Опубликовано в журнале, Эффективная фармакотерапия. 2013, №37. С. 42-48.

Применение препарата Галавит при лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты с хроническим простатитом

Я.Д. Кан
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Анализ результатов оперативного лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) свидетельствует о том, что существуют проблемы, связанные не только с техникой оперативного вмешательства, но и состоянием больных и наличием сопутствующих заболеваний, таких как хронический простатит [1–4]. В клинике урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова на базе Городской клинической больницы № 50 была выполнена оценка эффективности применения современного иммуномодулятора Галавит (производство компании Медикор) [5], с заявленной противовоспалительной и антифиброзирующей активностью [6, 7] на предмет возможной профилактики и терапии ранних и поздних послеоперационных осложнений при оперативном лечении по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Материалы и методы исследования.
Проведен анализ результатов обследования и лечения 48 больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Основным критерием отбора больных в исследование являлось наличие хронического простатита в анамнезе длительностью более пяти лет. Всем пациентам было выполнено оперативное вмешательство по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В ходе исследования определялась значимость и прогностическая роль предрасполагающих факторов (в том числе и аутоиммунных), способствующих развитию послеоперационных осложнений. Все больные были поделены на две группы: в контрольную группу вошли больные (n=25), получавшие традиционную антибактериальную профилактику, основную группу составили больные (n=23), которые наряду с традиционной антибиотикопрофилактикой получали иммуномодулятор Галавит [8].

Результаты предоперационного обследования.
На предоперационном этапе все больные (n=48) прошли комплексное общеклиническое исследование, по результатам которого не было выявлено статистически достоверной разницы по всем исследуемым показателям между группами (табл. 1).

Таблица 1. Результаты предоперационного обследования больных

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)
Средний возраст (лет)	66,4 ± 3,49	66,7 ± 4,34
Продолжительность хронического простатита (лет)	13,5 ± 1,88	12,4 ± 1,52
Балл IPSS	20,9 ± 0,72	21,2 ± 0,88
Индекс QOL	5,3 ± 0,47	5,44 ± 0,54
Qmaх (мл/сек)	7,3 ± 0,4	7,9 ± 0,92
Объем мочеисп. (мл)	184,2 ± 37,4	182,3 ± 34,05
RW ост.моча (мл)	141,3 ± 22,3	139,5 ± 25,9
Объем простаты (см3)	57,6 ± 6,21	52,7 ± 5,56
Простатспецифический антиген (нг/м)	2,32 ± 0,31	1,95 ± 0,36

Необходимо отметить высокие показатели продолжительности заболевания хроническим простатитом у всех участников исследования, а также наличие выраженной ирритативной симптоматики у абсолютного большинства больных (89%). Кроме того, у 30% больных основной группы и 24% пациентов контрольной группы были определены факторы, которые по мнению большинства исследователей, способствуют возникновению послеоперационных осложнений (табл. 2) [9–11].

Таблица 2. Характеристика сопутствующих заболеваний у пациентов

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)
Сопутствующие заболевания
Сахарный диабет	2	1
Артериальная гипертензия	3	2
Острое нарушение мозгового кровообращения	-	2
Ишемическая болезнь сердца	2	1
Осложнения основного заболевания (ДГПЖ)
Камни мочевого пузыря	4	2
Острая задержка мочеиспускания	4	4
Перенесенные урологические заболевания и урологическая патология
Эпидидимиоорхит	2	1
Камни простаты	3	2

Среди них следует отметить наличие цистостомического дренажа (сроки дренирования мочевого пузыря от 1 до 4 месяцев), установленного по поводу острой задержки мочеиспускания (у 4 больных основной и 4 больных контрольной группы) и наличие камней мочевого пузыря (у 4 больных основной и 2 больных контрольной группы) и предстательной железы (у 3 больных основной и 2 больных контрольной группы ). Кроме того, некоторые больные имели отягощенный соматический анамнез в виде сахарного диабета, артериальной гипертензии, острого нарушения мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца.

