.....16280 чел.
замерзло	.....22150 чел.
лишило себя жизни	.....36000 чел.
убито другими	.....51200 чел.
умерло от опоя водкой	.....84217 чел.

Необходимо кратко остановиться на определении понятий. По всем определениям в понятие алкоголизма всегда включаются обязательные изменения психики, признаки социальной дезадоптации и антисоциальное поведение. Между тем, у ряда лиц появление соматических изменений наблюдается достаточно рано, когда развернутые психические и социальные последствия развиться еще не успели.

Возможность развития органных алкогольных поражений без выраженных психических и социальных признаков алкоголизма побудила к частому использованию не очень четко очерченных терминов "злоупотребление алкоголем", "хроническая алкогольная интоксикация" и привела к появлению нового понятия "алкогольная болезнь", которая определяется как комплекс психических и/или соматоневрологических расстройств здоровья, связанных с регулярным употреблением алкоголя в опасных для здоровья дозах (с хронической алкогольной интоксикацией) (В.С. Моисеев, 1997). С морфологической точки зрения, алкогольная болезнь - заболевание, при котором длительная повторяющияся интоксикация этанолом приводит к возникновению характерных структурных изменений в органах и системах организма, сопровождается соответствующей клинической симптоматикой и проходит в своем развитии 3 стадии: повторных алкогольных интоксикаций, пьянства и алкоголизма (В.С. Пауков, 1997).

В типичных случаях диагностика хронической алкогольной интоксикации не вызывает больших затруднений (хотя даже при полной ясности ставить диагноз алкоголизма имеет право только нарколог). Однако нередко, даже при наличии органной патологии, доказать ее алкогольную природу бывает очень нелегко. Разные авторы приводят разнообразные косвенные признаки злоупотребления алкоголем, именуемые в одних случаях индикаторами, в других - маркерами (таблица 2).

Таблица 2.
Индкиаторы хронического злоупотребления алкоголем (по W.van Zutphen et al., 1996)

Проблемы	Симптом/синдром/нозология
0бщие	Усталость,общее недомогание Гипервентиляция Гипергидроз Изменение массы тела Запах алкоголя изо рта Facies alcoholica Рубцы, ожоги, татуировки Телеангиэктазии Гинекомастия Контрактура Дюпюитрена
ЖКТ	Пищеводный рефлюкс Язвенная болезнь/гастрит Гепатомегалия Панкреатит
Сердце/легкие	Миокардиодистрофия, аритмия Лeroчныe инфeкции
Нервная система	Головная боль, расстройства памяти, тремор рук Полинейропатия Мышечные боли, атрофия мышц Эпилептиформные припадки Печеночная энцефалопатия
Кости	Переломы
Мочеполовая система	Нефрит, мочевая инфекция Сексуальные расстройства
Метаболические нарушения	Углеводный о6мен Пуриновый обмен
Лабораторные исследования	Макроцитоз эритроцитов, анемия Повышение уровней АЛТ, ACT Повышение уровня g-ГТ
Различные	Частые обращения к врачу Жалобы изменчивы, необъяснимы Реакция на лечение отсутствует или неожиданна Эффект отказа от употребления алкоголя

Однако, косвенные признаки могут помочь заподозрить алкогольную болезнь, но единственным убедительным доказательством хронической алкогольной интоксикации (за исключением, пожалуй, случаев алкогольного делирия) может служить лишь анамнез. Достоверную же информацию из-за опасений каких-либо репрессивных мер у больных и родственников удается обычно получить только в первые дни и даже часы после госпитализации, когда тяжесть состояния и опасения, что недостаточная информированность врачей отрицательно отразится на качестве лечения, вынуждают говорить их правду. Если же анамнез собирается позже, то приходится прибегать к аккуратным косвенным вопросам, вести беседу в полушутливом тоне, играя на самолюбии больного, поскольку на прямой вопрос как правило эти больные отвечают, что пьют, как все или только по праздникам. Структурные и функциональные изменения, развивающиеся в органах и систамах при злоупотреблении алкоголем, определяют особенности клинического течения многих соматических заболеваний. Хорошо известно, что на фоне хронической алкогольной интоксикации пневмонии имеют тенденцию к тяжелому и затяжному течению со склонностью к абсцедированию. Среди причин такой тенденции можно выделить общие, местные и сопутствующие (таблица 3).

