Опубликовано в журнале:
«Вестник дерматологии и венерологии» №6, 2005г.

Новые аспекты патогенетической терапии псориаза

О.В. ПАВЛОВА
Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Рассмотрены современные научные сведения об этиологии и патогенезе псориаза, а также приведены результаты лечения больных распространенным вульгарным псориазом при помощи иммуномодулятора галавит. Отмечено, что галавит может быть средством патогенетического лечения псориаза, воздействующим не только на иммунную, но и на нервную систему.
Ключевые слова: псориаз, патогенез, иммуномодулирующая терапия, галавит.

---

New aspects of pathogenetic therapy for psoriasis

O.V. PAVLOVA

The article deals with modern aspects of ethiology and pathogenesis of psoriasis and data about treatment of psoriasis vulgaris with immunomodulator Galavitum. It demonstrates Galavitum to be a drug for pathogenetic treatment of psoriasis, acting upon both immune and nervous systems.
Key words: psoriasis, pathogenesis, immunomodulators, galavitum.

---

Количество больных псориазом в разных странах составляет от 1—3 до 5—7% [1, 2]. В Швеции распространенность псориаза составляет 2,3%, в США — до 1,5%, в России — 1%. В крупных городах с численностью населения более 1 млн жителей псориазом болеют 2,5—3% жителей [3]. Актуальность проблемы псориатической болезни и важность поиска современных методов ее лечения не вызывают сомнений.

Этиология псориаза до конца не выяснена. Доминирующее значение в его развитии отводят генетической предрасположенности. Если болен один из родителей, риск развития псориаза у ребенка составляет 8%, если больны оба родителя, то он увеличивается до 41%. Предполагается полигенный тип наследования. У больных часто обнаруживают HLA класса I: HLA-B13, HLA-B17, HLA-Bw57, HLA-Cw6 [2]. По последним данным, можно различать псориаз двух типов. Псориаз первого типа связан с упомянутой системой HLA; этим типом страдают до 65% больных, причем заболевание чаще всего начинается в возрасте 20—25 лет. Псориаз второго типа не связан с системой HLA и возникает одинаково часто у мужчин и женщин в среднем и пожилом возрасте [1].

Имеются данные о связи псориаза с полиморфизмом Arg/Pro гена p53 — одного из наиболее известных генов, ответственных за программируемую клеточную гибель. Предполагается, что присутствие у больного пролинового аллеля этого гена снижает чувствительность к лечебному воздействию искусственного и естественного УФ-облучения, предрасполагая к непрерывному течению болезни без периодов ремиссии в летнее время [4].

Факторами, способными спровоцировать развитие псориаза, могут стать психическое и физическое перенапряжение, местная травматизация кожи, инфекции, лекарственные средства и др.

Патогенез псориаза складывается из многих звеньев. Основными являются нарушение кератинизации, проявляющееся изменением дифференцировки эпидермальных кератиноцитов и увеличением скорости клеточной пролиферации, иммунное воспаление и изменения в различных органах и системах.

Показана связь псориатического процесса с рядом иммунных изменений, из которых наибольшее значение отводится изменениям в T-клеточной системе. Выявлена связь псориаза с увеличением количества T-лимфоцитов (в основном T-хелперов) в пораженных участках кожи [5, 6] при их значительном дефиците в периферической крови [7, 8], повышением уровня активационно-пролиферативных маркеров [9, 10], повышением уровня фибронектина в плазме крови [11], продукцией антител к фибробластам кожи [12].

В клеточном инфильтрате при псориазе большую часть клеток составляют T-лимфоциты с фенотипом CD4⁺ [5]. В эпидермисе, дермоэпидермальной границе и дерме псориатических очагов, существующих менее 1 года, выявляется достоверно повышенное количество T-лимфоцитов с фенотипом CD8⁺, CD68⁺, CD45RO⁺; в очагах давностью более 1 года количество O-лимфоцитов с фенотипом CD8⁺ достоверно снижается [13].

В сложном взаимодействии кератиноцитов и иммуноцитов при псориазе участвуют интерлейкин (ИЛ)-8, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), молекулы ICAM-1 [14]. Современные исследователи подчеркивают ключевую роль ФНО-α в развитии псориаза [15]; связь этого цитокина с развитием псориаза отмечалась давно [16], но впервые была подтверждена ex juvantibus в 2000 г., когда исследователи отметили значительное улучшение клинической картины псориаза у больной, которой с целью лечения болезни Крона была сделана инъекция инфликсимаба (препарата, содержащего моноклональные антитела к ФНО-α) [16].