Результаты предоперационного иммунологического исследования отражены в таблицах 3–7.

Исследование иммунного статуса начиналось с фенотипирования субпопуляций лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3. Результаты предоперационного исследования лимфоцитов

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)	Норма	Диапазон нормы
CD3+ (зрелые Т-лимфоциты)	54,1 ± 1,14**	52,6 ± 1,68**	70,0 ± 1,1	[60–80]
CD4+ (Т-хелперы/индукторы)	31,0 ± 1,08**	31,1 ± 1,01**	44,0 ± 1,21	[33–55]
CD8+ (Т-цитотоксические)	18,2 ± 0,9*	18,0 ± 0,94*	27,5 ± 1,26	[16–39]
CD16+ (NK-клетки)	16,2 ± 1,08*	15,4 ± 1,88	11,5 ± 0,93	[3–20]
CD20+ (В-лимфоциты)	23,1 ± 1,02**	22,2 ± 1,54**	14,5 ± 0,93	[6–23]
CD4+/CD8+	1,72 ± 0,04	1,73 ± 0,06	1,75 ± 0,03	[1,5–2]

* различие достоверно при сравнении с нормой р ≤ 0,01 ** различие достоверно при сравнении с нормой р ≤ 0,001

У больных было выявлено достоверное снижение количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), которое происходило как за счет Т-хелперов (CD4+), так и за счет цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). В то же время значение иммунорегуляторного индекса не отличалось от нормы. Содержание В-лимфоцитов (CD20+) в исследуемых группах было повышенным по сравнению с нормальными показателями (р ≤ 0,001). Среднее значение NK-клеток (CD16+) было повышенным только у больных основной группы, по сравнению с нормой (р ≤ 0,01). Несмотря на это, статистически достоверной разницы между группами по содержанию NK-клеток не выявлено. Необходимо отметить, что между группами больных отсутствовали различия и по всем остальным показателям, полученным при исследовании лимфоцитов. Следовательно, можно утверждать, что для больных хроническим простатитом и сопутствующей ДГПЖ, характерно угнетение Т-звена и повышенное содержание В-лимфоцитов.

При исследовании фагоцитоза оказалось, что фагоцитарная активность нейтрофилов и фагоцитарное число у больных были достоверно ниже, чем у здоровых людей (р ≤ 0,001) (табл. 4).

Таблица 4. Результаты предоперационного исследования фагоцитоза

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)	Норма	Интервал нормы
Фагоцитарная активность нейтрофилов	48,6 ± 1,2*	48,7 ± 2,01*	70 ± 2,20	[50–90]
Фагоцитарное число	2,90 ± 0,12*	2,96 ± 0,17*	5,5 ± 0,38	[2–9]
Фагоцитарный резерв	59,0 ± 1,14	58,0 ± 2,5

*различие достоверно при сравнении с нормой р ≤ 0,001

При этом статистически достоверной разницы между исследуемыми группами по всем изученным показателям фагоцитоза отмечено не было. Таким образом, обследуемые больные имели повышенный риск развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Результаты предоперационного исследования концентрации циркулирующих иммунных комплексов, представленные в таблице 5, свидетельствуют о том, что у больных в основной и контрольной группах статистически значимой разницы по концентрации циркулирующих иммунных комплексов отмечено не было.

Таблица 5. Результаты предоперационного исследования уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)
ЦИКЗ%(усл. единиц)	34,3 ± 2,64	38,0 ± 6,9
ЦИК4% (усл. единиц)	44,6 ± 2,5	57,7 ± 7,0

Исследование концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови свидетельствует о незначительных изменениях гуморального иммунитета среди обследуемых больных и отражает общую тенденцию, характерную для больных основной группы: нормальное значение концентрации IgA и IgG, а также повышение среднего уровня концентрации IgM (р≤0,01 при сравнении с нормой) (табл. 6).

