Опубликовано в журнале, Медицинский совет 2013, №6, с.42-44.

Эффективность и приемлемость иммуномодуляторов в лечении хронических цервицитов

Э.Р. ДОВЛЕТХАНОВА, к.м.н.
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России

Увеличение частоты воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки, в частности экзо- и эндоцервицитов, требует необходимости поиска новых методов и схем лечения данного заболевания. Раннее начало половой жизни, ИППП, наличие нескольких половых партнеров, бесконтрольное применение антибактериальных препаратов, приводящих к нарушению биоценоза влагалища, ведет к хронизации заболевания и частым обострениям. Высокая частота встречаемости хронических цервицитов обусловлена изменением общей реактивности организма в результате нарушения клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы [2, 8, 10].

Несмотря на возможности и широкий спектр препаратов, применяемых в лечении цервицитов, не всегда удается добиться элиминации возбудителя, вызвавшего заболевание и ликвидации воспалительного процесса. По данным разных авторов частота рецидивов заболевания достигает 40% [8, 9].

На фоне хронического цервицита могут сформироваться дистрофические изменения шейки матки с дальнейшим развитием диспластических процессов. Ряд авторов относит больных с хроническим цервицитом специфической и неспецифической этиологии к группе риска в отношении развития рака шейки матки [5, 9]. Наличие цервицита имеет большое значение у беременных, поскольку при этом повышается риск инфицирования амниона, хориона, околоплодных вод и плода, преждевременного прерывания беременности, осложнений в родах, послеродовом периоде, высокой заболеваемости новорожденного [12].

Воспалительный процесс в цервикальном канале считают одним из этиологических факторов бесплодия [2, 11].

Основными повреждающими агентами при развитии воспалительного процесса являются возбудители инфекций. Механизм повреждения тканей может быть различным:

возбудители могут входить в контакт или проникать в клетки хозяина и непосредственно вызывать гибель клеток;

вырабатываются эндо - и экзотоксины, которые приводят к гибели клеток, находящихся рядом с поврежденными клетками;

развиваются иммунные клеточные и гуморальные реакции, направленные против инфекционного агента, способные вызывать дополнительные повреждения ткани;

вырабатываются ферменты, повреждающие кровеносные сосуды и вызывающие опосредованно ишемический некроз тканей [5].

Проводимая на ранних этапах развития воспаления антибактериальная терапия, с учетом конкретной инфекции и чувствительности к антибиотикам, ликвидирует воздействие инфекционного агента на эпителий влагалища и шейки матки и нормализует состояние многослойного плоского эпителия. Однако при длительно текущих воспалительных процессах лечение не оказывает столь благотворного воздействия, т. к. воспаление – это полисистемное заболевание, которое поддерживается образованием провоспалительных медиаторов. Основными из них являются циклооксигеназы. Циклооксигеназа II (ЦОГ-2) в нормальных условиях во многих тканях отсутствует и образуется под действием цитокинов, индуцирующих воспалительную реакцию, участвуя в синтезе простагландинов при воспалении [1, 3, 5, 13].

Воспаление повреждает глубокие слои ткани шейки матки, нарушает физиологический процесс метаплазии, способствует появлению атипичных клеток. Кольпоскопически ткань экзоцервикса становится рыхлой, гиперемированной, отечной и за счет этого бугристой: кровоточивость выраженная, сосудистая сеть приобретает вид атипичной (крупные, легко травмирующиеся сосуды, плохо сокращаются на уксусной пробе), наблюдается гипертрофия шейки матки. На пробе Шиллера отмечаются йоднегативные участки с размытыми краями. Цитологически и гистологически может наблюдаться картина цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Несмотря на отсутствие инфекционного агента во всех анализах, состояние шейки матки и слизистой оболочки влагалища не улучшается. Проведение на таком фоне коагуляции шейки матки тем или иным методом неэффективно, т. к. эпителизация практически не наступает и это способствует развитию различных осложнений [5]. В достижении эффективности лечения хронических цервицитов используются методики и препараты комплексного действия, лазеро- и рефлексотерапия, различные фитопрепараты, иммуномодуляторы [11].

