Опубликовано в журнале:
»» N 4'2000

Полигуанидины - класс малотоксичных дезсрeдств пролонгированного действия

Проблема борьбы с микроорганизмами, вызывающими инфекционные заболевания у людей и животных, биодеструкцией материалов, биообрастанием оборудования весьма актуальна, несмотря на достаточно большой выбор биоцидных препаратов.

На российском рынке преобладают традиционные хлорсодержащие дезсредства (хлорамин, гипохлорит и др.), а также фенольные препараты, которые страдают рядом существенных недостатков: в связи с высокой токсичностью они представляют угрозу для здоровья людей и окружающей среды. Кроме того, их активность в отношении большинства патогенных микроорганизмов невысока, а их рабочие растворы малостабильны, коррозионно-активны, имеют выраженный запах, раздражают кожу и слизистые оболочки, повреждают обрабатываемые материалы.

Импортные средства из-за их высокой стоимости практически недоступны отечественному потребителю.

В последние годы в Институте эколого-технологических проблем (ИЭТП) интенсивно разрабатывается новый класс полимерных алкилен- и оксиалкиленгуанидиновых антисептиков. Эти препараты представляют собой водорастворимые полимеры с широким спектром биоцидного действия, высокой стабильностью и низкой токсичностью (см. табл. 1).

Биоцидные свойства полигуанидинов (ПГ) обусловлены наличием в их повторяющихся звеньях гуанидиновых группировок, являющихся активным началом некоторых природных и синтетических лекарственных средств и антибиотиков. Гидрофобные полиэтиленовые звенья, соединяющие гуанидиновые группировки, способствуют адсорбции ПГ на фосфолипидных мембранах клеток. Проникая в клетку препарат блокирует действие ферментов, препятствует репликации нуклеиновых кислот, угнетает дыхательную систему клетки, что приводит к ее гибели.

Соли ПГ эффективны против большинства патогенных микроорганизмов, вызывающих гнойные, респираторные, кишечные и др. заболевания, включая туберкулез. Они относятся к ограниченному кругу биоцидных препаратов, способных одновременно воздействовать на аэробную и анаэробную микрофлору.

Соли ПГ хорошо растворимы в воде, не имеют запаха, малотоксичны для человека и животных, не вызывают аллергии, не обесцвечивают краситель, не вызывают коррозию оборудования (см. табл. 1).

Препараты ПГ длительно хранятся не теряя бионидной активности (сухие препарачы более 13 лет - время наблюдения, рабочие растворы более 2 лет - время наблюдения). После высыхания раствора ПГ на обработанных им поверхностях образуется тонкая полимерная пленка, обеспечивающая длительную (месяцы, годы) асептичность поверхности.

Таблица 1. Сравнительная характеристика ПГ и других распространенных дезинфицирующий средств

Таблица 2. Антимикробные свойства ПГ

ПГ препараты могут быть использованы для медицинской и бытовой дезинфекции [1], для дезинфекции на предприятиях пищевой промышленности и продовольственной торговли [2], а также в качестве биоцидов в водоподготовке, при защите от биоповреждений сельскохозяйственной продукции, нефтепродуктов, для придания антисептических свойств резинотехническим изделиям, бумаге, текстилю, минеральным и угольным сорбентам для очистки питьевой воды и для защиты от биообрастания оборудования, работающего в контакте с водой.

Из препаратов ПГ следует в первую очередь упомянуть биопаг (хлорид полигексаметиленгуанидина), выпускаемый в двух товарных формах: гранулированного безводного препарата, содержащего не менее 95% действующего вещества (ДВ) и 20% водного раствора.

Биопаг

NH2-[(CH2)6-NH-C(=NH*HCl)-NH]n
n=30-50

Другой препарат серии полигексаметиленгуанидинов - фосфопаг (полигексаметиленгуанидин фосфат) характеризуется меньшей пероральной токсичностью и отсутствием гигроскопических свойств, характерных для биопага.

Фосфопаг

NH2-[(CH2)6-NH-C(=NH*1/2H3PO4)-NH]n
n=30-50

Для подавления микроорганизмов, обладающих восковой оболочкой, например, микобактерий туберкулеза, специально разработаны полиалкиленгуанидины с повышенной гидрофобностью.

Препараты серии полигуанидиноэфиров представлены экопагами (хлоридом и фосфатом).

Эти препараты еще менее токсичны, чем фосфопаг и не имеют аллергических свойств, они безопасны для окружающей среды, поскольку при их деструкции не образуются токсические продукты.