Таблица 3.
ВОЗМОЖНЫЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ТЯЖЕЛОМУ ТЕЧЕНИЮ И ДЕСТРУКЦИИ ОСТРЫХ ПНЕВМОНИЙ, У ЛИЦ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ

МЕСТНЫЕ	Нарушение синтеза сурфактанта Атрофия мерцательного эпителия Изменение качества бронхиального секрета Нарушение сосудистой проницаемости и микроциркуляции Хронический бронхит, часто с бронхообструкцией Эмфизема легких Пневмосклероз Дыхательная недостаточность Легочная гипертензия
ОБЩИЕ	Витаминная недостаточность Гормональные нарушения Иммунодефицит Изменение метаболизма лекарств Нарушение дезинтоксикационной функции печени
СОПУТСТВУЮЩИЕ	Курение Охлаждение Аспирация

Такие факторы, как курение, охлаждение и аспирация, хотя и встречаются у лиц злоупотребляющих алкоголем достаточно часто, но, повидимому, не играют у них ведущей роли в тяжелом и осложненном течении пневмоний. Представляется, что значительно большую роль играют местные и общие изменения. Так, имеющееся нарушение синтеза сурфактанта служит основой для возникновения микроателектазов со всеми вытекающими последствиями. Атрофия мерцательного эпителия и изменения качества бронхиального секрета нарушают дренажную функцию бронхов с формированием хронического бронхита, часто с бронхообструкцией. Нарушения сосудистой проницаемости и микроциркуляции приводят, с одной стороны, к изменениям газообмена, а с другой - к ухудшению питания самой легочной ткани, что реализуется и ухудшением проникновения антибактериальных препаратов в очаг поражения. Этому же способствуют и имеющиеся у этих больных пневмосклероз и легочная гипертензия. Весь комплекс изменений вместе с эмфиземой легких облегчает у этих больных развитие дыхательной недостаточности. Неблагоприятному течению пневмоний способствует также ряд общих факторов: витаминная недостаточность, возникающая как вследствие нерационального питания, так и в результате непосредственного и опосредованного действия алкоголя; гормональные нарушения, в частности, нарушение обмена стероидов - противовоспалительных глюкокортикоидов, провоспалительных минералокортикоидов, а также половых гормонов; иммунодефицит и нарушенная дезинтоксикационная функция печени. Особое место среди всех этих изменений занимает нарушение метаболизма лекарств.

Таким образом, систематическое злоупотребление алкоголем существенно отягощает течение пневмоний. Так, поданным американских авторов (Richard Saitz et аl., 1997) среди госпитализированных по поводу пневмоний лиц, не имеющих алкогольного анамнеза, проведение интенсивной терапии потребовалось у 12%, а при наличии хронической алкогольной интоксикации - в 18% случаев. Правда, смертность в этих группах не различалась, достигая в обоих случаях 10%, что можно объяснить не столько совершенством интенсивной терапии в США, сколько особенностями формирования групп наблюдения: анализируются только случаи наиболее тяжелого течения пневмоний, поскольку при более легком течении в США больные не госпитализируются. По нашим данным госпитальная летальность при внебольничных пневмониях в целом существенно меньше, составляя 2,89%. Причем у лиц, злоупотребляющих алкоголем она достигает 4,21%. Это вполне закономерно, поскольку на фоне хронической алкогольной интоксикации пневмонии нередко приобретают затяжной характер, до 60% случаев составляют деструктивные пневмонии, а относительно небольшая частота очагово-сливных пневмоний (9%) обусловлена тем, что при таком течении у лиц с алкогольной болезнью очень часто возникает распад. В то же время деструктивные и очагово-сливные пневмонии составляют 85% всех случаев, закончившихся летально.

Несмотря на то, что клиническое течение пневмоний на фоне хронической алкогольной интоксикации имеет существенные неблагоприятные особенности, спектр возбудителей у этих больных, по нашим данным, существенно не отличался от такового у лиц без алкогольного анамнеза. В обоих случаях отмечается трех-четырехкратное преобладание Грам-положительной флоры и практически одинаковая частота выявления ассоциаций Грам-положительных и Грам-отрицательных микроорганизмов, хотя она и оказалась несколько ниже величин, обычно приводимых в литературе.

При оценке клинической эффективности проводившейся антибактериальной терапии мы пользовались следующими критериями. Терапия считалась эффективной при полном исчезновении всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и положительной рентгенологической динамике. Результат терапии считался отрицательным при персистировании или прогрессировании клинической картины в течении 3-5 дней после назначения данного антибактериального средства, при отсутствии и отрицательной динамике рентгенологических данных, при обнаружении новых очагов инфекции в легких или вне их, а также в случае смерти больного. При появлении серьезных нежелательных эффектов препарат отменялся, но на оценку его эффективности развитие побочного действия не влияло.

Таблица 4.
Эффективность антибактериальной терапии пневмоний у лиц злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем

	Больные с хронической алкогольной интоксикацией	Больные без алкогольного анамнеза
Ампициллин	7,1%	8,2%
Ампициллин + Гентамицин	7,4%	6,9%
Цефалоспорины	32,3%	29,1%
Цефотаксим + Гентамицин	6,7%	9,7%
Фторхинолоны из них: а)пефлоксацин б)ципрофлоксацин	60% 78,6% 46,7%	69,2% 58,8% 87,5%
Амоксоциллин + Клавуланат	66,7%	42,9%

Анализ эффективности различных антибиотиков у лиц без алкогольного анамнеза и у больных, злоупотребляющих алкоголем (таблица 4), не выявил, за одним исключением, достоверных различий между группами. И у тех, и у других минимальная эффективность, не превышавшая 10% случаев их применения, как и следовало ожидать, оказалась у ампициллина, комбинации ампициллина с гентамицином и комбинации цефотаксима с гентамицином. Несколько большую эффективность продемонстрировали другие цефалоспорины, однако положительные результаты лечения были достигнуты менее, чем в 1/3 случаев их применения. Наивысшая эффективность оказалась у фторхинолонов и амоксоциллина с клавулановой кислотой. Причем, наименее гепатотоксичный ципрофлоксацин давал положительный результат у лиц с хронической алкогольной интоксикацией почти в 9 случаях из 10, чему однозначное объяснение нам найти не удалось.