Цитокиновый профиль при псориазе в основном определяется преобладанием реакций Th1-типа и значительным уменьшением иммунорегуляторного индекса [7, 8]. Количество биологически активного ИЛ-1 в коже, пораженной псориазом, снижается [18], однако в псориатических кератиноцитах повышается уровень ИЛ-1-рецепторов [19]. В пораженной коже повышен уровень ИЛ-6, который является митогеном для T-лимфоцитов и кератиноцитов, а также значительно повышен уровень ИЛ-8, индуцирующего инфильтрацию эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами [20].

В патогенез псориаза вовлечено и нарушение интерфероногенеза: угнетение γ-интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов отмечается в 90% случаев, а выраженный дефицит продукции α -интерферона — у половины больных; во многих случаях угнетение продукции α - и γ-интерферона сочетается с повышением уровня сывороточного интерферона до 16—32 ед/мл [21].

Псориатические кератиноциты экспрессируют белки-иммуностимуляторы, которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках, причем синтез этих белков может быть индуцирован в кератиноцитах человека γ-интерфероном. Это позволяет предположить, что γ-интерферон играет важную роль в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Местное подкожное введение γ -интерферона приводит к псо-риатическому поражению кожи, но в то же время внутримышечное введение γ-интерферона вызывает улучшение течения псориаза у ряда больных и не оказывает никакого влияния у других [20].

Получены сведения о соотношении концентрации ИЛ-4 и γ-интерферона в коже и сыворотке крови у больных распространенным псориазом. Отмечено достоверное различие содержания ИЛ-4 в пораженной коже и в сыворотке крови (в коже концентрация оказалась в 1,3 раза выше). Концентрация γ-интерферона оказалась в 4,8 раза выше в сыворотке крови, чем в коже. По подсчетам, соотношение γ-ИФ/ИЛ-4 в пораженной коже составляет 34:1, а в сыворотке крови — 6:1 [22]. Данные о нарушениях клеточного звена иммунитета позволили ряду авторов рекомендовать для лечения псориаза как стимуляторы (тактивин), так и ингибиторы γ-клеточного иммунитета (тимодепрессин), причем и в том, и в другом случае была отмечена высокая эффективность препаратов [23—26]. Это говорит о том, что механизмы иммунных нарушений при псориазе изучены еще не до конца, хотя их роль в патогенезе данной болезни не вызывает сомнений.

Из других факторов, играющих немаловажную роль в патогенезе псориаза, необходимо отметить повышение активности перекисного окисления липидов [27, 28], гастроинтестинопатию [29] и вегетативные расстройства, имеющие четкую корреляцию с иммунными нарушениями [30]. Современные исследователи особо подчеркивают роль нейропептидов в развитии псориаза [31]. Отмечается триггерная роль стресса в срыве адаптационных систем организма, приводящем к развитию псориаза [32]. Особенности психоэмоционального состояния больных псориазом исследуются уже давно. Наиболее часто при этом отмечаются эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность и утомляемость. Высказывались предположения, что психические расстройства при псориазе главным образом имеют реактивный характер, т.е. обусловлены реакцией личности на наличие кожной болезни [33]. Однако в последних исследованиях были получены данные, согласно которым личностная (конституциональная) тревожность у больных псориазом выше реактивной (ситуативной) [34]. Вместе с тем продемонстрировано повышение ситуативной тревожности у лиц с псориазом, находящихся в условиях хронического стресса [35].

Подбор наиболее эффективной терапии для больного псориазом зависит от ряда факторов, к которым относятся клиническая форма псориатической болезни, распространенность поражения, степень активности (т.е. стадия заболевания), соматический статус пациента, а также возраст, пол, род занятий, особенности психики, семейные и социальные обстоятельства.

Наружная терапия псориаза

В прогрессирующую стадию при выраженных воспалительных явлениях назначают кератопластические и противовоспалительные средства (ланолиновый крем, 0,5—2% салициловую мазь, серно-салициловую мазь, 5—10% нафталановый линимент или пасту, кортикостероидные кремы, мази, лосьоны). В данной стадии заболевания исключают применение раздражающих препаратов и высоких концентраций действующих веществ.

