Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития

В.С. Моисеев¹, Н.А. Мухин², Ж.Д. Кобалава¹, С.В. Виллевальде¹, М.А. Ефремовцева¹, Л.В. Козловская², Ю.В. Котовская¹, В.В. Фомин², С.А. Шальнова³

1-Российский университет дружбы народов; 2- Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова; 3-ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии. Москва, Россия

Введение

Нарушения функции почек встречаются часто у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ): артериальной гипертонией (АГ), особенно в сочетании с сахарным диабетом (СД), сердечной недостаточностью (СН) и др. Вовлечение почек при многих заболеваниях, в т.ч. исходно не считающих­ся нефропатиями, делает необходимой разработку унифицированных подходов к ведению пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), особенно в плане раннего предупреждения и лече­ния ее осложнений, например, анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, существенно ухуд­шающих прогноз других заболеваний.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривают в качестве маркера небла­гоприятного прогноза распространенных в попу­ляции заболеваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоре-нальных взаимоотношений [1—3]. Нарушения фун­кции почек являются важным фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Сердечно-сосудистая смертность в 10—30 раз выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем в общей популяции. Результаты эпидемиологичес­ких и популяционных исследований свидетельству­ют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимым ФР сердечно-сосудистых событий и смерти, а также повторных событий у пациентов с ССЗ [4].

Частота умеренного, потенциально обратимого или, по крайней мере, стабилизируемого сниже­ния СКФ значительно превосходит частоту терми­нальной хронической почечной недостаточности (ТХПН).

Назначение медикаментозной терапии способ­но снизить риск развития ССО и почечных ослож­нений, замедлить прогрессирование нарушения функции почек. Сохранение субклинических нару­шений функции почек на фоне лечения, даже при достижении контроля ФР, например артериального давления (АД), и регрессе других органных пораже­ний, может отрицательно сказываться на прогнозе пациента. Таким образом, оценка функционального состояния почек важна для выбора профилакти­ческих и терапевтических мероприятий [National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for chronic kidney disease — 2007 kDOQI] [5].

Целями настоящих рекомендаций являются: определение наиболее обоснованных с точки зрения доказательной медицины и применимых в широкой клинической практике методов оценки функции почек; гармонизация национальных рекомендаций с международными руководствами; стандартизация (унифицирование) терминологии для характерис­тики функционального состояния почек.

Основная область применения рекомендаций — оценка функционального состояния почек у па­циентов с ССЗ или повышенным риском их раз­вития с целью стратификации пациентов по риску и выбора медикаментозной терапии.

Основные определения

С целью характеристики функционального состояния почек предлагается использовать следу­ющие термины [6—8]. Хроническая болезнь почек (ХБП) отражает наличие почечного повреждения и/или характерис­тику СКФ.

Критерии ХБП:

—        Почечное повреждение > 3 месяцев, со сни­жением СКФ или без него, определяемое как

•           патологические отклонения или
•           маркеры повреждения, включая изменения в анализах крови и мочи или при визуализирующих исследованиях;

—        СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 > 3 месяцев, с по­чечным повреждением или без него.

Почечное повреждение — это структурные или функциональные отклонения со стороны почек. Первоначально они могут иметь место при нор­мальной СКФ, но со временем могут привести к ее снижению. Маркеры почечного повреждения включают в себя изменения в составе крови или мочи и в результатах визуализирующих исследований. Все лица с почечным повреждением независимо от уров­ня СКФ рассматриваются как имеющие ХБП.

Таким образом, к лицам, имеющим ХБП, отно­сятся:

• все пациенты с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в те­чение > 3 месяцев независимо от наличия почечного повреждения;
• все пациенты с почечным повреждением, независимо от СКФ.
• ТХПН диагностируют при СКФ < 15 мл/мин/ 1,73 м2.
• Методы оценки функции почек
• Для оценки функции почек определяют креати-нин (Кр) сыворотки, СКФ, оценивают экскрецию альбумина (Ал) с мочой.

Креатинин сыворотки

Исследование концентрации Кр сыворотки является обязательным методом лабораторного исследования. В виду зависимости его концент­рации от ряда факторов (таблица 1), определение Кр сыворотки недостаточно для оценки функции почек. Концентрация Кр сыворотки зависит от про­дукции, секреции, внепочечной экскреции Кр

Таблица 1.Факторы влияющие на концентрациюкреатинина в сыворотке.

 

Кр представляет собой ангидрид креатина, образующийся в организме в результате отщепления остатка фосфорной кислоты от креатинфосфата; является одним из конечных продуктов азотистого обмена и постоянной составной частью мочи.

Образование креатинина. Кр, циркулирующий в крови, образуется в мышечной ткани. Средняя ско­рость образования Кр выше у мужчин, у молодых, у лиц негроидной расы. Это приводит к различиям в концентрациях Кр сыворотки в зависимости от воз­раста, пола и расы. Мышечное истощение сопро­вождается снижением образования Кр, что связано с более низкой концентрацией Кр сыворотки, чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациен­тов с белково-энергетической недостаточностью при ХБП. На образование Кр влияет также употребление мяса, т. к. в процессе его приготовления доля креатина переходит в Кр. Поэтому у пациентов на низкобелко­вой (вегетарианской) диете Кр сыворотки ниже, чем можно было бы ожидать, исходя из уровня СКФ.