Исследования биоцидной активности ПГ выполненные в ряде специализированных учреждений: Институте дезинфектологии МЗ РФ, Институте микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалея, Институте медикобиологических проблем, Московском университете прикладной биотехнологии - показали, что эти вещества по уровню антибактериальной активности равны или превосходят лучшие зарубежные препараты, такие как бензалконий, хлоргексидин, септабик, рокал, этоний и др. (см. табл. 2).

В отличие от хлоргексидина, который не действует на вирусы и споры, ПГ в концентрации 1-2% эффективно подавляет аденовирусы, энтеровирус, вирусы гепатита А и В, герпеса, энцефалита, гриппа, парагриппа, ВИЧ, ротапирусы.

В конценграции 0,01-0,02% ПГ подавляет возбудители венерических заболеваний и эффективны против гонококка и грихомонады. В этой связи фосфопаг был рекомендован в качестве дезкомпонента опудривающего состава презервативов.

Более устойчивы к действию ПГ микобактерий туберкулеза и споровая микрофлора. ВНИИ дезинфектологии и ЦНИИ туберкулеза проведено изучение туберкулоцидной активности препаратов ПГ (табл. 3). В качестве тест-микроорганизмов использовали сапрофит Mycobacteriurn В5 [5].

Дезинфицирующую активность изучали при обеззараживании различных поверхностей размером 100 см2, обсемененных 2.106 клеток микроорганизма. Из таблицы 3 видно, что ПГ обладают туберкулоцидной активностью в концентрации 1-2%.

Препарат биопаг рекомендован ВНИИ [1] для дезинфекции поверхностей в помещениях (пол, стены, двери, подоконники), жесткой мебели, сантехнического оборудования в ЛПУ, детских учреждениях, на коммунальных объектах, гостиницах, предприятиях общественного питания (см. табл. 4). Соответствующие методические указания утверждены МЗ РФ.

Фосфопаг и экопаг в концентрациях одинаковых по ДВ обладают более высокой активностью чем биопаг. Они перспективны для применения в качестве дезсредств или суостанции для введения в состав дезсредств, предназначенных для профилактики туберкулеза. Фосфопаг разрешен для бытовой и медицинской дезинфекции, а также дезинфекции на предприятиях пищевой промышленности [2]. Он удобен для стерилизации медоборудования из резины и пластмасс, не выдерживающих термообработки, а также рук персонала. Обработка рук 0,5% раствором фосфопага более эффективна, чем 2-кратное мытье мылом [3].

Таблица 3. Туберкулоцидная активность препаратов ПГ

Таблица 4. Дезинфекция в медицине.

Эффективность Биопага при обеззараживании поверхностей

Эффективность Биопага при обеззараживании посуды

Эффективность Биопага при обеззараживании белья

ПГ как ДВ входят в целый ряд дезинфицирующих и моюще-дезинфицирующих средств, разрешенных к практическому применению: биор-1, демос, инкрасепт.

Следует отметить также противолегионеллезный эффект ПГ. Исследованиями НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалея (сотрудничающий центр ВОЗ) по контролю легионеллеза установлено [4], что фосфопаг обладает антимикробной активностью в отношении исследованных штаммов легионеллеза: L. Pneumopeilea, L. Dumoffii и L. Bozmanii. Причем в дистиллированной воде фосфопаг проявляет более высокую активность (МИК 0,1 мг/мл), чем в водопроводной воде (МИК 0,5 мг/мл).

Биоцидная активность ПГ усиливается по мере увеличения молекулярной массы, температуры, рН-срeды и практически не изменяется в присутствии белковой нагрузки.

Обладая высоким биоцидным эффектом по отношению ко многим микроорганизмам, соли ПГ относятся к IV классу (малоопасные вещества) при кожном пути поступления в организм и к III классу (умеренно опасные вещества) при поступлении через желудок. Токсикология солей ПГ с разными анионами детально изучена во ВНИИД. Установлено, что фосфопаг и экопаг не обладают аллергенными свойствами, коэффициент кумуляции Kcum = 3,6, порог раздражающего и общетоксического действия 190 мг/кг и 40 мг/кг соответственно. Для биопага наблюдается слабо выраженное аллергенное действие, Кcum = 1,5, порог раздражающею и общетоксического действия 50 и 25 мг/кг соответственно [4]. Токсическое действие ПГ снижается с увеличением молекулярной массы: фосфат и глюконат ПГМГ менее токсичны, чем хлорид. Низкая токсичность ПГ для теплокровных объясняется тем, что в организме имеются ферментные системы, способные метаболизировать эти полимеры.

Институтом курортологии и физиотерапии ПГ рекомендованы для антисептирования поды плавательных и лечебных бассейнов, бальнео-систем и оборудования контактирующего с минеральной водой [5].

