ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского примененияКомбивир® / Combivir®
Регистрационный номер:
Торговое наименование препарата: Комбивир®/ Combivir®.
Международное непатентованное наименование или химическое наименование: зидовудин + ламивудин / zidovudine + lamivudine.
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.СОСТАВ на 1 таблетку
Компонент Содержание (мг/таблетка)
Ядро Действующие вещества Ламивудин 150,00 Зидовудин 300,00 Вспомогательные вещества Целлюлоза микрокристаллическая 269,62 Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 22,50 Кремния диоксид коллоидный 2,25 Магния стеарат 5,63 Оболочка таблетки Опадрай белый: 16,90–20,60 Гипромеллоза 59,75 % Титана диоксид 31,25 % Макрогол 400 8,00 % Полисорбат 80 1,00 % ОПИСАНИЕ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью «GXFC3» на каждой стороне таблетки.ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Противовирусное [ВИЧ] средство.Код АТХ: J05AF30.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.
Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ).
Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.
Профилактика заражения
Международные руководства (Центр по контролю заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85 %, а зидовудина ― 60–70 %.Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир® с препаратами Эпивир® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) и Ретровир® (таблетки, 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовалось влияние пищи на скорость и степень всасывания. Прием препарата Комбивир® биоэквивалентен приему натощак препаратов Эпивир® и Ретровир®.
После приема препарата Комбивир® внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина (Сmax) отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) мкг мл и 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») и период полувыведения после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.
Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100 % размельченной таблетки.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.
Метаболизм
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50–80 % от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.Выведение
Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч × кг, при этом почечный клиренс составляет более 70 % с участием катионной транспортной системы.При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс ―1,6 л/ч × кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч × кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.Дети
У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60–74 %, в среднем 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м2 зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 10,7 ч × мкг/мл), как и приём 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 10,9 ч × мкг/мл).В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и Сmax) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).
В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800–5300 нг × ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек
Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.Нарушение функции печени
Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.Беременность
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Препарат Комбивир® показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Препарат Комбивир® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата.
Зидовудин и препарат Комбивир® противопоказаны пациентам с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,75 × 109/л) или анемией (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л).ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
Фертильность
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.Беременность
Не рекомендуется применять препарат Комбивир® в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода.Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Комбивир® можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.
Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.
В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.
Лактация
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Препарат Комбивир® принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Комбивир® должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир® ― по 1 таблетке 2 раза в сутки.Дети с массой тела от 21 до 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир® ― ½ таблетки утром плюс 1 таблетку вечером.Дети с массой тела от 14 до 21 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир® ― по ½ таблетки 2 раза в сутки.Дети с массой тела менее 14 кг
Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Комбивир®, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир® в лекарственных формах раствор для приема внутрь или таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и зидовудина (Ретровир® в лекарственных формах капсулы или раствор для приема внутрь).
Пациенты пожилого возраста
Специфических данных по применению препарата Комбивир® у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.Пациенты с гематологическими побочными эффектами
При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 × 109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир® невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир® входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Ламивудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз. Перераспределение / накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.Со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Очень редко: парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.
Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение уровня сывороточной амилазы.Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)).Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Часто: сыпь, алопеция.Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: артралгия, мышечные нарушения.
Редко: рабдомиолиз.Общие и местные реакции
Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.Зидовудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз, анорексия.Перераспределение / накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики
Редко: тревога и депрессия.Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: кардиомиопатия.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боль в животе и диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение уровней печеночных ферментов и билирубина.
Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь и зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: учащенное мочеиспускание.Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко: гинекомастия.Общие и местные реакции
Часто: общее недомогание.
Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.
Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы
Сведения о случаях передозировки препарата Комбивир® ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.Лечение
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Поскольку препарат Комбивир® содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир®.
Взаимодействия с участием ламивудина
Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир® с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.Триметоприм: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40 % при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Комбивир® у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.
Зальцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир® в комбинации с зальцитабином.
Взаимодействия с участием зидовудина
Атоваквон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33 %, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19 %). При назначении зидовудина в дозах от 500–600 мг/сутки и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приёмами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13 % времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28 % его максимальных концентраций в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Комбивир® и фенитоин.
Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.
Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Комбивир®.
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Комбивир®, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Комбивир® и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир®, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.Несмотря на прием препарата Комбивир® или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Комбивир®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир® с другими препаратами при их сопутствующем приеме.
Гематологические нарушения
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сутки) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Комбивир®, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4–6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем ― не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1–3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир®, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 × 109/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Комбивир® невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.Панкреатит
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием ― ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир® необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров). Следует прекратить приём препарата Комбивир® до исключения диагноза панкреатит.Молочнокислый ацидоз / выраженная гепатомегалия со стеатозом
У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты ― аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).
Препарат Комбивир® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие повышения уровней трансаминаз).
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение / накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета
В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры ― это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.Сопутствующий вирусный гепатит В
Препарат Комбивир® следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.Сопутствующий вирусный гепатит С
Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ ИЛИ ДВИЖУЩИМИСЯ МЕХАНИЗМАМИ
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 300 мг зидовудина и 150 мг ламивудина.
По 10 таблеток в Al / ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.СРОК ГОДНОСТИ
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.УСЛОВИЯ ОТПУСКА
По рецепту.ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
1. «Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited Великобритания, SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит / Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
2. «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.» / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Польша, г. Познань, 60-322, ул. Грюнвальдска, 189 / ul. Grunwaldzka, 189, 60-322, Poznan, Poland
3. ЗАО «Биннофарм» 124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ЮРИДИЧЕСКОГО ЛИЦА, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ
«ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед» / ViiV Healthcare UK Limited
Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United KingdomОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ В РФ
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк «Крылатские холмы»
| Сентябрь 2013 г. |