Секреция креатинина. Кр свободно фильтру­ется в клубочках, но также секретируется в прок­симальных канальцах. Следовательно, количество Кр, экскретированного в мочу, является суммой профильтрованного и секретированного Кр. Клиренс Кр систематически завышает СКФ. Это завышение составляет - 10-40 % у здоровых лиц, однако выше и более непредсказуемо у пациентов с ХБП. Секреция Кр ингибируется некоторыми распространенными лекарственными препаратами, например, циметидином и триметопримом.

Внепочечная экскреция креатинина. У лиц с нор­мальной функцией почек внепочечная экскреция Кр минимальна, у пациентов с ХБП она увеличивается из-за деградации Кр, вызванной избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике. У пациентов с тяже­лым нарушением функции почек до двух третей общей суточной экскреции Кр может происходить за счет его внепочечной элиминации.

При нормальном сывороточном Кр возможны значительные колебания СКФ, особенно у пожилых. По мере старения уменьшаются мышечная масса и кли­ренс Кр. При этом сывороточный уровень остается неизменным, что не означает неизмененную функцию почки.

Таким образом, повышенный уровень Кр сыворотки не является чувствительным показате­лем сниженной СКФ. Только у 60 % больных со сни­женной СКФ определяют повышенный Кр сыворотки; иными словами 40 % лиц со сниженной СКФ имеют содержание Кр сыворотки в пределах нормы для дан­ной лаборатории.

Скорость клубочковой фильтрации и клиренс Кр

Наиболее точным показателем, отражающим функциональное состояние почек, является СКФ. СКФ может измеряться с применением эндоген­ных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильтрации (Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (Кр, цистатин С) (таблица 2).

Таблица 2. Методы измерения и рассчета СКФ

Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров фильтрации. Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, который в стабильной концентрации присутствует в плазме, физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не секре-тируется, не реабсорбируется, не синтезируется, не ме-таболизируется в почках. Определение клиренса ину­лина, также как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99mTc-DTPA) дорогостояще и труднодоступно в рутинной практике. Разработан ряд альтернативных методов оценки СКФ.

Проба Реберга-Тареева. Измерение 24-часового клиренса Кр (проба Реберга-Тареева) требует сбора мочи за определенный промежуток времени, что часто сопровождается ошибками и обременительно для пациента. Данный метод оценки СКФ не имеет преимуществ в сравнении с расчетом СКФ по форму­ле. Исключением является определение СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышеч­ной массе, поскольку эти факторы не принимались во внимание при создании формул. Использование Кр сыворотки для оценки СКФ предполагает наличие стабильного состояния пациента. Поэтому результаты будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меня­ется, например при острой почечной недостаточности (ПН), если мышечная масса необычно велика или мала (у атлетов или истощенных лиц), если потребление креатина с пищей необычно велико или мало (у лиц, употребляющих пищевые добавки с креатином или у вегетарианцев).

Таким образом, проба Реберга-Тареева может дать лучшую оценку СКФ, чем расчетные методы в следую­щих клинических ситуациях:

• Беременность
• Крайние значения возраста и размеров тела
• Тяжелая белково-энергетическая недостаточ­ность
• Заболевания скелетных мышц
• Параплегия и тетраплегия
• Вегетарианская диета
• Быстро меняющаяся функция почек
• Перед назначением нефротоксичных препара­тов

Расчетные методы оценки СКФ/клиренса кре­атинина. Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию Кр, они просты в применении, валидированы. У взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) [9] и формула, полученная в исследовании MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease Study) [10] (таблица 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика формул Кокрофта-Голта и MDRD

Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почеч­ного клиренса 1251-иоталамата у большой группы пациентов европеоидной и негроидной рас, с ши­роким диапазоном заболеванийя почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела. Существует 2 вари­анта формулы MDRD: полная и сокращенная. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется ряд биохимических показателей наряду с сывороточным Кр. Напротив, при использова­нии сокращенной формулы MDRD необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень Кр сыворотки. Результаты, полу­ченные при применении обеих формул, сопостави­мы. С использованием формулы MDRD возможны автоматический расчет СКФ в лаборатории и вне­сение результатов в лабораторный отчет. Расчеты также можно выполнить, используя доступные в Интернете калькуляторы.

Формула MDRD валидирована для пациентов среднего возраста с ХБП (средняя СКФ — 40 мл/ мин/1,73 м2) выходцев с Кавказа, с / без диабетичес­кой нефропатии, пациентов после трансплантации почки, афро-американцев без заболеваний почек. Формула не валидирована для детей (< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и других этни­ческих групп, лиц с нормальной функцией почек.

Основным недостатком является недостаточная точность расчета СКФ по формуле MDRD у паци­ентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. Не установлена точность формулы у боль­ных ССЗ. Однако у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстрировано, что СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по форму­ле MDRD, является независимым ФР летального исхода. Формулой MDRD, позволяющей оценить СКФ у больных с СН, вероятно, может пользовать­ся у пациентов с другими ССЗ.

Формула Кокрофта-Голта была разработана для оценки клиренса Кр, а не для СКФ. Клиренс Кр завышает СКФ; следовательно, формулы, оценивающие клиренс Кр, завышают СКФ при измерении истинного значения Кр. Формула разра­ботана на группе мужчин; для женщин предложен корректирующий коэффициент. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта-Голта в одной лаборатории, формула Кокрофта-Голта завышала СКФ на 23 %. Формула Кокрофта-Голта завышает клиренс Кр при уровне < 60 мл/мин.

Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне Кр. Общим недостатком этих формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ [11].

