Опубликовано в журнале, Журнал Неврологии и психиатрии, 7, 2006

Нейрометаболическая терапия диабетической невропатии

Л.А. Медведева, А.В. Гнездилов, О.И. Загорулько, А.В. Сыровегин, Н.В. Самойлова, Ю.И. Слашук
Отделение терапии болевых синдромов Российского научного центра хирургии РАМН, Москва

Neurometabolic therapy of diabetic neuropathy

L.A. Medvedeva, A.V. Gnezdilov, O.I. Zagorulko, A.V. Syrovagin, N.V. Samoilova, Yu.I. Slashchuk

Поражения нервной системы при сахарном диабете, по разным данным, имеются у в 30-100% больных сахарным диабетом. Поэтому более правильно трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания [7]. Чаще всего в своей практике врачи сталкиваются с диабетической полиневропатией. Данные расстройства возникают как при инсулинзависимом, так и при инсулиннезависимом сахарном диабете. При этом соответствующие неврологические проявления прогрессируют, несмотря на полноценность гипогликемизирующей терапии [7, 9]. Некомпенсированный сахарный диабет, естественно, усугубляет течение диабетической невропатии.

Наиболее целесообразным лечением диабетической невропатии является патогенетическое, т.е. воздействие на нарушенные при сахарном диабете обменные процессы и механизмы развития невропатии. К таким механизмам относятся: микроангиопатия; тканевая гипоксия; повышение синтеза сорбитола из глюкозы (в условиях дефицита инсулина при сахарном диабете); усиление деятельности сорбитолового пути, сопряженное с падением в периферическом нерве количества миоинозитола; включение глюкозы в белки клеточных мембран и обусловленное этим нарушение функциональной активности клеток с образованием аутоантител; окислительный стресс; дефицит эндотелиального релаксирующего фактора с развитием артериального спазма; повреждение ключевых ферментов метаболизма липидов.

В клинике диабетической невропатии доминирует болевой синдром, связанный прежде всего с нарушением чувствительности периферических нервов. При этом больные предъявляют жалобы на ощущение тяжести и слабость, как правило, в симметричных участках нижних конечностей и различной степени выраженности боли, чувство "жжения", стреляющие или диффузные боли, а также на наличие судорог в мышцах (чаще в икроножных), изменение чувствительности в виде парестезии, дизестезии. Наблюдается снижение всех видов чувствительности: температурной, болевой, вибрационной. При обследовании выявляется нарушение тактильной или температурной чувствительности - гипестезия, гипер- или гипалгия, снижение вибрационной чувствительности (в виде "рваных перчаток и носков"). Чаще эти изменения выявляются на стопах. Характерны при этом парестезии, а боли беспокоят в большей степени в нижних конечностях по ночам. Симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. В тяжелых случаях парестезии приобретают характер жжения, нелокализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достаточно интенсивны, распространяются на голень и бедро, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает их обострение. Они могут невзирая на лечение сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение таких болей определяется поражением симпатической нервной системы.

Лечение диабетической невропатии включает следующее: длительное, постоянное поддержание близкого к нормальному уровня глюкозы в крови; метаболическую терапию с включением препаратов тиоктовой кислоты, витаминов антиоксидантного (А, С, Е) и нейротропного (В₁, В₆, В₁₂) действия; вазоактивную терапию с целью нормализации интраневрального кровотока и устранения явлений гипоксии; использование ингибиторов альдозоредуктазы (для снижения активности полиолового пути обмена глюкозы); применение гамма-линолевой кислоты, устраняющей нарушения метаболизма эссенциальных жирных кислот; назначение аминогуанидина, подавляющего образование конечных продуктов гликирования в нервах и сосудистой стенке.

Для купирования болевого синдрома используют нестероидные противовоспалительные средства (лорноксикам, целекоксиб, диклофенак и др.). При наличии выраженных симпаталгий положительное действие оказывают противосудорожные средства. У больных с упорными болями с учетом выраженности психоэмоциональных и депрессивных нарушений в комплекс терапии целесообразно включать транквилизаторы с анксиолитическим эффектом, нейролептики, антидепрессанты.

Однако применение многих из перечисленных средств ограничено возможностью развития серьезных побочных эффектов или недостатком данных, подтверждающих их клиническую эффективность. Кроме того, указанные препараты недостаточно эффективны в отношении клинической симптоматики, в частности незначительно снижают выраженность невропатических болей.

Цель настоящей работы состояла в оценке эффективности применения при диабетической невропатии препарата мексидола.

