Оптимизация лечения урогенитальной микоплазменной инфекции у женщин с применением иммуномодулятора Галавит

Загртдинова Р.М., Боголюбская А.Л., Димакова Е.В.
ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

В настоящее время воспалительные заболевания органов урогенитального тракта у женщин, вызванные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, являются сложной медико-социальной проблемой, так как могут стать причиной развития осложнений, связанных с репродуктивной функцией (1, 2, 3).

Среди возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы особое место занимают генитальные микоплазмы: Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, parvum Mycoplasma hominis (4, 5). Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis являются условно-патогенными микроорганизмами и поэтому нередко выявляются у клинически здоровых лиц. По данным разных авторов, частота обнаружения Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum у здоровых людей варьирует от 10 до 50%, увеличиваясь при урогенитальной патологии до 80%. Mycoplasma genitalium в настоящее время рассматривается как абсолютный патоген, способный вызывать уретрит, цервицит, воспалительные заболевания органов малого таза и патологию беременности. Уровень распространенности M.genitalium без признаков воспаления колеблется от 0 до 18%. У больных лиц, страдающих воспалительными заболеваниями мочеполовой системы, инфицированность возрастает до 12 – 42 % (6, 7, 8).

Существуют проблемы неэффективности проводимого лечения микоплазменной инфекции: нарастающая резистентность микоплазм к антибиотикам, использование препаратов без учета чувствительности возбудителей, недостаточные дозы и сроки лечения, отсутствие прохождения контроля излеченности и лечения половых партнеров, самолечение (9, 10).

В последнее время большое значение в патогенезе воспалительного процесса придается роли иммунных нарушений, как системного, так и местного характера. Именно последние являются частой причиной хронизации процесса и развития резистентности к общепринятой базисной терапии (11, 12). Иммунные нарушения реализуются главным образом через ее угнетение, а именно снижение активности интерферонов, уменьшение активности макрофагов, ослабление Т-клеточного иммунитета, увеличение количества иммуноглобулинов. Одним из направлений, повышающих эффективность противоинфекционной этиопатогенетической терапии, является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии микоплазменной инфекции (12, 13).

Цель исследования: оценить клинико – иммунологические, цитологические, кольпоскопические данные у женщин с микоплазменной инфекцией урогенитального тракта на фоне комплексной терапии с использованием иммуномодулятора – аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит).

Галавит^®, синтетический препарат, производное аминофталгидразида, обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Отличительной особенностью данного лекарственного средства является то, что оно обладает противовоспалительной активностью, уменьшая симптомы воспаления. В то время как другие могут не только ослаблять, но и даже на некоторое время усиливать симптомы заболевания. Препарат нормализует функциональное состояние макрофагов, регулирует синтез про- и противовоспалительных цитокинов, стимулирует бактерицидные свойства нейтрофилов, повышает цитотоксическую активность NK клеток (клеток-киллеров), увеличивает продукцию эндогенных интерферонов, нормализует содержание иммуноглобулинов классов IgG, IgM, IgA, усиливает аффинность иммуноглобулинов (14). Галавит способствует высвобождению активатора плазминогена эндотелиоцитами, предотвращая тромбообразование, способствует физиологической дилатации сосудов, улучшению микроциркуляции, предотвращает развитие гипоксии. Иммуномодулятор обладает антиоксидантным, гепатопротекторным и антидиарейным действием за счет снижения синтеза некоторых белков «острого» воспаления, ответственных за развитие токсического и диарейного синдрома. Препарат регулирует синтез антител; ускоряет репарацию тканей, уменьшает образование рубцов при заживлении. Галавит регулирует пролиферативную активность лимфоцитов, стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Препарат не обладает аллергенными свойствами, не токсичен, не влияет на нормально функционирующие клетки человека. Клинические исследования, проведенные в ведущих клиниках страны (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, МОНИАГ, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН г. Томск и другие) показали эффективность Галавита в гинекологии, хирургии, неврологии, офтальмологии, онкологии и других областях медицины (15). Эти исследования подтвердили безопасность препарата и отсутствие побочных эффектов. Галавит совместим с другими лекарственными препаратами. Существует несколько лекарственных форм: порошок для инъекций 100 мг, подъязычные таблетки 25 мг и ректальные суппозитории 50 мг, 100 мг.