Цистатин С

В качестве альтернативного маркера функцио­нального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С, белок с низкой молекулярной массой, ингиби­тор протеаз. Цистатин С характеризуется свобод­ной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С [12]. В ряде исследований показана эквивален­тность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Также приводились данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [13]. У пожилых больных циста-тин С оказался лучшим предиктором развития СН по сравнению с уровнем Кр. Однако образова­ние цистатина С также не является строго постоян­ным, а среди факторов, влияющих на его концент­рацию, указывают возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень СРБ, терапию стероидами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанным преимущества определения цистатина С для оценки СКФ. Экскреция белка с мочой

В норме экскреция общего белка с мочой у взрослых составляет 50 мг/сут., Ал — 10 мг/сут. Персистирующая повышенная экскреция белка обычно является маркером почечного поврежде­ния. В моче можно обнаружить как фильтруемые белки (oq-, ^-, Р2-микроглобулины, лизоцим), так и образующиеся в мочевом тракте (белок Тамм-Хорсфала). Экскреция определенных типов белка зависит от типа почечного повреждения. Увеличенная экскреция Ал следует чувствительным маркером почечного повреждения при СД, гломе-рулярных болезнях и АГ. При отсутствии инфекции мочевыводящих путей и лихорадки повышенная экскреция Ал с мочой, как правило, отражает пато­логию клубочкового аппарата почек.

Скорость экскреции Ал с мочой значительно воз­растает в вертикальном положении, после физичес­кой нагрузки, при повышенном потреблении белков с пищей, при беременности, лихорадке, у больных с инфекцией мочевыводящих путей и СН, а также некоторыми другими заболеваниями (таблица 4).

Таблица 4. Типичные причины ложных результатов рутинного измерения общего белка или альбуминов в моче

Распространенность альбуминурии варьирует в зависимости от возраста, наличия или отсутствия СД. Для всех возрастов распространенность выше у лиц с СД. В общей популяции воспроизводимую альбуминурию различной степени обнаруживают приблизительно у четверти обследованных, при этом лишь у четверти людей с альбуминурией уда­ется установить ее причину (СД, АГ).

Методы определения. Существуют качественные и количественные методы оценки экскреции белка с мочой.

Качественное определение экскреции белка с мочой выполняют с использованием тест-поло­сок для первоначальной оценки функции почек. У пациентов с положительным тестом (1+ или более) следует оценивать экскрецию белка с мочой количественными методами — соотношение белок/ Кр или Ал/Кр, в течение 3 месяцев. Пациентов с > 2 положительными количественными теста­ми с интервалом от одной до двух недель следует рассматривать как имеющих персистирующую патологическую экскрецию белка с мочой; про­водить их дальнейшее обследование и лечение. Мониторинг экскреции белка с мочой следует осу­ществлять количественными методами.

Для количественного определения экскреции Ал с мочой используются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурбидиметрические методы. Определяется количество экскретируемого Ал за сутки, скорость экскреции, отношение Ал/Кр в про­извольном образце мочи. Возможно использование аппаратов для экспресс-диагностики "HemoCue".

Измерение экскреции белка за 24 ч дол­гое время считалось "золотым стандартом" для количественной оценки протеинурии. По данным некоторых исследований экскрецию белка сле­дует измерять в собранной за ночь порции мочи. Сравнение экскреции белка при ночном и дневном сборе мочи позволяет выявить ортостатическую протеинурию.

Сбор образцов мочи за определенное время неудобен, и может быть сопряжен с ошибками. Концентрация белка в произвольных пробах мочи является грубым показателем скорости экскре­ции белка; на нее также влияет степень гидрата­ции. Альтернативным методом количественной оценки протеинурии служит измерение отно­шения содержания белка или Ал к содержанию

Кр в нефиксированном по времени произвольном образце мочи. Соотношения белок/Кр и Ал/Кр в моче дают точную оценку экскреции белков и Ал с мочой и не подвержены влиянию гидратации. Предпочтительна первая утренняя порция мочи, поскольку она лучше коррелирует с 24-часовой экскрецией белка. Если первая утренняя порция мочи недоступна, приемлем произвольный образец мочи.

Диагностические критерии микроальбуминурии (МАУ) и протеинурии. В зависимости от метода определения, диагностическими считают следу­ющие показатели белка (таблица 5). Поскольку экскреция Кр у мужчин выше, чем у женщин, уровни отношения Ал/Кр в моче у мужчин ниже, чем у женщин. Прогностическое значение МАУ в отношении развития ССО позволило предложить термин "альбуминурия низкой степени", диктую­щий необходимость определения уровня экскреции Ал с мочой

Таблица 5. Определение альбуминурии и протеинурии..

Классификация хронической болезни почек

Классификация ХБП основана на величине СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, и наличии почечного повреждения (таблицы 6 и 7) [6,14—16]. Расчет СКФ по формуле MDRD рекомендуется в качестве классифицирующего показателя функ­ционального состояния почек, т.к. формула MDRD наиболее надежно валиди-рована для оценки СКФ у взрослых, для расчета СКФ этим методом используются легко доступные параметры (элементарные демог­рафические данные и Кр сыворотки), показатель может быть рассчитан автомати­чески и представлен в лабораторном отчет

Таблица 6. Стадии хронической болезни почек.е

.

Таблица 7. Стадии хронической болезни почек в зависимости от наличия почечного повреждения.