Таблица 6. Результаты исследования уровня иммуноглобулинов сыворотки крови

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)	Норма	Диапазон нормы
IgA (мг/мл)	2,11 ± 0,23	2,54 ± 0,20	2,7 ± 0,20	[0,9–4,5]
IgM (мг/мл)	2,0 ± 0,14*	1,9 ± 0,18*	1,3 ± 0,08	[0,6–2]
IgG (мг/мл)	12,81 ± 0,45	13,56 ± 0,74	14,0 ± 0,66	[8–20]

* различие достоверно при сравнении с нормой р ≤ 0,01

Сопоставление уровня концентраций иммуноглобулинов трех классов между группами статистически достоверной разницы не выявило.

На последнем этапе исследования иммунного статуса у пациентов определялся уровень аутоантител в сыворотке крови (табл. 7).

Таблица 7. Результаты исследования уровня аутоантител (в условных единицах)

Показатель	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)	Норма	Интервал нормы
Уровень антител к коллагену	0,13 ± 0,01*	0,1 ± 0,01	0,1 ± 0,01	< 0,2
Уровень антител к эластину	0,14 ± 0,01*	0,12 ± 0,01	0,1 ± 0,01	< 0,2
Уровень антител к сперматозоидам	0,12 ± 0,01	0,14 ± 0,016*	0,1 ± 0,01	< 0,2

* различие достоверно при сравнении с нормой р ≤ 0,05

Разница между обследуемыми группами получена только по уровню аутоантител к коллагену, что, вероятно, может быть обусловлено большей длительностью заболевания хроническим простатитом у пациентов основной группы. При исследовании уровня аутоантител к эластину и сперматозоидам статистически достоверной разницы между группами отмечено не было. При сравнении уровня аутоантител исследуемых больных с данными здоровых людей было выявлено следующее: в основной группе определялся повышенный уровень аутоантител к коллагену и эластину (р≤0,05), а у больных контрольной группы зафиксирован повышенный уровень аутоантител к сперматозоидам (р≤0,05). Индивидуальный анализ выявил повышенный уровень аутоантител к коллагену у 1 пациента основной группы, к эластину – у 5 пациентов основной и 6 человек контрольной группы; к сперматозоидам – у 2 и 4 человек, соответственно. Среди наиболее вероятных причин повышения уровня аутоантител к эластину можно выделить:

наличие цистостомического дренажа с длительностью дренирования мочевого пузыря более 1 месяца (1 пациент основной группы; 2 пациента контрольной группы),

наличие камней мочевого пузыря и предстательной железы (2 пациента основной группы; 1 пациент контрольной группы),

продолжительность хронического простатита более 2 лет (2 пациента основной группы; 2 пациента контрольной группы).

Повышение уровня аутоантител к сперматозоидам скорее всего было вызвано сопутствующей урологической патологией (например, эпидидимоорхита, который отмечен в анаменезе у 1 больного основной и у 2 больных контрольной группы) и продолжительностью заболевания (хронического простатита) более 10 лет (1 человек в основной группе, 2 человека в контрольной группе).

В соответствии с результатами предварительного обследования, пациентам было проведено оперативное вмешательство (табл. 8).

Таблица 8. Виды оперативных вмешательств, проведенных участникам исследования

Тип операции	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)
Трансуретральная резекция (ТУР) простаты	15	19
Трансвезикальная простатэктомия	1	-
Комбинированное оперативное вмешательство
ТУР простаты в сочетании с механической цистолитотрепсией	3	2
ТУР простаты в сочетании с эндоскопической резекцией шейки мочевого пузыря	3	2
ТУР простаты в сочетании с цистолитотомией	1	–
ТУР простаты в сочетании с внутренней уретротомией	–	1
ТУР простаты в сочетании с эндоскопической резекцией шейки мочевого пузыря и внутренней уретротомией	–	1