Материалы и методы исследования. В динамике мы наблюдали 115 пациенток с микоплазменной моноинфекцией мочеполовой системы, которые были разделены на две группы: основную (60 человек), получавшую стандартную терапию и иммуномодулятор (Галавит), и группу сравнения (55 человек), в которой пациентки получали только стандартное лечение. Средний возраст больных составил 27,5 лет. Всем наблюдавшимся, помимо общепринятых клинических анализов крови и мочи, проводилось бактериоскопическое исследование соскобов из уретры, цервикального канала, задне-бокового свода влагалища, нижнего отдела прямой кишки. Для выявления Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum и urealyticum материал, взятый из уретры и цервикального канала, исследовался методом полимеразной цепной реакции, а для выявления Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. дополнительно проводилось бактериологическое исследование с определением чувствительности их к антибиотикам. У всех больных оценивались показатели клеточного и гуморального иммунитета путем исследования иммунограммы. Пациенткам проводилась расширенная кольпоскопия и цитологическое исследование мазков из цервикального канала и с шейки матки.

При обследовании были выявлены следующие виды микоплазм: уреаплазма parvum – у 73 (64%) больных, уреаплазма urealyticum – у 24 (21%), у 11 (10%) женщин была обнаружена микоплазма hominis и микоплазма genitalium у 18 (16%) пациенток. Из них у 47 (41%) человек была обнаружена только уреаплазма parvum, у 4 (4%) – уреаплазма urealyticum, у 1 (1%) человека – микоплазма hominis, у 7 (6%) обнаружена микоплазма genitalium. У 8 (8%) женщин было сочетание уреаплазма parvum и микоплазма hominis, у 11 (10%) – сочетание уреаплазма parvum и уреаплазма urealyticum, у 2 (2%) пациенток были выявлены микоплазма hominis и genitalium, у 7 (6%) – уреаплазма двух видов и микоплазма genitalium и у 2 (2%) больных были обнаружены микоплазма genitalium и уреаплазма urealyticum.

Большая часть наблюдавшихся пациенток – 88 человек (76,5%) предъявляли жалобы на обильные выделения с неприятным запахом, зуд в области наружных половых органов и периодическое жжение при мочеиспускании.

При физикальном исследовании признаки подострого уретрита (уплотнение стенок уретры, гиперемия губок уретры) имели место у 69 (60%) женщин, подострого вульвовагинита (гиперемия и отечность слизистой вульвы, влагалища) у 25 (22%), цервицита (гиперемия слизистой шейки матки) – у 34 (29,5%) женщин, эктопии шейки матки (дефект слизистой шейки матки) у 46 (40%) человек, хронический двусторонний сальпингоофорит (тяжистость в области придатков, ограничение подвижности матки при пальпации) вне обострения был выявлен у 27 (23,5%) человек.

При кольпоскопическом исследовании до лечения были установлены следующие диагнозы: у 58 (50%) больных – цервицит, у 24 (21%) обследованных – эктопия шейки матки, у 12 (10,4%) – стационарный эндоцервикоз, у 7 (6%) человек – ацето-белый эпителий, у 15 (13%) – наблюдался вариант нормы.

При цитологическом исследовании диагноз цервицит был поставлен – 25 (22%) женщинам, дисплазия 1-2 степени был выставлен 47 (41%) обследованным, дисплазия 3 степени – 12 (10%), у 31 (27%) – цитограмма была без особенностей.

В макрофагальном звене иммунитета наблюдалось снижение количества активных фагоцитов у 69 (60%) наблюдавшихся, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов у 48 (42%), снижение индекса завершенности фагоцитоза имело место у 57 (50%) больных.

Изменения проявились в клеточном звене иммунитета снижением относительного и абсолютного содержания CD₃, CD₄ –клеток у 27 (24%) пациенток, низкий иммунорегуляторный индекс отмечался у 91 (79%) человека.