Скрининг пациентов для выявления нарушения функции почек

Для диагностики ХБП у взрослых пациентов с ССЗ или повышенным риском их развития необ­ходимо рассчитать СКФ по формуле MDRD и опре­делить отношение Ал/Кр в моче (таблица 8) [17]. Для пациентов с установленной ишемической болезнью сердца (ИБС) , хронической СН (ХСН), с ФР разви­тия ХБП и ССЗ (АГ, СД) рекомендуется обязательная оценка обоих показателей. При определении патоло­гического значения хотя бы одного из показателей, необходимо повторить исследование через 3 мес. ХБП диагностируется при подтверждении патологи­ческого значения хотя бы одного из них.

Рекомендуется следующий алгоритм для выяв­ления нарушения функции почек:

• определить уровень Кр сыворотки и рас­считать СКФ по MDRD. Если расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 — повторить исследование через 3 мес. или ранее;
• в случайной порции мочи определить отно­шение Ал/Кр. Если отношение Ал/Кр > 30 мг/г — повторить исследование через 3 мес. или ранее;
• выполнить визуализирующие исследования для уточнения наличия почечного повреждения;

если значения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/ или отношение Ал/Кр > 30 мг/г сохраняются, по крайней мере, 3 мес.:

• диагностируется ХБП,
• показано лечение в соответствии с рекомен­дациями;
• если оба исследования отрицательные, то их следует повторять ежегодно;
• если СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, или быстро снижается, или отношение Ал/Кр > 300 мг/г, паци­ента следует направить к нефрологу.

Выявление почечного повреждения

У пациентов с ХБП следует оценить наличие почечного повреждения. МАУ/протеинурия явля­ются чувствительными показателями гломеруляр-ной патологии. Для обнаружения других типов ХБП необходимо исследовать осадок мочи (возможно, тест-полосками на эритроциты и лейкоциты) и выполнить визуализирующие исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), внутривенная урография, компьютерная томография, магнито-резонансная томография, радиоизотопная ренография. Общий анализ мочи и УЗИ почек являются полезными неинвазивными методами диагностики почечного повреждения.

Рекомендации по выявлению нарушения функции почек у взрослых пациентов с ССЗ  или повышенным риском их развития

Ведение пациентов с ХБП и мониторирование функции почек

Коррекция АД и общие принципы ведения паци­ентов с ХБП
План ведения пациентов с ХБП учитывает ста­дию нарушения функции почек (таблицы 9 и 10) [6

Таблица 9. План клинических действий в зависимости от стадии ХБП.]

.

Таблица 10. Тактика ведения пациентов в зависимости от степени снижения СКФ.

ХБП и ССЗ имеют ряд общих потенциально модифицируемых ФР; наиболее важные среди них — АГ и СД. Для предупреждения/замедления прогрес-сирования ХБП строгий контроль АД и гликемии имеют ключевое значение. Целевым уровнем АД у пациентов с ХБП 3—5 стадии следует считать <130/80 мм рт.ст., при наличии протеинурии целе­сообразно достижение более жесткого контроля АД <125/75 мм рт.ст. [18—21].

Ингибиторы ангиотензин-превращающе-го фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) являются препаратами, для которых доказана способность замедлять прогрес-сирование ХБП.

Терапию ИАПФ и АРА у больных с гипотони­ей — систолическое АД (САД) < 90 мм рт.ст., концен­трацией калия > 5 ммоль/л, уровнем Кр сыворотки

221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) следует начинать с осто­рожностью. Назначение ИАПФ и АРА II пациентам с ХБП требует мониторирования функции почек (таблица 11). Транзиторное снижение СКФ в нача­ле лечения является ожидаемым. Снижение СКФ >30 % от исходного уровня требует коррекции дозы. ИАПФ и АРА II отменить при уровне Кр сыворотки.

Таблица 11. Рекомендованные интервалы мониторирования побочных эффектов ИАПФ и АРАII после начала терапии, увеличения дозы или достижения целевого АД.

265 мкмоль/л (3 мг/дл) или при его повышении > 50 % от исходного, а также при гиперкалиемии (> 6 ммоль/л).

Коррекция анемии [22, 23]

Выявление и оценка степени тяжести анемии.
Уровень гемоглобина (Hb) следует контроли­ровать у всех больных с ХБП не реже 1 раза в год, диагноз анемии устанавливается на основа­нии снижения концентрации Hb согласно крите­риям ВОЗ:

• < 130 г/л для мужчин
• < 120 г/л для женщин;

Тяжесть анемии оценивается на основании:

Клинического анализа крови:

определение количества эритроцитов и ретикулоцитов, кон­центрации Hb, среднее содержание Hb (МСН), среднее количество эритроцитов (MCV), среднее содержание Hb в эритроцитах (MCHC), общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, общего количества тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ);

уровня сывороточного ферритина и насыще­ния сывороточного трансферрина ^Sat). Целевые значения Hb.

У пациентов с ХБП Hb должен быть > 110 г/л.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать поддерживать уровень Hb > 130 г/л у больных ХБП, получающих терапию эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП).

Не рекомендуется поддерживать уровень Hb > 120 г/л у больных с тяжелой сердечно-сосудис­той патологией — III-IV функциональных классов ХСН по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA).

Не желательно добиваться повышения уровня НЬ > 120 г/л у больных СД 2 типа (СД-2), особенно при сопутствующем поражении перифе­рических сосудов.

Возможно, для больных с хроническими заболеваниями легких допустимы более высокие значения НЬ.

Лечение анемии.