Все пациенты получили сопоставимое оперативное лечение. Необходимо отметить, что в каждом конкретном случае осуществлялся избирательный подход к выбору оперативного пособия. Так, у больных с наличием цистостомического дренажа и повышенным уровнем аутоантител к эластину для профилактики развития послеоперационного склероза шейки мочевого пузыря трансуретральная резекция предстательной железы была дополнена трансуретральной резекцией шейки мочевого пузыря, что отвечает данным других авторов [12, 13]. Для уменьшения вероятности развития послеоперационных осложнений рубцово-склеротического характера, у больных с наличием цистостомического дренажа и со сроком дренирования мочевого пузыря более одного месяца, трансуретральная резекция предстательной железы сочеталась с резекцией шейки мочевого пузыря. У больных с наличием камней мочевого пузыря проводилось эндоскопическое удаление конкрементов (механическая литотрипсия). В отдельных случаях для удаления конкрементов мочевого пузыря объем оперативного вмешательства был расширен и, наряду с трансуретральной резекцией, проводилась цистолитотомия. Таким образом, были проведены профилактические мероприятия для снижения возможного риска развития послеоперационных осложнений.

Результаты послеоперационного периода .
Оценка результатов оперативного лечения проводилась с использованием следующих критериев:

наличие ранних послеоперационных осложнений инфекционно-воспалительного характера;

сроки дренирования мочевого пузыря в послеоперационном периоде;

сроки послеоперационной реабилитации;

сроки нормализации клинико-лабораторных показателей;

наличие поздних послеоперационных осложнений рубцово-склеротического характера.

Кроме того, у больных основной группы, оценивалась переносимость препарата Галавит. Подбор схемы лечения Галавитом проводился согласно рекомендациям разработчика лекарственного препарата (компании Медикор), а также согласно результатам предыдущих исследований и опыту применения препарата в хирургической практике. Таким образом, на предоперационном этапе больные основной группы получали 3 внутримышечные инъекции Галавита 0,1 г с интервалом через два дня, при этом третья инъекция выполнялась в день операции за 1 час до проведения хирургического вмешательства. В послеоперационном периоде назначались 15 инъекций Галавита по 0,1 г с тем же интервалом. Данная схема была выбрана для профилактики возникновения возможных осложнений (ранних и поздних), при этом первые 3 инъекции препарата, можно расценивать как предоперационную подготовку больных с высокой степенью риска развития осложнений из-за наличия хронического простатита в анамнезе. Больные контрольной группы получали стандартную терапию. Для правомочности сравнения результатов оперативного лечения больные основной и контрольной групп получали одинаковую антибактериальную терапию.

Оценка течения раннего и позднего послеоперационного периода у исследуемых больных проводилась отдельно.

При оценке раннего послеоперационного периода, в первую очередь, определялось наличие или отсутствие осложнений инфекционно-воспалительного характера. Немаловажное значение придавалось срокам послеоперационной реабилитации и продолжительности дренирования мочевого пузыря.

Перед выполнением данного исследования был проведен ретроспективный анализ результатов оперативного лечения больных, которым ранее выполнялась трансуретральная резекция предстательной железы. Согласно результатам этого анализа, у больных с положительным течением раннего послеоперационного периода продолжительность послеоперационной лихорадки в среднем не превышала 2-х дней, продолжительность дренирования мочевого пузыря в среднем также равнялась 2-м дням, а сроки послеоперационной реабилитации составляли не более 7 дней. Вышеуказанные сроки были приняты в качестве верхней границы нормы благоприятного течения раннего послеоперационного периода и были взяты для сравнительной оценки течения раннего послеоперационного периода у исследуемых больных.

