Напечатано в журнале:
Клинический опыт, № 5, 2010

Оксидантный стресс, ассоциированный с цереброваскулярной дисфункцией: возможности терапии

О.В. Воробьева
Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, Москва

В последнее время лавинообразно нарастают доказательства того, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс ассоциируются со значительными цереброваскулярными изменениями. Перекисное окисление является одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз, что дает основание предполагать терапевтическую пользу антиоксидантов в острой и хронической стадиях ишемии головного мозга. По крайней мере три основных эффекта Мексидола - антиоксидантный, антигипоксический и гиполипидемический - могут быть полезными в терапии ишемического поражения головного мозга. Обсуждаются группы пациентов в рамках дисциркуляторной энцефалопатии с точки зрения целесообразности применения Мексидола.

Ключевые слова: оксидантный стресс, ишемия головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия, Мексидол

Важнейшим механизмом поддержания клеточного гомеостаза является нивелирование оксидантного стресса (ОС). ОС определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО), а также перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению из организма (нейтрализации) этих высокореактивных веществ. В основе ОС может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но чаще в патологический процесс вовлекаются оба эти звена. Обычная жизнедеятельность клеток и процессы, происходящие в межклеточном пространстве, приводят к образованию свободных радикалов (СР) - крайне нестабильных, спонтанно разлагающихся веществ.

Однако продукция производных СРО и ПОЛ значительно увеличивается при некоторых физиологических и патологических состояниях, таких как:

• физиологическое усиление нормального метаболизма;
• хроническое употребление алкоголя;
• чрезмерная физическая нагрузка;
• заболевания;
• пожилой возраст.

Баланс между продукцией и элиминацией производных окислительных процессов зависит от эффективности большого количества клеточных и тканевых специфических антиоксидантных механизмов, нарушение или субоптимальная работа которых приводит к развитию ОС. В случаях, когда нормальные механизмы регуляции или компенсации окислительных процессов становятся неэффективными, развиваются клеточные нарушения, инициирующие болезненные процессы. Кумулятивный эффект избыточной продукции СР может приводить к повреждению клеток, особенно в условиях пролонгации состояния, индуцирующего продукцию СР. Механизмы дисфункции антиоксидантных систем при различных состояниях в конечном итоге вызывают одинаковые последствия. Например, именно ОС сближает кардиоваскулярные болезни и связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических процессов, обусловленных снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию ОС.

ОС - один из важнейших предрасполагающих факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая опухоли, болезни позднего возраста (в частности, нейродегенеративные), диабет, атеросклероз, метаболические и токсические болезни. Развитию ОС наиболее подвержены клетки головного мозга, что обусловлено высокой интенсивностью окислительного метаболизма (потребление кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей). Дополнительным фактором предрасположенности ЦНС к развитию ОС является высокое содержание в ней липидов, ненасыщенные связи которых являются идеальным субстратом для ПОЛ.

В последнее время лавинообразно нарастают доказательства того, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс сопровождаются значительными цереброваскулярными изменениями [1]. Нормальное старение, нейродегенеративные заболевания и, конечно, острая и/или хроническая ишемия мозга ассоциированы со структурными и функциональными нарушениями в эндотелиальных клетках мозга.

Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только обеспечивает доставку метаболических субстанций к тканям, но и индуцирует сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [2, 3]. Эндотелиальная дисфункция может значительно усугублять степень поражения мозговой ткани при ишемии. Наше понимание процессов острого и хронического ишемического повреждения нервной ткани чрезвычайно далеко от идеала. Наиболее изучены фазы повреждающего действия ОС в период острой ишемии.

В острую фазу гемодинамические и метаболические изменения в большей мере возникают в результате нарушения гемоэнцефалического барьера (ГЭБ) и автономности сосудистого тонуса. Базальный цереброваскулярный тонус в основном обеспечивается миогенным тонусом, благодаря чему меняется калибр сосудов, что благоприятствует развитию локальной вазоконстрикции. Эти особенности играют важную роль в регуляции цереброваскулярного кровяного потока в ответ на изменения перфузионного давления, а также при патологических метаболических и эндотелиальных сдвигах [4, 5].