Всем больным с ХБП, уровнем НЬ < 110 г/л и отсутствием других причин для развития анемии (кроме почечной дисфункции), показано лечение

ЭСП:

• выбор начальной и коррекция последующих доз ЭСП должны определяться для каждого больного индивидуально с учетом уровня, целевого значения и скорости повышения НЬ, а также клинической кар­тины заболевания;
• уровень Hb при лечении ЭСП должен контроли­роваться ежемесячно;
• способ введения ЭСП следует определять стади­ей ХБП, эффективностью, безопасностью и классом применяемого ЭСП.

Лечение препаратами железа:

• у пациентов на додиализной стадии ХБП и, находящихся на перитонеальном диализе, препараты железа могут назначаться per os или в/в, для пациентов, находящихся на гемодиализе, в/в введение предпочти­тельнее;
• для коррекции терапии препаратами железа необходимо контролировать показатели обмена желе­за, уровень Hb и дозы ЭСП.

Вводимые дозы препаратов железа должны поз­волять поддерживать:

• для диализных пациентов — ферритин сыворот­ки > 200 нг/мл и TSat > 20 %;
• для недиализных пациентов и, находящихся на перитонеальном диализе;
• ферритин сыворотки > 100 нг/мл и TSat > 20 %;
• уровень сывороточного ферритина не должен превышать 100 нг/мл.

Коррекция дислипидемии (ДЛП) [24]

Выявление ДЛП.
Все больные ХБП должны быть обследованы на наличие ДЛП с определением липидного профи­ля (ЛП) натощак: общий холестерин (ОХС), липоп-ротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП) и триглицериды (ТГ).

Лечение ДЛП.
Больным > 18 лет ХБП стадии 5 и уровнем ТГ натощак > 5,65 ммоль/л показана коррекция образа жизни и, при необходимости, препараты, снижающие содержание ТГ.
Больным >18 лет ХБП стадии 5 и уровнем ЛНП > 2,59 ммоль/л, показана терапия для снижения ЛНП до < 2,59 ммоль/л.
Больным > 18 лет с ХБП стадии 5 и уровнем ЛНП < 2,59 ммоль/л, ТГ натощак > 2,26 ммоль/л и холестерином-не-ЛВП (ХСЛВП) > 3,36 ммоль/л, показана терапия для снижения ХС-не-ЛВП до < 3,36 ммоль/л.

При использовании липид-снижающих препаратов у больных с нарушением функции почек требуется коррекция доз с учетом СКФ (таблица 12).

    Таблица 12. Изменение дозы липидснижающих препаратов с учетом уровня СКФ

Функция почек в особых ситуациях Артериальная гипертония

Первичная АГ. Несмотря на доступные сегод­ня возможности антигипертензивной терапии (АГТ), среди причин стойкого ухудшения функ­ции почек в общей популяции лидирующие пози­ции сохраняет первичная АГ. Снижение СКФ до уровня < 60 мл/мин в течение - 14 лет наблю­дения регистрируется у 14,6 % пациентов, стра­дающих АГ. Гипертоническая нефропатия почти всегда формируется параллельно с поражением других органов-мишеней: уменьшение величины клиренса эндогенного Кр на одно стандартное отклонение сопряжено с повышением риска гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и атеросклеротического поражения сонных артерий на 43 %.

Незначительное повышение Кр сыворотки — 115—133 мкмоль/л (1,3—1,5 мг/дл) у мужчин, 107—124 мкмоль/л (1,2—1,4 мг/дл) у женщин, СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или МАУ относит пациента к категории высокого риска развития сердечно­сосудистых осложнений (ССО) [18,19]. У больных АГ выявление этих отклонений является призна­ком субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ). Кр сыворотки > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) у мужчин, > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) у женщин, снижение СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 и/или протеи-нурия (отношение Ал/Кр > 300 мг/г) свидетельству­ют об очень высоком риске развития ССО.

Повышенное нормальное АД (130—139/85— 89 мм рт.ст.) предрасполагает к развитию МАУ: вероятность ее у этой категории пациентов увели­чивается в 2,13 раза по сравнению со строго нормо­тензивными. Рост среднего АД на 10 мм рт.ст. уве­личивает риск возникновения МАУ в 1,41 раза, САД в 1,27 раза, диастолического АД (ДАД) — в 1,29 раза. Повышение АД, особенно САД, является одной из наиболее значимых популяционных детерминант МАУ. У пациентов с АГ, не сочетающейся с инсули-норезистентностью (ИР) или СД-2, МАУ отражает гипертоническое поражение почек, конечным эта­пом которого станет глобальный нефроангиоскле-роз. У больных АГ следует отслеживать динамику МАУ при назначении АГТ. МАУ необходимо оценить после достижения адекватного контроля АД.

АГ при стенозе почечных артерий. Атеросклеротическая реноваскулярная гипертония (РВГ) — атеросклеротический стеноз почечных арте­рий — ишемическая болезнь почек (ИБП) занимает заметное место в структуре причин необратимого ухудшения почечной функции, особенно у пожи­лых. Больным атеросклеротической РВГ присуще сочетание сердечно-сосудистых ФР; характерна высокая частота курения. "Почечные" неблаго­приятные последствия курения не исчерпываются только атеросклеротическим поражением почечных артерий: у курильщиков наблюдают неблагоприят­ную перестройку внутрипочечной гемодинамики с генерализованным нарушением микроцирку­ляции (МЦ), активацию процессов фиброгенеза и тромбогенеза в структурах ткани почки; поэтому курение рассматривают самостоятельным ФР ХБП.