В стационарную и регрессирующую стадии псориаза применяют кератолитические мази или жирные пасты, содержащие 3—5% салициловой кислоты, 10—30% нафталана, 5—10% ихтиола, березовый деготь, серу; шампуни (Фридерм деготь).

Другими средствами наружной терапии псориаза также являются: аналоги витамина D в виде мази, крема, лосьона (кальципотриол, дайвонекс) — они удобны в применении, не пачкают белье, не имеют неприятного запаха; ПУВА-терапия, а также синтетические ретиноиды для наружного применения (таза-ротен) — достаточно эффективные препараты, которые, однако, вызывают у большинства больных раздражение кожи вокруг псориатических бляшек, требующее добавления кортикостероидных препаратов [36].

Системная терапия псориаза

Используются десенсибилизирующие средства (например, препараты кальция, 30% раствор тиосульфата натрия, 25% раствор сульфата магния); антигистаминные препараты; витамины различных групп (А, в том числе ароматические ретиноиды, В — в стационарную и регрессирующую стадии, но не в прогрессирующую, так как витамины этой группы могут вызвать обострение псориатического процесса и привести к образованию псориатической эритродермии, С, E , D и др.); средства, улучшающие периферическое кровообращение (ксантинола никотинат, пентоксифиллин и др.); гепатопротекторы; средства, влияющие на иммунную систему; психотропные препараты (валериана, транквилизаторы, антидепрессанты и др.). Внимание многих специалистов в последние годы привлекает возможность применения при псориазе препаратов, воздействующих на иммунную систему. В частности, продемонстрирована эффективность при псориазе ликопида [7], циклоспорина [37], ксимедона [38], циклоферона [21], тимодепрессина [24—26], тималина [23], полиоксидония [39]. При псориазе признано целесообразным применение и глутоксима [40, 41], хотя этот препарат повышает продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-α.

Применение галавита при псориазе

Мы сочли целесообразным добавить в комплекс традиционных средств, применяемых при псориазе, иммуномодулятор галавит. Этот препарат представляет собой низкомолекулярное соединение, обладающее не только иммуномодулирующими, но и противовоспалительными свойствами. Его основные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функционально-метаболическую активность макрофагов. При гиперактивности этих клеток галавит обратимо ингибирует продукцию ими ФНО-α, ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов. Ингибирует синтез активных форм кислорода макрофагами, что создает препятствие развитию оксидативного стресса, являющегося достаточно характерным признаком псориаза [27, 28].
Нормализация функционального состояния макрофагов ведет к снижению уровня аутоагрессии и восстановлению функции T-лимфоцитов. Галавит модулирует процессы противоопухолевого иммунитета [43] и обладает определенной анксиолитической активностью [44].

Нами были обследованы 37 больных, наблюдающихся в кожно-венерологических диспансерах Москвы. В исследование включались больные в возрасте от 18 до 60 лет с достоверно установленным диагнозом «распространенный вульгарный псориаз».
По своей структуре исследование было открытым рандомизированным с использованием метода простой рандомизации. Пациенты основной группы (n=19) получали галавит (Galavitum 0,1 г в виде ректальных суппозиториев) через день общим курсом 15 суппозиториев в сочетании с традиционным дерматологическим лечением. Пациенты контрольной группы (n=18) получали только традиционное дерматологическое лечение.

Традиционное лечение включало аевит по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес, препараты кальция, смазывание очагов 2% салициловой мазью (в прогрессирующую стадию) или 5% салициловой мазью (в стационарную стадию).

Таблица 1.
Эффективность галавита в виде ректальных суппозиториев при распространенном вульгарном псориазе

Исход	Галавит (n=19)		Контроль (n=18)
	абс.	%	абс.	%
Ремиссия	8	42,0	4	22,2
Значительное улучшение	7	36,0	3	16,7
Улучшение	3	15,8	8	44,5
Без изменений	1	5,3	3	16,7

Оценка кожного процесса проводилась путем клинического осмотра, а также использования шкалы PASI. Оценивались следующие клинические исходы: без изменений (незначительные изменения индекса PASI или их отсутствие), улучшение (снижение индекса PASI на 50—85%), значительное улучшение (снижение индекса PASI более чем на 85%), ремиссия (полное исчезновение кожных проявлений).
Оценку исходов проводили через 1 мес лечения. Влияние галавита на состояние кожи отражено в таблице.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что галавит в комплексном лечении больных псориазом способствует повышению частоты благоприятных исходов. Этот эффект может объясняться влиянием галавита на продукцию провоспалительных цитокинов (прежде всего ФНО-α), нормализующим действием препарата на T-клетки, а также его антиоксидантным действием. Определенное значение имеет и отмеченный ранее анксиолитический (противотревожный) эффект, вызываемый галавитом, что позволяет считать этот препарат средством воздействия не только на иммунную, но и на нервную систему [45, 46]. Механизмы такого воздействия объясняются тесным контактом между нервной и иммунной системой и связью обеих этих систем с кожей [47—50].