Цереброваскулярный ответ на изменения перфузионного давления является результатом сложного взаимодействия между гладкой мускулатурой сосудов и эндотелием. Вазоконстрикция, развивающаяся в ответ на острую ишемию, имеет позитивное значение, поскольку поддерживает васкулярный ток и минимизирует повреждение мозга во время реперфузии. Миогенный тонус снижается после 30 минут ишемии, что ассоциировано с повреждением миогенного белкового цитоскелета [6, 7]. Нарушение цереброваскулярной резистентности вносит дополнительный негативный вклад в реперфузионное повреждение и частично объясняет, почему использование тромболизиса более чем через 3 часа после начала инсульта может увеличивать риск кровотечения.

Множество факторов, включая СР и вазоактивные субстанции, такие как NO, фактор роста васкулярного эндотелия (VEGF) и ангиотензин I, играют важную роль в регуляции васкулярного тонуса в период острой фазы ишемического инсульта (ИИ). Реперфузия после частичной или полной церебральной ишемии провоцирует чрезмерную продукцию СР, которые в свою очередь стимулируют образование пероксида водорода, гидроксильных радикалов и особенно супероксидазы. Образование супероксидазы начинается немедленно после реперфузии и снижается в течение двух последующих часов [8]. Васкулярные эффекты супероксидазы заключаются в усилении сосудистого ответа на CO₂ и на эндотелий-зависимые вазодилататоры (ацетилхолин), повышении агрегации тромбоцитов, проницаемости

ГЭБ и повреждении мембран эндотелиальных клеток. Nelson и соавт. (1992) на экспериментальных моделях продемонстрировали, что вазодилатация, возникающая в период острой фазы реперфузии, коррелирует с продукцией супероксидазы [9]. Усиление проницаемости ГЭБ приводит к транссудации альбуминов и других высокомолекулярных субстанций, что влечет за собой отек и повышение внутричерепного давления.

Кроме того, пероксидные анионы взаимодействуют с оксидом азота, в результате чего образуются пероксинитриты, которые являются важными триггерами в развитии воспалительных процессов и процессов апоптоза в подострой и хронической стадиях ишемии.

Во многих экспериментальных исследованиях показано, что нейтрализация СР предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости ГЭБ [9, 10]. Эти данные дают основание предполагать, что ограничение ОС в острую фазу ишемии приведут к улучшению клинических исходов. Использование некоторых антиоксидантов (ɑ-липоевая кислота, экстракт гинкго билоба) до индукции ишемии также обеспечивает нейропротективный эффект и редуцирует объем инфаркта [11]. Защитные стратегии в острой фазе должны быть направлены на предотвращение повышения проницаемости ГЭБ, блокаду СР и перекисных субстанций, которые продуцируются во время ишемии.

Начиная с подострой фазы и на протяжении хронической фазы ИИ генная активация играет важнейшую роль в патофизиологии васкулярной дисфункции. В подострую фазу активируются многие провоспалительные гены, кодирующие интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли ɑ, а также транскрипционные факторы (гипоксический индуцибельный фактор 1, нуклеарный фактор xВ, регуляторный фактор интерферонов 1), высвобождающиеся в ответ на гипоксию, образование перекисных радикалов и внутриклеточный ток Ca²⁺ в период острой фазы [12]. Эти провоспалитель ные продукты влияют на экспрессию адгезивных протеинов, нарушающих целостность васкулярного эндотелия. В настоящее время активно изучается участие адгезивных протеинов в развитии геморрагического пропитывания ишемической зоны.

Генная активация приводит не только к экспрессии протеинов, повреждающих эндотелий, но и индуцирует белки, обладающие протективной функцией. К числу последних относятся VEGF, фактор роста фибробластов (bFGF), ангиопоэтин 2. В настоящее время изучаются потенциальные терапевтические возможности этих агентов в период подострой и хронической фаз ИИ.

Механизм васкулярных изменений в хроническую фазу ИИ, с одной стороны, связан с индукцией генов, участвующих в регуляции апоптоза, а с другой - со стимуляцией факторов, участвующих в ангиогенезе эндотелиальных клеток. Поэтому в настоящее время стратегии ингибиции экспрессии генов, ответственных за апоптоз, и стимуляции антиапоптических протеинов выдвигаются в качестве приоритетных исследовательских направлений васкулярной протекции. Поскольку перекисное окисление является одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз, терапевтическая польза антиоксидантов может реализовываться и в острой, и в хронической стадиях ИИ.

Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины, и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, один из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. ИИ в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого существенно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемический процесс в свою очередь запускает каскад реакций, в т. ч. ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [13]. Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.