Метаболический синдром

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что именно сердечно-сосудистые ФР являются ключевыми с точки зрения формирования предраспо­ложенности к стойкому ухудшению функции почек. Скринингу на наличие умеренной ПН подлежат те лица, у которых необходим прицельный поиск ССЗ, особенно у страдающих МС, который увеличивает вероятность развития ХБП не менее чем в 2,6 раза. Изучение взаимосвязей ХБП с МС позволяет утверждать, что высокая распространенность сниже­ния СКФ в общей популяции определяется главным образом нефропатиями обменного генеза — диабе­тической, уратной, ассоциированной с ожирением, а также гипертоническим нефроангиосклерозом. Факторы, приводящие к их развитию, во многом связаны с особенностями образа жизни; их свое­временное и, по возможности, полное устранение

• один из основных подходов к глобальной профи­лактике ХПН. Ожирение, особенно абдоминальное,
• самостоятельный ФР необратимого ухудшения функции почек: рост индекса массы тела (ИМТ) на 10 % увеличивает вероятность стойкого уменьше­ния СКФ в 1,27 раза.

Хроническая сердечная недостаточность

Хорошо известна высокая частота снижения СКФ при ХСН. Само по себе ухудшение фильтра­ционной функции почек при ХСН увеличивает риск смерти у больных как с умеренным, так и с выра­женным снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ. При сниженной систолической функции ЛЖ риск смерти пациентов при наличии ПН возрастает в 3,8 раза, при неизмененной систолической фун­кции — в 2,9 раза. В когорте лиц, включенных в три ветви хорошо известного исследования CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), снижение СКФ увеличи­вало частоту смерти и госпитализаций, связанных с ХСН.

У больных с ХСН нередко наблюдают дальней­шее нарастание уровня сывороточного Кр после назначения ИАПФ. Именно нарушение функции почек в наибольшей степени ограничивает возмож­ность применения этого класса препаратов у боль­ных с ХСН, что всегда приводит к значительному снижению эффективности лечения последней, осо­бенно с позиции улучшения долгосрочного прогно­за. Следует подчеркнуть высокий риск дальнейшего ухудшения функции почек при ХСН, обусловленной назначением ИАПФ в больших дозах без должного контроля Кр и калия сыворотки, передозировкой петлевых или тиазидных диуретиков, применением некоторых антибактериальных препаратов, рент­ген-контрастных агентов, а также нестероидных противовоспалительных препаратов, что делает необходимым мониторинг СКФ при ХСН.

При выраженных нарушениях сократимости миокарда ЛЖ снижение СКФ, как правило, сов­падает с появлением другого неблагоприятного маркера — роста концентрации натрийуретических пептидов в плазме.

Острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда (ИМ)

При анализе большой (n=130099) группы пожи­лых больных острым ИМ (ОИМ) было установлено, что смертность в течение первого года среди боль­ных с сохранной функцией почек составляет 24 %; при умеренном (Кр сыворотки 1,5—2,4 мг/дл) нару­шении функции почек — 46 %; при величине сыво­роточного Кр 2,5—3,9 мг/дл — 66 % (р<0,001 при сравнении с пациентами без нарушений функции почек). Таким образом, уже умеренное снижение функции почек увеличивает риск смерти в тече­ние первого года с момента развития ОИМ в - 2 раза. Смертность в период госпитализации, обус­ловленной ОИМ, не превышает 2 % в группе без ПН, но увеличивается уже в 3 раза при умеренном снижении клиренса Кр, а при ТХПН — в 15 раз. Результаты объединенного анализа регистров больных ОИМ с подъемом сегмента SТ на ЭКГ исследования: Thrombolysis in Myorardial Infarction (ТЕМЬЮ, ТШЫ4 и ЩПМЕ-П) свидетельствуют о том, что стойкое ухудшение функции почек обус­ловливает рост частоты сердечно-сосудистой смер­ти на 52 %. Смертность больных ОИМ в течение первых 30 дней при наличии умеренного наруше­ния функции почек более чем в 4 раза превосходила таковую у пациентов с нормальным Кр —16,1 % vs 3,4 % (р<0,001). Нарастание сывороточной концен­трации Кр на > 0,5 мг/дл в течение суток в период госпитализации, связанной с ОИМ, существенно увеличивает риска смерти в течение последующих 12 мес.

Стойкое снижение СКФ ухудшает прогноз и при остром коронарном синдроме (ОКС). По данным канадского регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) (n=11774) у боль­ных ОИМ с подъемом сегмента ST, не Q-ИМ и нестабильной стенокардией, СКФ в диапазоне 30—60 мл/мин увеличивала риск смерти в 2,09 раза; при СКФ <30 мл/мин вероятность неблагоприят­ного исхода возрастала в - 4 раза.

При ОКС без подъема SТ (n=13307) у пациен­тов, участвовавших в исследованиях Т1М1, снижен­ная СКФ способствовала росту смертности в тече­ние первых 30 дней на 19 %, в течение первых 6 мес. — на 16 %. Увеличение частоты смерти при ОКС у больных с нарушением функции почек может быть частично связано с неадекватными обследованием и лечением — им значительно реже, чем пациентам с нормальным Кр сыворотки проводят коронароан-гиографию и при выписке из стационара назначают аспирин и р-адреноблокаторы (р-АБ).