Показатели иммуноглобулинов А, М, G находились в пределах нормы. Повышение количества В-лимфоцитов отмечалось у 13 (11%) женщин. У 58 (50%) обследованных наблюдалось повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Терапия антибиотиками назначалась с учетом чувствительности микоплазм к препаратам. У всех наблюдавшихся пациенток микоплазмы были чувствительны к доксициклину, поэтому, согласно клиническим рекомендациям, им был назначен доксициклина моногидрат – 3,0 г на курс лечения. Кроме того, все пациентки получали антипротозойный препарат - орнидазол (5,0 г на курс), местное лечение (вагинальные свечи – повидон йод №14, по 1 свече на ночь во влагалище). Больным основной группы назначался иммуномодулирующий препарат Галавит^® в ректальных свечах по 100 мг №10 по схеме: в 1-ый день – две свечи, далее по одной через день.

После курсового лечения жалобы на зуд и жжение исчезли практически у всех обследованных женщин. Жалобы на выделения сохранились у тех пациенток, у которых была выявлена эктопия шейки матки. Полная эрадикация мико-, уреаплазм в основной группе, по данным повторных бактериологических исследований и ПЦР, произошла у 55 женщин, что составило 92±3% (р<0,05). В группе сравнения элиминация возбудителя произошла лишь в 79±5% (45 человек) случаев (р<0,05). Различия показателей в сравниваемых группах были достоверными (t=2,24; р<0,05).

После лечения в основной группе цервицит сохранился у 2 (2%) пациенток, дисплазия 1-2 степени – у 5 (8%), дисплазия 3 степени осталась у 2 (2%) женщин. В группе сравнения цервицит был диагностирован у 4 (7%) наблюдаемых, дисплазия 1-2 степени – у 8 (15%), дисплазия 3 степени осталась у 3 (6%) человек.

При повторном цитологическом обследовании женщин основной группы, после проведенного лечения, выявлены достоверные изменения (р<0,05) по всем показателям, тогда как в группе сравнения только по одному показателю (рис.1). Больные, у которых после лечения сохранилась дисплазия шейки матки были направлены на консультацию к гинекологу-онкологу в Республиканский клинический онкологический диспансер г.Ижевска.
Рис.1. Динамика показателей цитограммы.

У больных основной группы, получавших иммуномодулятор по результатам кольпоскопии исчезли признаки воспаления: цервицит остался у 5 (8%) женщин, тогда как в группе сравнения – у 13 (23%). После лечения у пациенток основной группы ацето-белый эпителий не выявлялся, в группе сравнения был у 3 (5%) больных. Появились участки эпителизации слизистой шейки матки на фоне эндоцервикоза и эктопии (рис.2). Пациентки с этими диагнозами были направлены на консультацию и дальнейшее долечивание к гинекологу по месту мед.обслуживания.

Рис.2. Динамика показателей кольпоскопии.

После комплексного лечения с включением иммуномодулятора восстановились показатели иммунограммы у больных основной группы (табл. 1). Индекс завершенности фагоцитоза в основной группе нормализовался у 26 (87%) пациенток (в группе сравнения – только у 11 (42%)), повысилось количество активных фагоцитов у 31 (86%) человека (в группе сравнения – у 17 (50%)), нормализовалось содержание Т-лимфоцитов у 9 (64%) женщин (в группе сравнения – у 6 (46%)). Было отмечено снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов до нормы у 22 (73%) больных (в группе сравнения – у 15 (55%)), повышение иммунорегуляторного индекса – у 37 (79%) человек (в группе сравнения– у 19 (43%)).

Таблица 1. Динамика показателей иммунного статуса

Показатели	Контроль	До лечения	Основная группа после лечения (n=60)	Группа сравнения после лечения (n=55)
Фагоцитарная активность нейтрофилов	55 – 70%	47±3%	60±3%*	53±4%
Индекс завершенности фагоцитоза	>1,0	0,86±0,02	1,15±0,03*	0,94±0,05
Количество активных фагоцитов	2,5-2,9 ×109/л	1,93±0,03	2,74±0,02*	2,55±0,03*
Т – лимфоциты: CD3 CD4 CD8	(109/л) 1,0-2,4 0,6-1,7 0,3-1,0	1,19±0,02 0,53±0,03 0,33±0,02	1,78±0,03* 1,34±0,03* 0,85±0,03*	1,25±0,05 0,6±0,04 0,42±0,05
Иммунорегуляторный индекс	1,8-2,2 ×109/л	1,35±0,03	2,02±0,02*	1,57±0,05
В - лимфоциты	0,05-0,6	0,69±0,02	0,32±0,02*	0,59±0,04
Циркулирующие иммунные комплексы	До 1,0	2,35±0,03	0,85±0,02*	1,87±0,05