Таким образом, отсутствие принципиальных различий в эффективности различных антибиотиков (за исключением неожиданного результата по ципрофлоксацину) у лиц с наличием и отсутствием алкогольного анамнеза побудило нас к поиску не новых антибактериальных средств, а новых путей их введения, которые позволят значительно увеличить концентрацию антибиотика в воспалительном очаге и тем самым повысить его эффективность.

Одной из возможностей для достижения этой цели может быть введение антибактериального средства в лимфатическую систему (лимфатическая терапия). Широко применяемая в хирургической практике прямая лимфатическая терапия (эндолимфатическая), заключающаяся в введении препаратов в лимфатический сосуд, требует его дренирования хирургическим путем, чем ограничено его распространение в терапевтических отделениях. При непрямой лимфатической (лимфотропной) терапии в жировой клетчатке зоны, близкой к очагу поражения, создается депо препарата с помощью обычной чрезкожной пункции. По лимфатическим сосудам, дренирующим данное клетчаточное пространство, лекарство попадает в лимфатическую систему откуда с ретроградным током лимфы поступает в воспалительный очаг (схема 1), Имеющиеся отдельные литературные данные об эффективности данного метода при лечении осложненных пневмоний позволили нам надеяться, что с его помощью возможно добиться улучшения результатов лечения больных с отягощенным алкогольным анамнезом.

Схема 1.

Лимфатическая терапия (ЛТ)
Прямая ЛТ (эндолимфатическая)	Непрямая ЛТ (лимфотропная)
Дренирование лимфатического сосуда	Чрескожное введение препарата в клетчаточные пространства
	Ретроградный ток лимфы к воспалительному очагу
	Создание высокой концентрации в очаге

Для лечения воспалительных заболеваний легких антибактериальный препарат вводится в ретростернальное пространство с использованием либо верхнего, либо нижнего срединных доступов. Пункция, технически легко выполнимая, производится обычной иглой для внутримышечных инъекций под местной анестезией минимальным количеством лидокаина. Этот метод был нами применен у 10 больных с хронической, алкогольной интоксикацией и осложненным течением пневмонии. Показанием к ретростернальному введению антибиотика считалась неэффективность предшествовавшей терапии. Всем больным ежедневно или через день ретростернально вводилось 80 мг гентамицина. Контролем служили 10 аналогичных больных.

Полученные результаты подтвердили эффективность ретростернального введения антибактериального препарата. У больных, которым проводилась лимфотропная терапия, было достигнуто ускорение динамики клинических и лабораторных данных. Так, у больных 1 группы существенно быстрее купировались признаки интоксикации, раньше исчезли притупление перкуторного звука и ослабление дыхания, имелась тенденция к более раннему исчезновению хрипов, одышки. Поскольку признаки уменьшения интоксикации, в том числе более раннее снижение лейкоцитов и СОЭ, сочетались с тенденцией к более раннему уменьшению кашля и выделения мокроты, то и последнее можно считать благоприятными клиническими симптомами. Все это привело к сокращению койко-дня более, чем на треть (диаграмма 1).

Диаграмма 1.
Длительность выявления патологических изменений у больных, получавших (I группа) и не получавших, (II группа) ретростернальную терапию

Эффективность примененного метода подтверждается рентгенологическими исследованиями. Если в контрольной группе более, чем у половины больных наблюдались наименее благоприятные исходы - массивный фиброз и осумкованный плеврит, то на фоне лимфотропной терапии у основной части больных получено относительное выздоровление и умеренный пневмосклероз.

Выводы:

1. По структуре возбудителей пневмоний лица, имеющие и не имеющие хроническую алкогольную интоксикацию, не различаются между собой.

2. Эффективность отдельных антибактериальных препаратов в целом мало различается у больных с наличием и отсутствием алкогольного анамнеза, хотя у последних наивысшая эффективность обнаружена у ципрофлоксацина.

3. Склонность к распаду в течении пневмоний у лиц, злоупотребляющих алкоголем, вероятно, обусловлена не особенностями микрофлоры, а изменениями организма, свойственными алкогольной болезни.

4. Повышение эффективности антибактериальной терапии пневмоний у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть достигнуто с помощью ретростернальной лимфотропной терапии.

Февраль 1999 г.