ПН предрасполагает к неблагоприятным исходам процедур реваскуляризации миокарда. Смертность после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в группе со сниженной СКФ на 44 % выше по сравнению с пациентами с сохранной почечной функцией. Анализ больных (n=483914), подверг­шихся АКШ в течение 3,5 лет (07.2000г- 12.2003г) свидетельствует о том, что интраоперационная смертность при наличии стойкого ухудшения фун­кции почек возрастает более чем в 7 раз. Последнее способствует также развитию острого нарушения мозгового кровообращения в послеоперационном периоде. Влияние СКФ на смертность больных, перенесших АКШ, остается значимым при снижен­ной ФВ ЛЖ и при длительном (>15 лет) наблюдении за ними.

Заключение

Высокая распространенность стойкого снижения СКФ и неблагоприятный общий прогноз, свойственный этой категории лиц, определяют необходимость раннего выявле­ния и, по возможности, предупреждения ХПН. Очевидна актуальность попыток популяцион-ного подхода к профилактике прогрессирую­щего необратимого ухудшения функции почек и связанных с ним осложнений, прежде всего, ССО. Констатация снижения СКФ требует активного отношения к предрасполагающим факторам, которые во многом аналогичны известным при ССЗ. Добиться увеличения продолжительности активной жизни этой кате­гории больных возможно лишь при устранении обменных нарушений, курения, АГ, при пос­тоянном приеме лекарственных препаратов, если необходимо — патогенетическом лечении диагностированных хронических нефропатий

Основные клинические исследования у больных с нарушением функции почек

Название исследования	Дизайн, длительность наблюдения	Группа наблюдения	Режимы лечения	Основной результат
Недиабетическое нарушение функции почек
AASK African American Study of Kidney Disease and Hypertension	Двойное слепое, 3 года	Гипертоническая нефропатия и протеинурия, п=1094 (афро-амери­канцы), исходно СКФ 20—65 мл/мин на 1,73 м	Амлодипин 5-10 мг/сут. Рамиприл 2,5-10 мг/сут. Метопролола сукцинат 50-200 мг/сут. Целевой уровень среднего АД в < 92 ммрт. ст. или 102-107 ммрт.ст.	Преимущество ИАПФ по сравнению с АК и недостаточная эффективность Р-АБ по сравнению с ИАПФ и АК в отношении замедления прогрессирования ПН у пациентов с гипертонической нефропатией и протеинурией. Не отмечено дополнительных благоприятных эффектов более жесткого контроля АД
COOPERATE Combination treatment     of angiotensin II receptor blocker and angioten- sin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease	Двойное слепое, одноцентровое, З года	Недиабетическое нарушение функции почек, n=301, 18–70 лет, Кр сыворотки 133– 398 мкмоль/л или СКФ 20–70 мл/мин на 1,73 м2	Трандолаприл 4 мг/сут. Лозартан 100 мг/сут. Трандолаприл 4 мг/сут. + лозартан 100 мг/сут.	Комбинированная терапия лозартаном и трандолаприлом безопасна и замедляет прогрессирование недиабетической ПН сопоставимо с монотерапией лозартаном или трандолаприлом.
ESPIRAL Effects of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency	ESPIRAL Effects of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency	Недиабетическое нарушение функции почек (гломерулонефрит 31 %, нефросклероз 26 %, поликистоз почек 19 %), n=241, Кр 1,5–4,0 мг/дл и АД ≥ 140/90 мм рт.ст.	Фозиноприл 10–30 мг/ сут. Нифедипин GITS 30– 60 мг/сут.	Преимущество ИАПФ по сравнению с АК в отношении замедления скорости прогрессирования ПН
NEPHROS	Открытое, 2 года	Недиабетическая нефропатия и АГ, n=158	Рамиприл 1,25–5 мг/сут. Фелодипин 2,5–5 мг/сут. Рамиприл 1,25–5 мг/сут. + фелодипин 2,5–5 мг/ сут. дополнительно к исходной терапии диуретиками и β-АБ	Рамиприл 1,25–5 мг/сут. Фелодипин 2,5–5 мг/сут. Рамиприл 1,25–5 мг/сут. + фелодипин 2,5–5 мг/ сут. дополнительно к исходной терапии диуретиками и β-АБ
REIN The Ramipril Efficacy In Nephropathy	Двойное слепое, плацебо-контролируемое, 3 года	Недиабетическая нефропатия и АГ, n=352 пациента, с протеи- нурией ≥ 1 г/сут. и клирен- сом Кр 20–70 мл/мин.	Рамиприл 1,25–5 мг/сут. Плацебо	ИАПФ замедляет прогрессирования ПН.
VVANNTT Verapamil versus amlodipine in proteinuric nondiabetic nephropathies treated with trandolapril	Двойное слепое, 12 мес.	Недиабетическая нефропатия, протеинурия ≥ 2 г/сут., Кр < 3 мг/дл или клиренс Кр ≤ 20 мл/мин, АД > 125/75 мм рт.ст.	Трандолаприл 2 мг/сут.+ верапамила 180 мг/сут. Трандолаприл 2 мг/ сут.+амлодипин 5 мг/сут.	Дополнительное назначение АК к ИАПФ не приводит к увеличению антипротеинурического эффекта
Диабетическое нарушение функции почек
IDNT Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial	Двойное слепое, плацебо контролируемое, 2,6 года	Диабетическая нефропатия, n=1715	Ирбесартан 75–300 мг/сут. Амлодипин 2,5–10 мг/сут. Плацебо	АД-независимый нефропро- тективный эффект АРА II
RENAAL Reduction of End Points In NIDDM (Non- Insulin Dependent Diabetes Mellitus) with Angiotensin ΙΙ Antagonist Losartan	Двойное слепое, плацебо- контролируемое, 3,4 (2,3–4,6) года	СД-2 и нефропатия, n=1513	СД-2 и нефропатия, n=1513	АРА II замедляет прогресси- рование нарушения функции и уменьшает риск госпитализа- ций по поводу СН
IRMA II Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study II	Двойное слепое, плацебо- контролируемое, 2 года	СД-2, МАУ, АГ, n=590	Ирбесартан 150 мг/сут. Ирбесартан 300 мг/сут. Плацебо	АД-независимый, дозо-зави- симый нефропротектинвый эффект АРА II
MICRO-HOPE Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation	Двойное-слепое, плацебо- контролируемое, 4 года	СД-2 с и без нефропатии, n=3577 Исходно МАУ n=1140	Рамиприл 10 мг/сут. Плацебо	Рамиприл 10 мг/сут. Плацебо
CALM Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study	Двойное слепое, 24 недели	АГ, СД-2 и МАУ n=199	Кандесартан 16 мг/сут. Лизиноприл 20 мг/сут. Кандесартан 16 мг/сут.+ лизиноприл 20 мг/сут.	Двойная блокада ренин- ангиотензиновой системы более эффективна в отношении снижения АД и уменьшения МАУ у больных СД-2
MARVAL Microalbuminuria Reduction with Valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure independent effect.	Двойное слепое c активным контролем, 24 недели	СД-2 и МАУ n=332	Валсартан 80 мг/сут. Амлодипин 5 мг/сут.	АД-незавимый нефропротек- тивный эффект АРА II. Преимущество АРА II по срав- нению с АК
NESTOR Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with Microalbuminuria	Двойное слепое, 52 недели	CД-2, АГ и воспроизводимая МАУ n=570	Индапамид SR1,5 мг/сут. Эналаприл 10 мг/сут.	Сопоставимая эффективность тиазидоподобного диуретика и ИАПФ в отношении снижения МАУ
BENEDICT Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial	Двойное слепое, плацебо контролируемое, 3 года	СД-2 и АГ без МАУ n=1204	Трандолаприл 2 мг/сут. Верапамил 180 мг/сут. Трандолаприл 2 мг/сут.+ верапамил 180 мг/сут. Плацебо	ИАПФ в монотерапии и в комбинации с АК снижает риск развития МАУ у больных СД-2 и АГ
Диабетическое и недиабетическое нарушение функции почек
AIPRI The Angiotensin-converting- enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study	Двойное слепое, плацебо- контролируемое, 3 года	Недиабетическое и диабетическое нарушение функции почек n=583, исходный уровень Кр от 1,5 до 4,0 мг/дл и клиренс Кр (в 24-часовой порции мочи) 30–60 мл/ мин.	Беназеприл 10 мг/сут. Плацебо	ИАПФ замедляет прогрессирование нарушения функции почек различного происхождения. Антипротеинурический эффект ИАПФ
MDRD The Modification of Diet in Renal Disease	Проспективное, рандомизированное, 2,2 года	Недиабетическое и диабетическое нарушение функции почек n=840, исходный уровень р сыворотки 1,2–7,0 мг/дл (106–619 мкмоль/л) для женщин и 1,4–7,0 мг/дл для мужчин (124–619 мкмоль/л) или клиренс Кр < 70 мл/мин. 724 пациента (86 %) имели АГ.	Обычный контроль АД (среднее АД ≤ 107 мм рт.ст. для пациентов ≤ 60 лет и ≤ 113 ммрт.ст. для пациентов > 60 лет). Строгий контроль АД (среднее АД ≤ 92 мм рт.ст. для пациентов ≤ 60 лет и ≤ 98 ммрт.ст. для пациентов > 60 лет).	Протеинурия – независимый ФР прогрессирования ПН. Преимущество более жесткого контроля АД для замедления прогрессирования протеинурии