Примечание: * - р<0,05

Используемый нами метод комплексного лечения микоплазменной инфекции урогенитального тракта с включением иммуномодулятора Галавит в форме ректальных суппозиториев показал высокую клиническую эффективность (больший процент эрадикации возбудителя в основной группе, уменьшение воспалительных процессов мочеполового тракта, восстановление показателей иммунитета), сопоставимую с результатами, полученными академиком В.Н.Серовым (16), применявшим инъекционную форму данного препарата. Галавит в лекарственной форме свечей показал высокую комплаентность пациенток.

Выводы:

1. Микоплазменная инфекция сопровождалась воспалительными процессами в нижних отделах урогенитального тракта, вызывая диспластические изменения слизистой шейки матки.
2. У больных с урогенитальной микоплазменной моноинфекцией иммунологические нарушения регистрировались, в основном, на уровне макрофагального звена.
3. Комплексная терапия, включающая иммуномодулятор аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит^®) с противовоспалительным действием позволила добиться клинико-лабораторного излечения микоплазменной инфекции в 92% случаев и улучшения показателей иммунитета.

Литература
1. Коколина В.Ф. Доброкачественные заболевания шейки матки у подростков. Пособие для врачей. Москва, 2011.
2. Прилепская В.И., Быковская О.В. Патология шейки матки и уреаплазмоз. Лечащий врач: Журнал для профессионалов в медицине. 2007, №3, с. 40–44.
3. Юрьев С.Ю., Аббасов В.И., Девятьяров Л.Л., Гущин А.Е. К вопросу о специфичности влияния Mycoplasma genitalium на течение беременности. Гинекология. 2009, №11(4), с. 20–3.
4. Кубанова А.А., Рахматулина М.Р. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации // Вестник дерматологии и венерологии. 2009, №3, 78–83.
5. Рахматулина М.Р. Современные представления о роли генитальных микоплазм в развитии патологических процессов урогенитальной системы, методах их диагностики и лечения у детей. Вестник дерматологии и венерологии. 2011, №1,с.15–23.
6. Bjartling C, Osser S, Persson K. Tne association between Mycoplasma genitalium and pelvic inflammatory diseaseafter termination of pregnancy. Bjog 2010; 117(3): 361–4.
7. Bayraktar MR, Ozerol IH, Gucluer N, Celik O. Prevalence and antibiotic susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in pregnant women. Int. Infect. Dis. 2010; 14 (2): е90–е5.
8. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем и урогенитальными инфекциями. Под ред. А.А. Кубановой. Москва, ДЭКС-Пресс, 2012.
9. Вялов С.С. Противомикробная терапия: алгоритмы выбора. Практическое руководство. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2012.
10. Савичева А.М., Чхартишвили М.Р., Золотоверхая Е.А., Шипицына Е.В. Эффективность доксициклина при лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с уреаплазмами. Гинекология. 2009; 11(6): 38–41.
11. Савичева А.М., Шипицына Е.В., Золотоверхая Е.А, et al. Лабораторная диагностика инфекции, вызванной Mycoplasma genitalium. Методические рекомендации. СПб.: Изд-во Н-Л, 2010.
12. Нестров И.М., Тотолян А.А. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. СПб., 2007.
13. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения. РМЖ. 2008, №4.
14. Кротин П.Н., Павленко Е.О. и др. Опыт лечения дисплазии шейки матки у женщин с HPV препаратом Галавит. Лечащий врач. 2003, №8, с.75-78.
15. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. Российский биотерапевтический журнал. 2004,№2, с.78-84.
16. Серов В.Н., Царегородцева М.В., Королева А.В. Роль иммунокорригирующего влияния Галавита в лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийного генеза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011,№3, с.17-20.