Таким образом, препарат галавит можно считать средством патогенетической терапии псориаза, воздействующим на интегративные системы организма и позволяющим повысить эффективность лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом. Рус мед журн 2004;4:182—185.
2. Федоров С.М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты. Рус мед журн 2001;9:11:447—450.
3. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С. Заболевания кожи с наследственным предрасположением. Махачкала 2002.
4. Хайрутдинов В.Р., Имянитов Е.Н., Самцов А.В. и др. Зависимость эффекта лечения УФ-облучением у больных псориазом от Arg/Pro полиморфизма гена p53. Вестн дерматол и венерол 2005;2:21—24.
5. Вавилов А.М., Самсонов В.А., Димант Л.Е. и др. Иммуномор-фологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом. Вестн дерматол и венерол 2000;4:4—5.
6. Новиков А.И., Кононов А.В., Охлопков В.А. и др. Иммунохими-ческие исследования при псориазе. Вестн дерматол и вене-рол 2003;3:26—28.
7. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева А.Э. и др. Комплексная иммуномодулирующая терапия при псориазе. Рос журн кож и вен бол 2001;2:15—18.
8. Корсунская И.М., Резникова М.М. Стратегия терапии псо-риатической болезни. Consilium medicum 2004;6:3:176—179.
9. Кунгуров Н.В., Матусевич С.Л., Гольцов С.В., Суховей Ю.Г. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных распространенным псориазом при наличии у них клинических признаков иммунодефицитного состояния. Рос журн кож и вен бол 2002;2:33—36.
10. Суханова Н.М. Иммунологические маркеры нарушения дифференцировки и пролиферации клеток в коже больных псориазом. Вестн дерматол и венерол 2003;3:29—31.
11. Архипенкова А.А., Бутов Ю.С., Верещагина В.М. и др. Клиническое значение изменения уровня фибронектина крови при псориазе. Рос журн кож и вен бол 2004;3:23—27.
12. Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Фомина Е.Е. и др. Антитела к фибробластам кожи человека у больных различными дерматозами. Вестн дерматол и венерол 1998;2:31—33.
13. Катунина О.Р. Иммуноморфологическая характеристика клеток воспалительного инфильтрата при псориазе. Вестн дерма-тол и венерол 2005;2:25—28.
14. Nickoloff B.J., Karabin G.D., Barker J.N. et al. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor alpha in psoriasis. Am J Pathol 1991;138:129—140.
15. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия — новое направление в лечении псориаза. Вестн дерматол и венерол 2005;1:3— 8.
16. Ettehadi P., Greaves M.V., Wallach D. et al. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriat-ic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994;96:1:146—151.
17. Oh C. et al. Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-?) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of psoriatic lesions. J Am Acad Dermatol 2000;42:5:829— 830.
18. Takematsu H., Ohmoto Y., Tagami H. Decreased levels of IL-1a and b in psoriatic lesional skin. J Exp Med 1990;161:159—169.
19. Debets R., Hegmans J., Croughs P. et al. The IL-1 network in lesional psoriatic skin. J Invest Dermatol 1995;105:3:112.
20. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза. Вестн дерматол и венерол 1998;5:7—13.
21. Соколов Г.Н., Соколовский Е.В. Применение циклоферона в лечении псориаза. Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. Ст-Петербург 2002;239—241.
22. Гольцова Е.Н., Медведева О.В., Суховей Ю.Г. Содержание интерлейкина-4 и гамма-интерферона в сыворотке крови и воспалительном инфильтрате кожи больных псориазом. Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем. Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике: Материалы научно-практической конференции. М 2003;33—34.
23. Бахмистерова А.А., Бычко-Токовой И.С. Об иммунокорриги-рующей терапии псориаза. Вестн дерматол и венерол 2000;4:41—45.
24. Дядькин В.Ю., Шамов Б.А. Опыт применения тимодепресси-на для лечения больных с тяжелыми формами псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: Тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:36.
25. Исаева Т.А. Тимодепрессин в терапии псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:44.