Развитие хронических воспалительных процессов сопровождается изменениями иммунной системы организма, которые влияют не только на течение, но и исход заболевания. Это служит основанием для разработки и изыскания новых средств и методов, оказывающих эффективное терапевтическое воздействие, направленное на восстановление функции нарушенного иммунного статуса человека в целом или же на конкретное звено в иммунной системе.

Основным показанием к назначению иммуномодуляторов является индуцированная или спонтанная вторичная иммунная недостаточность, клинически проявляющаяся следующими особенностями:

склонность к активно протекающим инфекционно-воспалительным процессам любой локализации;

частые рецидивы и вялое течение;

резистентность к лечению традиционными средствами;

преобладание в качестве возбудителей оппортунистических или условно патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами;

наличие множественной устойчивости к этиотропным средствам.

Выбор иммуномодуляторов должен быть определен с учетом состояния иммунной системы пациента, цели иммунофармакотерапии, иммунофармакологических свойств, эффективности и безопасности применяемого препарата, особенностей взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ведущая функция в формировании иммунитета принадлежит интерферонам, являющимся важнейшим компонентом врождённой неспецифической защиты организма от инфекций. Интерфероны представляют собой семейство белков местной (аутокринной и паракринной) регуляции, которые способны активировать внутриклеточные процессы и межклеточные взаимодействия, обеспечивающие устойчивость к вирусным инфекциям, усиливающие врождённый и приобретённый иммунные ответы, модулирующие процессы развития и гибели нормальных и опухолевых клеток. Резистентность организма к инфекционным заболеваниям, в т. ч. к вирусным инфекциям, во многом зависит от активности группы генов системы интерферонов.

Эффекты интерферонов непрямые – активация интерферонами специфических рецепторов вызывает каскад клеточных процессов, приводящих к индукции специфических стимулируемых интерферонами генов, кодирующих синтез множества белков, которые и обеспечивают противовирусные эффекты, противоопухолевое и антипролиферативное действие интерферонов. Индуцируемые интерферонами белки включают: ферменты, транскрипционные факторы, клеточные поверхностные гликопротеиды, цитокины, хемокины и другие факторы, действие которых продолжают исследовать. Продукция интерферонов клетками является преходящей, временной - «молчащие» в норме гены интерферонов индуцируются под действием продуктов вирусного и микробного происхождения и химических индукторов.

Галавит^® – синтетическое низкомолекулярное иммуномодулирующее лекарственное средство с противовоспалительной активностью. Разрешен к клиническому применению с 1997 г. Галавит^®: единственный иммуномодулятор с зарегистрированным противовоспалительным действием (Код АТХ: L03, М01).

Является уникальным препаратом, обладающим не только иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и мембранопротективным, антиоксидантным и репарационным действием.

Обладает рядом преимуществ:

максимальная концентрация препарата в крови определяется через 20 минут после введения

при внутримышечном и ректальном путях введения основные фармакологические эффекты препарата наблюдаются в течение 72 часов

не подвергается биотрансформации в печени

биодоступность при в/м и ректальном введении одинакова

выводится из организма в неизменённом виде в основном через почки

не взаимодействует с другими препаратами

Иммуномодулирующий эффект Галавита слагается из влияния как на клеточный так и на гуморальный звенья иммунитета.

Непосредственно воздействует на регуляцию фагоцитарной и пролиферативной активности:

макрофагов

нейтрофилов

NK- клеток

Т- лимфоцитов

Регулирует синтез эндогенных интерферонов (ИФН-α, γ). Опосредованно влияет на продукцию антител (IgM, IgG, IgA) и их функциональную активность.

Противовоспалительный эффект Галавита: обратимое (на 6-8 часов) ингибирование избыточного синтеза активированными макрофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α) индукция синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), приводящее к снижению степени интоксикации, продолжительности и выраженности воспалительного процесса.

Репарационный эффект выражается в увеличении выработки фагоцитарными клетками ростовых факторов; перенос макрофагами в очаг воспаления регенерационной информации и в результате – ускорение процессов репарации.

Антиоксидантный эффект обусловлен обратимым (на 6-8 часов) ингибированием избыточного синтеза активированными макрофагами активных форм кислорода и оксида азота приводящее к снижению степени оксидантного стресса в клетках и тканях, накопления продуктов перекисного окисления липидов.