В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания к проведению антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЦЭ) недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить группы больных ДЦЭ в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Известно, что по мере прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения происходит нарастающее снижение защитных саногенетических механизмов, в т. ч. и антиоксидантных свойств плазмы. Например, показана значимая связь между степенью истощения антиоксидантных свойств плазмы (содержание SH-групп, антиокислительная активность альбумина, уровень витамина Е) и возрастом, а также выраженностью когнитивных нарушений (количество баллов по шкале MMSE), атерогенными фракциями липопротеидов, индексом атерогенности. Кроме того, у пациентов с ДЦЭ, протекающей с острыми эпизодами дисгемии, обнаружено повышение уровня маркеров активации свободно-радикальных процессов и эндотелиальной дисфункции [14]. Согласно большинству исследований, основными клиническими факторами, способствующими развитию ОС у больных, страдающих хронической ишемией мозга, являются: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, атеросклероз, коронарная болезнь сердца с изменениями его геометрических параметров, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет типа 2, избыточная масса тела.

Не вызывает сомнения полезность нейропротекции, в т. ч. ее важной составляющей - антиоксидантной терапии, при острой ишемии мозга. Нейропротективные стратегии, чрезвычайно успешные в экспериментальных моделях в острую фазу, к сожалению, не показали какой-либо эффективности в клинических исследованиях [15]. Одним из возможных объяснений этого парадокса является недоучет роли васкулярного повреждения per se, которое может препятствовать успешной доставке питательных веществ и нейропротективных агентов к тканям, находящимся в зоне риска. Это особенно важно в случае двух основных последствий васкулярного ишемического повреждения мозга - геморрагической трансформации и церебрального отека. С другой стороны, васкулярная протекция, возможно, не является оптимальной терапевтической целью в острую фазу ИИ. Основным аргументом в пользу этого являются факты, свидетельствующие, что гибель эндотелиальных клеток необходима для инициации ангиогенеза и других восстановительных процессов после ишемического повреждения [16]. Кроме того, инфильтрация циркулирующими стволовыми клетками, которые высвобождают трофические факторы, необходимые для нейрогенеза, может зависеть от активности металлопротеиназ, облегчающих их поступление через микроваскулярное русло [17]. Напротив, хроническая васкулярная протекция активно применяется у лиц, перенесших мозговой инсульт и/ или имеющих хроническую недостаточность перфузии головного мозга. Васкулярная протекция включает следующие направления: улучшение эндотелиальной функции; сдерживание процессов апоптоза эндотелиальных клеток; подавление тромбообразования и воспалительных процессов в васкулярном русле. Доказанным эффектом в отношении васкулярной протекции обладают статины, инги биторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Приоритет в лечении ДЦЭ должен быть направлен на подбор адекватной антигипертензивной и гиполипидемической терапии, воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза. Эти направления, оптимизируя мозговой кровоток, одновременно выполняют и ангиопротективную функцию.

Антиоксидантная терапия рассматривается как важнейшее звено вторичной нейропротекции на различных этапах недостаточности церебральной перфузии. Известные к настоящему времени биологические и синтетические антиоксиданты (АО) подразделяются на жиро- и водорастворимые. Среди жирорастворимых АО наиболее известен ɑ-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН_, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород. Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах. Эти соединения в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Фенолы выступают в роли ловушек СР, превращаясь при этом в малоактивные феноксильные радикалы. Помимо эндогенных антиоксидантных веществ важны и АО, поступающие в составе пищи. К такого рода АО относятся минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флавоноиды). Природный фитоалексин, содержащийся в винограде и красном вине, обеспечивает редукцию зоны повреждения, связанной с инсультом, в экспериментальных моделях. Поэтому диета с превалированием растительных продуктов с минимальной технологической обработкой наиболее показана лицам пожилого возраста.

Применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород, показано в комплексе интенсивной терапии ИИ. Токоферол также успешно используется при хронической ишемии мозга. Однако строгих доказательств эффективности токоферола пока недостаточно. Большие надежды связываются с препаратом эбселен, ингибитором перекисного окисления, продемонстрировавшим значимое нейропротективное действие в экспериментальных моделях ишемии. Но в клинических исследованиях эбселена пока не получено убедительных доказательств его нейропротективного эффекта.

Отечественный антиоксидант нового поколения Мексидол нашел широкое применение в терапии острой и хронической ишемии мозга. Десятилетнее использование препарата в клинической практике позволило накопить достаточный опыт в отношении его эффективности и безопасности. По крайней мере три основных эффекта Мексидола - антиоксидантный, антигипоксический и гиполипидемический - могут быть полезными в терапии ишемического поражения головного мозга.