Мосводоканал HИИ проектом установлено, что в водной среде ПГ эффективны против бактерий, вирусов и водорослей, а также дрожжей и микромицетов - основных компонентов биоценоза обрастания [6]. Это позволит рекомендовать ПГ для антисептирования воды и борьбы с биообрастанием оборудования, работающего в контакте с водой, что в конечном счете обеспечивает замыкание водных циклов промышленных предприятий.

Таблица 5. Эффективность ПГ против плесеней и дрожжей

Таблица 6. Дезинфекция в пищевой промышленности

Результаты определения микроорганизмов в смывах со стеллажей для хранения сыра

Количество колоний, осевших из воздуха на чашку Петри за 5 минут

Госкомитетом Санэпиднадзора РФ установлена ПДК ПГ на уровне 0,1 мг/л. Для антисептирования воды централизованного водоснабжения рекомендованы [7] дозы биопага 1 мг/л и фосфопага 1,5 мг/л.

Использование ПГ для дезинфекции питьевой воды по эффективности равносильно ее озонированию или хлорированию, однако в отличие от последних, не оказывает раздражающего влияния на слизистые покровы и не приводит к накоплению в воде канцерогенных веществ.

Совместно с ГЕОХИ РАН разработан биоцидный органоминеральный сорбент цеопаг, представляющий собой природный цеолит (клиноптилолитсодержащий туф), на поверхности которого специальным образом закреплен тонкий слой ПГ. Такой сорбент обладает катионо- и анионообменной емкостью, а также биоцидной активностью. При фильтровании через слой цеопага вода одновременно обессоливается и освобождается от бактериального и вирусного заражения.

В МГУПБ изучено действие ПГ на специфическую микрофлору пищевых производств и показано, что в отношении вегетативных форм и спор плесеней и дрожжей эти препараты обладают высокой активностью (табл. 5).

Высокая активность ПГ дезсредств плесеней и грибов пищевых производств позволила рекомендовать их [4] для дезинфекции производственных помещений, технологического оборудования и спецодежды на предприятиях пищевой промышленности, продовольственной торговли, а также для долговременной противоплесневой защиты этих производств. Разработана технология применения ПГ на пищевых предприятиях, включающая затирку протечек на потолках и стенах, побелку потолка и стен известковым раствором содержащим ПГ, окраску стен и потолков водоэмульсионной, масляной или пентафталевой краской с добавлением ПГ (краски биокрапаг), дезинфекцию стеллажей и полок для производств пищевых продуктов, мойку стен, потолков и полов облицованных плиткой 0,5-1,0% растворов ПГ, обработку спецодежды персонала замачиванием в растворах ПГ. Разработанная технология успешно прошла производственные испытания на сыродельных заводах, на мясных и молочных заводах Москвы и Подмосковья. Микробиологические исследования смывов со стен показали, что после мойки растворами ПГ в 30 раз снижается содержание бактерий и плесневых грибов (см. табл. 6).

Таблица 7. Биоцидное действие красок серии "Биокрапаг"

Особый интерес для ЛПУ и предприятий пищевой промышленности представляют разработанные в ИЭТП биоцидные краски биокрапаг, включающие биопаг или фосфопаг в качестве антимикробных компонентов (см. табл. 7). Промышленные испытания биоцидных красок в НИИ Трансплантологии и искусственных органов, а также на Черкизовском молочном заводе показали, что их применение обеспечивает высокий уровень санитарно-гигиенической защиты в течение длительного времени.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Дезсредства, справочник под ред. А.А. Монисова и М.Г. Шандалы, ТОО Рароpь,. М., 1996 г.
2. Экологически безопасные полимерные биоциды, сб. статей ИЭТП, М., 2000 г.
3. Проблемы дезинфекции и стерилизации, ВНИИДиС, вып. 23, 1974 г., стр. 96.; вып. 24, 1975 г., стр. 58.
4. Н.П. Баркова и др. Тез. IX Всесоюзного семинара по изысканию лекарственных средств, Рига, 1991 г., стр. 56. С.А. Кондрашов, Гигиена и санитария, N3, 11, 1992 г.
5. В.И. Зотова и др. Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК, N2, 48, 1992 г.: N 6, 35, 1993 г.
6. Водоснабжение и канализация, сборник, вып.2 (87), М., 1992 г.
7. Гигиенические заключения по использованию препаратов для очистки и обеззараживания воды: Биопаг - N 77.99.4.515.П. 10909.5.00 от 03.05.2000 г., Фосфопаг - N77.99.4.515.П. 10910.5.00 от 03.05.2000 г., Цеопаг - N77.99.4.515.П. 10908.5.00 от 03.05.2000 г.