26. Исаева Т.А., Молочков В.А. Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов у больных псориазом: Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004; 51—52.
27. Исаков С.А., Белотелова Л.К., Викторова Т.Н. и др. Клинико-лабораторная диагностика перекисного окисления липи-дов и структурно-функционального состояния биомембран у больных хроническими дерматозами: Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004; 7—8.
28. Костянова Е.Н. Измерение показателей окислительного стресса у больных псориазом. Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004;73—74.
29. Короткий Н.Г., Песляк М.Ю. Псориаз как следствие включения стрептококков в микробиоценоз кишечника с повышенной проницаемостью (концепция патогенеза). Вестн дерматол и венерол 2005;1:9—18.
30. Шинаев Н.Н., Ермеев М.С., Иванова Т.М. и др. Иммунная система и нейрогормональные изменения у больных псориазом. Рос журн кож и вен бол 2000;1:31—33.
31. Panconesi E., Hautmann G. Psychophysiology of stress in dermatology. The psychobiologic pattern of psychosomatics. Dermatol Clin 1996;14:3:399—421.
32. Айзятулов Р.Ф., Юхименко В.В. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни. Вестн дерматол и венерол 2001;1:41—43.
33. Исаев Д.Н., Калашников Б.С. Психические нарушения у детей, больных нейродермитом и псориазом. Журн невропат и психиат 1987;11:1700—1704.
34. Керимов С.Г., Исмайлова М.Ю., Ахмедова Э.П. Особенности психоэмоционального состояния больных псориазом в период обострения. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Ст-Петербург 2003;1:47.
35. Гребенников В.А., Дакиева Л.М. Психологический статус больных псориазом в условиях хронического стресса. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Ст-Петербург 2003;1:33—34.
36. Налди Л., Рзани Б. Псориаз. Доказательная медицина. М 2003;2:6:1862—1888.
37. Griffiths G.E.M., Clark C.M., Chalmers R.J.G. et al. A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Ass 2000;4:1—125.
38. Галиуллина А.А., Хафизьянова Р.Х. Клинико-иммунологиче-ская оценка эффективности ксимедона в лечении псориаза. Вестн дерматол и венерол 1999;4:38—39.
39. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузаникина И.А. Иммуно-модулятор полиоксидоний в терапии больных псориатиче-ской болезнью. Применение иммуномодулятора полиокси-дония в терапевтической практике. М: Государственный научный центр Институт иммунологии МЗ РФ 2004;34—42.
40. Братухина Г.Д. Клинико-иммуногенетическая оценка эффективности препарата “Глутоксим” у больных псориазом. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:21.
41. Корсунская И.М., Суворова К.Н., Резникова М.М. и др. Глуток-сим в комплексной терапии тяжелых форм псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:53.
42. Бутов Ю.С., Хрусталева Е.А., Федорова Е.Г. и др. Влияние липидостабилизирующей терапии на показатели иммунной реактивности и липидного обмена у больных псориазом (сообщение 2). Рос журн кож и вен бол 1999;6:24—26.
43. Rauchfuss E. The immunomodulator GALAVIT — a new hope for cancer patients? Achiev Sci Technol Res Black Sea Region 2001;46—48.
44. Куликова Т.Ю., Гурина О.И. Применение иммуномодулятора галавит у больных с невротическими и соматоформными расстройствами. Психиат и психофармакол 2004;6:2:88—90.
45. Кулагин В.И., Павлова О.В. Иммуномодулирующая терапия больных псориазом с сопутствующими психическими расстройствами. Всероссийский съезд дерматовенерологов, 9-й: Тезисы научных работ. М 2005;1:19—20.
46. Павлова О.В., Кулагин В.И. Опыт применения препарата галавит при псориазе. Terra Med 2005;2:62—64.
47. Катунина О.Р. Иммунная система кожи и ее роль в патогенезе псориаза. Вестн дерматол и венерол 2005;1:19—22.
48. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress Hormones, Proinflammatory and Antiinflammatory Cytokines, and Autoimmunity. Ann NY Acad Sci 2002;966:1:290—303.
49. Kronfol Z., Remick D.G. Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry. Am J Psychiat 2000;157:683—694.
50. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocrine Rev 2000;21:5:457—487.