Мексидол представляет собой соль эмоксипина и янтарной кислоты. Основными эффектами эмоксипина являются торможение ПОЛ и активация антиоксидантной системы. В частности, под воздействием Мексидола происходят увеличение концентрации восстановленной формы глутатиона, активация антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Благодаря этим эффектам нивелируется выраженность ОС и его последствий. Кроме этого препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий, повышая устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии. Антигипоксический эффект реализуется благодаря прямому окислению сукцината (составной части препарата), что приводит к усилению эндогенного дыхания, сопрово ждающемуся восстановлением флавинопротеидов. Дополнительным важным эффектом Мексидола является его воздействие на мембраны нейрона, приводящее к снижению возбудимости. Имеются клинические доказательства гиполипидемической активности Мексидола. Прием Мексидола сопровождается снижением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности [18].

Мексидол показан в период острого ишемического инсульта в суточной дозе 300 мг начиная с первых 6-12 часов от начала развития первых симптомов. Доказательные исследования показывают преимущество препарата над плацебо в отношении восстановления утраченных функций. Прием Мексидола может также пролонгироваться на ранний и поздний периоды постинсультной реабилитации.

При хронической ишемии препарат применяется в таблетированной форме. Начальная доза - 125 мг (одна таблетка) 2 раза в сутки с постепенным увеличением дозы до 5-10 мг/кг в сутки (максимальная суточная доза - 600-800 мг). Препарат применяется в течение 4-6 недель, затем дозу постепенно уменьшают на протяжении 2-3 суток. Мексидол может использоваться в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии - в фазе компенсации. Дополнительным показанием к назначению препарата являются состояния, угрожаемые по развитию выраженного оксидантного стресса.

В качестве таких целевых групп в рамках дисциркуляторной энцефалопатии могут рассматриваться следующие состояния:

• дисциркуляторная энцефалопатия, протекающая с острыми эпизодами дисгемии;
• возраст старше 60 лет;
• нестабильность системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца);
• дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет типа 2, избыточная масса тела).

Литература
1. Girouard H, Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension, stroke, and Alzheimer disease. J Appl Physiol 2006;100:328-35.
2. Lammert E, Cleaver O, Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science 2001;294:564-67.
3. Matsumoto K, Yoshitomi H, Rossant J, et al. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function. Science 2001; 294:559-63.
4. Paulson OB, StrandgaardS, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990;2:161-92.
5. Cipolla MJ, Curry AB. Middle cerebral artery function after stroke: the threshold duration of reperfusion for myogenic activity. Stroke 2002;33:2094-99.
6. Cipolla MJ, Osol G, Kontos HA. Vascular smooth muscle actin cytoskeleton in cerebral artery forced dilatation. Stroke 1998;29:1223-28.
7. Cipolla MJ, Lessov N, Hammer ES, et al. Threshold duration of ischemia for myogenic tone in middle cerebral arteries: effect on vascular smooth muscle actin. Stroke 2001;32:1658-64.
8. Cipolla MJ, Lessov N, Clark WM, et al. Postischemic attenuation of cerebral artery reactivity is increased in the presence of tissue plasminogen activator. Stroke 2000; 31:940-45.
9. Nelson CW, Wei EP, Povlishock JT, et al. Oxygen radicals in cerebral ischemia. Am J Physiol 1992;263:H1356-H1362.
10. Weisbrot-Lefkowitz M, Reuhl K, Perry B, et al. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage. Brain Res Mol Brain Res 1998;53:333-38.
11. Clark WM, Rinker LG, Lessov NS, et al. Efficacy of antioxidant therapies in transient focal ischemia in mice. Stroke 2001;32:1000-04.
12. Vila N, Castillo J, Davalos A, et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. Stroke 2000;31:2325-29.
13. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001. 327 с.
14. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М., 2008. № 6. С. 34-45.
15. Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S, et al. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century Stroke 2001;32:1349-59.
16. Hayashi T, Noshita N, Sugawara T, et al. Temporal profile of angiogenesis and expression of related genes in the brain after ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2003;23:166-80.
17. George SJ. Therapeutic potential of matrix metalloproteinase inhibitors in atherosclerosis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9:993-1007.
18. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. М., 2002. 14 с.