Основанием для применения мексидола послужило следующее. Он является антигипоксантом, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, влияет на содержание биогенных аминов и улучшает синаптическую передачу. Это позволяет при его использовании уменьшить кислородное и энергетическое голодание нейрональной клетки. Обладая антиоксидантными свойствами, мексидол уменьшает выраженность окислительного стресса (перекисное окисление липидов - основной фактор развития микроангиопатии). Препарат тормозит гуморальные проявления атероартериосклероза: способствует уменьшению гипрелипидемии, препятствует перекисному окислению липидов и оказывает защитное влияние на локальные сосудистые механизмы атерогенеза. Тем самым мексидол препятствует прогрессированию микроангиопатии при сахарном диабете. Он стабилизирует биологические мембраны, в частности мембраны эритроцитов и тромбоцитов, что улучшает реологические свойства крови и эндоневральный кровоток. Оказывая панкреопротекторное действие, он улучшает течение сахарного диабета, а также усвоение глюкозы клетками в условиях инсулинорезистентности. Препарат потенцирует действие ряда лекарственных средств - противосудорожных, антидепрессантов и транквилизаторов, что позволяет назначать их в меньших дозах, повышая при этом их клиническую эффективность.

Материал и методы
Проведено сравнительное рандомизированное неслепое исследование.

Наблюдали 40 больных сахарным диабетом I или II типа с сенсорной формой диабетической дистальной невропатии.

Критериями исключения являлись выраженные проявления других форм поражения нижних конечностей (нарушения артериального кровотока, венозная недостаточность, болезни суставов), тяжелые сопутствующие заболевания или осложнения сахарного диабета (сердечная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность и т.п.), другая неврологическая патология (в частности, острое нарушение мозгового кровообращения), наличие трофических язв стоп (требующих ограничения ходьбы), аллергические реакции на сукцинатсодержащие препараты.

Основные характеристики больных: возраст 48,1±5,4 года, длительность диабета 14,7±3,1 года, длительность полиневропатии 5,3±1,4 года, уровень глюкозы в крови натощак 8,4±1,5 ммоль/л, через 2 ч после еды 12,1±2,0 ммоль/л, содержание гликозилированного гемоглобина 9,3±1,2%.

После исходного обследования (первый визит) больные были рандомизированы (с использованием механического генератора случайных чисел) на две равные группы. Больные первой группы (контроль - 20 человек) получали в течение 10 дней общепринятое амбулаторное лечение (пентоксифиллин 800 мг/сут, мильгамма 2,0 мл/сут, тиоктовая кислота 600 мг/сут, карбамазепин 400 мг/сут). Больным второй группы (основная - также 20 человек) в дополнение к общепринятой терапии назначали мексидол по 200 мг (4,0 мл) дважды в день внутривенно струйно на 16,0 мл изотонического раствора натрия хлорида - тоже на протяжении 10 дней. Различий между группами по основным характеристикам не было.

Помимо медикаментозного лечения диабетической невропатии, проводилась коррекция сахароснижающей терапии, компенсация сахарного диабета.

Больные обследовались повторно на 5-е и 10-е сутки лечения. Общая продолжительность исследования составила 10 дней.

Исследование проводилось с разрешения этического комитета Российского научного центра хирургии РАМН. От всех пациентов или их родственников было получено информированное согласие на участие в нем.

Исследование было полностью завершено у всех пациентов. Побочных эффектов лечения зарегистрировано не было.

Критерии оценки эффективности лечения:

1. Аналиинтенсивности боли с помощью визуальной аналоговой шкалы.
2. Исследование скорости проведения возбуждения по двигательным волокнам рук и ног с помощью электро-нейромиографии.
3. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП).

Из дополнительно анализируемых показателей оценивались длительность и тяжесть диабета и нейропатии, тип диабета, показатели компенсации (гликемия натощак и после еды, гликозилированный гемоглобин).

Для статистической обработки применялись стандартные описательные методы. Достоверность различий между группами определялась с помощью критерия Стьюдента. Для расчетов использовались статистические функции программы Ехсе1 5,0.

Результаты и обсуждение
Влияние терапии на выраженность болевого синдрома
Перед началом лечения средняя интенсивность болей по данным визуальной аналоговой шкалы у больных основной и контрольной групп составила 7,8±1,2 и 7,8±0,9 балла соответственно. На фоне лечения в основной группе выраженность болевого синдрома уже на 5-е сутки снизилась до 5,6±0,9 балла, тогда как в контрольной группе к этому сроку достоверного снижения этого показателя не отмечалось. На 10-е сутки лечения выраженность болевого синдрома в основной группе уменьшилась до 3,2±0,5 балла, в контроле - до 4,7±0,7 балла.
Влияние терапии на скорость проведения возбуждения по двигательным периферическим волокнам
Скорость проведения возбуждения по двигательным периферическим нервам у больных сахарным диабетом была в большей степени снижена на ногах, чем на руках. Электронейромиографические исследования проводились на электрофизиологической системе Tiesy-VIII (Германия), данные обрабатывались и анализировались в соответствии с современными методами электронейромиографической диагностики [4].