Литература

1. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудис­тых заболеваний). Клин фармак тер 2002; 11(3): 16—8.
2. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой сис­темы и почек. Тер архив 2004; 6: 39—46.
3. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза Тер архив 2007; 6: 5—10.
4. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension 2003; 42: 1050—65.
5. Vassalotti JA, Stevens LA, Levey AS. Testing for chronic kidney disease: a position statement from the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007; 50(2): 169—80.
6. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39(Suppl 1): S1—266.
7. Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement
   from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67: 2089—100.
8. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis. Part I. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 7): 7—15.
9. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31—41.
10. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461—70.
11. Stevens AL, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006; 354: 2473—83.
12. Seliger SL, DeFilippi C. Role of Cystatin C as a Marker of Renal Function and Cardiovascular Risk Medscape 26 Oct 2006. www. medscape.com
13. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221—6.
14. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема хронической болезни почек в современной медицине. Артер гиперт 2006; 12(3): 185—93.
15. Шилов Е.Н., Фомин В.В., Швецов М.Ю.Хроническая болезнь почек. Тер архив 2007; 6: 75—8.
16. Томилина Н.А., Бигбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классифи­кации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболевания почек. Тер архив 2005; 6: 87—92.
17. Brosius FC III, Hostetter TH, Kelepouris E. et al. AHA Science advisory on detection of kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease. Circulation 2006; 114: 1083—7.
18. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Приложение к журналу Кардиоваск тер профил 2004; 4.
19. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105—87.
20. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49 (Suppl 2): S1—180.
21. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1): S1—290.
22. Locatelli F, Aljamo P, Barany P, et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 2): ii1—47.
23. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47(Suppl 3): S1—146.
24. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003; 41(Suppl 4): S1—92.