При оценке течения позднего послеоперационного периода обращалось внимание на сроки нормализации клинико-лабораторных показателей. Кроме того, учитывалась субъективная оценка результатов оперативного лечения, основанная на жалобах пациента и данных шкалы Международной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (International Prostatic Symptom Score, IPSS). Наконец, на завершающем этапе сравнительной оценки результатов оперативного лечения, фиксировались больные с наличием поздних послеоперационных осложнений рубцово-склеротического характера. При этом использовались как субъективные методы исследования (жалобы, IPSS, индекса оценки качества жизни (Quality of life, QOL)), так и объективные методы исследования (урофлоуметрия, ультразвуковое исследование, цистоскопия).

Сравнительный анализ течения раннего послеоперационного периода представлен в таблице 9.

Таблица 9. Сравнительный анализ течения раннего послеоперационного периода

Особенности клинического течения	Основная группа (n = 23)	Контрольная группа (n = 25)
Послеоперационные осложнения инфекционно-воспалительного характера: послеоперационная лихорадка (более 2 дней) острый эпидидимоорхит	2 –	7 2
Послеоперационная реабилитация (более 7 дней)	3	8
Дренирование мочевого пузыря более 2 дней после оперативного лечения	2	7

Только у 2-х больных, получавших Галавит по вышеуказанной схеме, была отмечена послеоперационная лихорадка продолжительностью 3 дня. Для сравнения, в контрольной группе послеоперационная лихорадка была зафиксирована у 7 больных, продолжительность лихорадки составляла 3–4 дня. Говоря о причинах недостаточной эффективности Галавита у больных с послеоперационной лихорадкой, следует отметить, что один из этих больных ранее перенес острый эпидидимоорхит, а у второго больного при гистологическом исследовании наряду с ДГПЖ была выявлена картина выраженного гнойного воспаления (абсцедирующего простатита). Других осложнений инфекционно-воспалительного характера у больных основной группы отмечено не было. Для повышения эффективности Галавита у вышеописанных больных, видимо, была необходима коррекция курса предоперационной подготовки. Что касается инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов контрольной группы, то в двух случаях в раннем послеоперационном периоде зафиксировано возникновение острого эпидидимоорхита, причем у одного пациента имел место двухсторонний процесс.

Остальные показатели, приведенные в таблице 9, также свидетельствуют о более благоприятном течении послеоперационного периода у больных основной группы. В основной группе нормальные сроки послеоперационной реабилитации были превышены у 3-х больных, в то время как в контрольной группе – у 8 больных (послеоперационная реабилитация превышала 7 дней). Нормальные сроки дренирования мочевого пузыря были превышены у 2-х больных основной группы и у 7 больных контрольной группы. Очевидно, что продолжительность дренирования мочевого пузыря зависит от многих факторов, таких как состояние свертывающей системы крови, выраженности послеоперационного отека зоны операции, стадии воспалительного процесса в предстательной железе, квалификации хирурга и ряда других факторов. Следовательно, положительное влияние препарата Галавит не может распространяться на все перечисленные факторы. Тем не менее, число больных, у которых сроки дренирования мочевого пузыря превышали нормальное значение, в основное группе было значительно меньше, чем в контрольной группе.

Контрольные исследования иммунного статуса показали, что у больных, получавших Галавит, спустя 1,5 месяца после оперативного вмешательства отмечалась плавная нормализация содержания СD3+ и СD4+ Т-лимфоцитов по сравнению с данными контрольной группы. Результаты, полученные при исследовании лимфоцитов у больных контрольной группы, свидетельствуют, что перенесенное оперативное вмешательство не оказало существенного влияния на основные популяции и субпопуляции лимфоцитов. Кроме того, можно утверждать, что ни оперативное вмешательство, ни применение Галавита не оказывали существенного влияния на концентрацию циркулирующих иммунных комплексов и уровень иммуноглобулинов сыворотки крови. Как свидетельствуют результаты проведенного исследования, применение препарата Галавит способствует временному повышению уровня аутоантител к эластину спустя 1,5 месяца после операции (как по сравнению с нормой (р ≤ 0,01), так и по отношению к результатам контрольной группы (р ≤ 0,05)), с дальнейшей нормализацией этого показателя к 4,5 месяцам после оперативного вмешательства. Вероятно, на этом феномене и основывается антифиброзирующая активность препарата Галавит. В контрольной группе уровень аутоантител к эластину достоверно не изменился по сравнению с результатом предоперационного обследования; уровень остальных аутоантител (к коллагену и сперматозоидам) существенно не менялся и практически совпадал с предоперационными значениями.