До начала лечения скорость проведения возбуждения по срединному нерву составляла 41,5±2,4 м/с, по локтевому - 41,5±2,6 м/с, по малоберцовому - 36,5±4,1 м/с, по большеберцовому - 36,1±3,8 м/с. Достоверных различий в нейрональной проводимости на 5-е сутки лечения не было отмечено ни в той, ни в другой группе. К 10-м суткам исследования в группе пациентов основной группы была зафиксирована четкая тенденция к повышению скорости проведения по всем исследованным нервам и составила: по срединному нерву она составила 42,4±2,3 м/с, по локтевому - 42,1±2,2 м/с, по малоберцовому - 37,1±4,2 м/с, по большеберцовому - 37,0±3,7 м/с. В контрольной группе достоверного улучшения нейрональной проводимости к этому сроку отмечено не было.

Полученные данные подтверждают исходное поражение при диабетической невропатии двигательных периферических нервов, более выраженное на ногах. Включение в схему лечения мексидола улучшало этот параметр.

Исследование составных сенсорных потенциалов действия (ССПД) выявило удлинение при диабетической невропатии латентных периодов и снижение амплитуд ответов при регистрации на руках и ногах с двух сторон. После лечения - на 10-е сутки отмечены равнозначные достоверные изменения в обеих группах больных. Зафиксировано достоверное укорочение латентных периодов ответов на руках и ногах и повышение амплитуды вызванных кожных симпатических потенциалов на ногах. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении проведения возбуждения в периферических вегетативных волокнах конечностей (см. рисунок).

Ортодромная регистрация составных сенсорных потенциалов действия (ССПД) n. medianus на запястье при электрической стимуляции указательного пальца силой тока 15 мА у пациента М. до лечения (1), на 5-е сутки приема мексидола (2) и после курса лечения им (3).

А - артефакт стимуляции. ЛП - латентный период, оцениваемый в миллисекундах по отрицательному пику ССПД.

На основании результатов проведенного исследования можно сделать вывод, что мексидол оказывает благоприятное влияние на состояние периферической нервной системы у больных сахарным диабетом. Его позитивное действие проявляется в регрессе сенсорных, вегетативных и в меньшей степени двигательных нарушений, наблюдаемых при диабетической невропатии.

С учетом полученных нами данных мексидол можно рассматривать как патогенетически обоснованное, эффективное и безопасное средство в комплексном лечении больных диабетической невропатией.

Литература
1. Балаболкин М.И., Хасанова Э.Р., Мкртумян А.М. и др. Альфа-липоевая кислота (Эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатии. Клин фармакол и тер 1998; 7: 2: 78-82.
2. Веселовская З.Ф., Мигалъ Т.В. Эспа-липон в лечении начальных диабетических ретинопатий. Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 6-й: Тезисы докладов (19-23.04.99, Москва). М 1999; 139.
3. Винничук С.М. Терапевтическая эффективность препарата Эспалипон в лечении диабетической полинейропатии. Журн практ Лекаря 1999; 3: 50-52.
4. Гнездилов А.В., Сыровегин А.В., Загорулъко О.И., Овечкин А.М. Техника электронейромиографической диагностики в современной клинике. М: Наука 2003.
5. Городецкий В.В. Лечение диабетической полинейропатии и других дистрофически-дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. Метод. рекомендации. М: Медпрактика 2002.
6. Карабун П.М. Уровень гликозилированного гемоглобина А1с в эритроцитах больных с диабетическими ангио- и полинейропатиями. Пробл эндокринол 1989; 35: 5: 33-37.
7. Котов СВ., Калинин А.П. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. М: Медицина 2001.
8. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1995. Diabetic neuropathy. Standardized measures in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995; 18: 53-82.
9. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman K.A. et al. Variables influencing neuropathic endpoints: The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. Neurology 1995; 45.
10. Greene D.A., Feldman E.L., Stevens M.J. et al. Diabetic neuropathy. In: Diabetes mellitus. Eds. D. Porte, R. Sherwin, H. Rifki. Appleton & Lange, East Norwalk, 1995. Neuropathies. In: Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Ed. P. Kempler. Springer 2002.