Заключение.
Таким образом, результаты сравнительного анализа свидетельствуют о том, что у больных, принимавших Галавит, отмечалось более благоприятное течение раннего послеоперационного периода, чем у больных контрольной группы. Так, у этих больных снижается риск развития послеоперационных осложнений инфекционно-воспалительного характера, а продолжительность послеоперационной реабилитации сокращается на 23%. Кроме того, наблюдалась более быстрая нормализация клинико-лабораторных показателей, что, на наш взгляд, связано с высокой противовоспалительной активностью препарата Галавит. Кроме того, применение препарата Галавит можно рекомендовать больным, у которых в ходе предоперационного обследования определяется повышение уровня аутоантител к эластину, для профилактики возникновения послеоперационного склероза шейки мочевого пузыря, а также больным с резким снижением уровня зрелых Т-лимфоцитов, для профилактики ранних послеоперационных осложнений инфекционно-воспалительного характера.

Литература
1. Голубчиков В.А., Краевой С.А., Перепелица А.Н. Эффективность лечения хронического простатита. Иммунодефицит и роль иммунокоррегирующей терапии // Человек в авиации и безопасность полетов. 1998. С. 388–390.
2. Зиганшин О.Р. Клинико-иммунологические критерии диагностики и эффективности лечения хронический уретропростатитов, осложненных инфертильностью: автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 1997. 20 с.
3. Saini R., Gonzalez R.R., Te A.E. Chronic pelvic pain syndrome and the overactive bladder: the inflammatory link // Curr. Urol. Rep. 2008. Vol. 9. № 4. P. 314–319.
4. Soonwalla P.F., Pardanini D.S. Transurethral incision versus transurethral resections of the prostate. A subjective and objective analisis // Brit. J. Urol. 1992. Vol. 70. № 2. P. 174–177.
5. Мисник А.В. Диагностика и лечение нарушений мочеиспускания у больных хроническим простатитом: дис. канд. мед. наук. М., 2009. 167 с.
6. Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере иммуномодулятора Галавит // http://www.mif-ua.com/archive/article/22885
7. Нелюбов М.В., Хашкулов М.М., Кипеер С.Н. и др. Галавит в лечении осложнений урогенитальной инфекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. Т. 127. Приложение № 2. С. 33–34.
8. Кан Я.Д., Мисник А.В., Вишневский А.Е. Использование иммуномодулятора галавит у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сочетающейся с хроническим простатитом. Материалы Х-Российског съезда урологов, Москва 2002, с 118-119
9. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах // Андрология и генитальная хирургия. 2000. № 2. С. 14–19.
10. Эндоскопическая хирургия и дистанционная литотрипсия / под ред. В. Я. Симонова. М., 1992. С. 9–20.
11. Трапезникова М.Ф., Базаев В.В. Трансуретральная резекция у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной хроническим калькулезным просатитом // Урология и нефрология. 1998. № 1. С. 28–31.
12. Kaplan S.A., Te A.E., Jacobs B.Z. Urodinamic evidence of vesical neck obstruction in men with misdiagnosed chronic nonbacterial prostatitis and the therapeutic role of endosckopic incision of the bladder neck // J. Urol. 1994. Vol. 152. № 6. Pt 1. P. 2063–2065.
13. St Sauver J.L., Jacobson D.J., McGree M.E. et al. Longitudinal association between prostatitis and development of benign prostatic hyperplasia // Urology. 2008. Vol. 71. № 3. P. 475–479.