Мембранопротективный эффект проявляется опосредовано, за счет снижения оксидантного стресса, вследствие ингибирования выработки активных форм кислорода фагоцитарными клетками, что приводит к повышению устойчивости клеточных мембран и уменьшению повреждающего действия продуктов перекисного окисления липидов.

Нами было проведено исследование, целью которого явилась возможность применения Галавита в комплексном лечении цервицитов, обусловленных хламидийной инфекцией.

В исследование были включены 30 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 26,2±1,2 года) с клиническими проявлениями и подтвержденным диагнозом урогенитального хламидиоза по данным клинико-лабораторных методов исследования.

Все пациентки были обследованы с применением клинических (анализ анамнестических данных, жалоб пациентки), гинекологических (осмотр вульвы, слизистых влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное гинекологическое исследование, расширенная кольпоскопия) и лабораторных (ПЦР, ИФА) методов исследования.

83,3% пациенток предъявляли жалобы на обильные выделения из влагалища; тянущие боли внизу живота отмечались у 36,7% пациенток; зуд во влагалище и в области наружных половых органов отмечали 13,3% пациенток; жжение в области наружных половых органов отмечалось у 26,7%; 16,7% пациенток не предъявляли жалоб при обращении. При гинекологическом осмотре у всех пациенток отмечались гиперемия слизистой оболочки влагалища, шейки матки и вульвы той или иной степени выраженности. При лабораторном исследовании у 100% пациенток методом ПЦР была выявлена хламидийная инфекция.

При расширенной кольпоскопии у всех пациенток были выявлены отек и гиперемия слизистой шейки матки, расширенные субэпителиальные сосуды. При окраске раствором Люголя отмечались признаки цервицита. При микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого у пациенток зарегистрирована III-IV степень чистоты влагалища.

Пациентки перед назначением терапии были разделены на две группы. В I группу включены 15 пациенток, которые принимали препарат Галавит в виде ректальных свечей (по 1 сумм 1 раз в день 5 дней, затем по 1 супп через день, курс 15 супп) в составе комплексной стандартной терапии. Во II группу включены 15 пациенток, которые для лечения УХ получали стандартную антибактериальную терапию.

До начала исследования в обеих группах среднее значение уровня специфических IgG и IgА были практически одинаковыми и составляли, соответственно, 1,76±0,15 и 0,48±0,1 оп.ед. в I группе и 1,39±0,13 и 0,59±0,12 оп.ед. во II группе. Также близкими по значению были у них уровни ИНФ-α и ИНФ-γ – соответственно, 20,6±0,4 и 3,1±0,9 в I группе и 20,7±0,5 и 3,2±0,7 во II группе. Эти данные говорят о равнозначности двух исследуемых групп по характеру течения хламидийной инфекции.

Контроль эффективности лечения проводился через 3 недели после окончания терапии. При оценке эффективности терапии клинические симптомы, которые отмечались до начала терапии и явления цервицита при расширенной кольпоскопии отсутствовали у 93,3% пациенток I группы и 80% пациенток II группы. У 6,7% пациенток I группы и 20% пациенток II группы отмечались незначительные клинические симптомы заболевания. (слабо выраженный цервицит). Отсутствие эффекта от проведенной терапии не отмечено ни у одной пациентки обеих групп. При двукратном контрольном исследовании соскоба из цервикального канала методом ПЦР у пациенток обеих групп хламидийная инфекция не обнаружена. При микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого у всех пациенток отмечена I –II степень чистоты влагалища. После завершения лечения уровень специфических IgG в среднем по группам изменился незначительно. Содержание IgА в крови у всех пациентов обеих групп снизилось до уровня отрицательного контроля. При контрольном исследовании после лечения у пациенток II группы уровень ИФН-α и ИФН-γ существенно не изменялся. В то же время у пациенток I группы отмечено увеличение уровня ИФН-α почти в полтора раза (среднее значение до лечения – 20,6±0,4, после лечения – 29,2±1,6). Уровень ИФН-β у пациенток I группы, в среднем повысился почти в 3 раза – до лечения среднее значение в группе было 3,1±0,9, после лечения 8,1±0,9.

Таким образом, проведенное клинико-лабораторное исследование показало, что применение препарата Галавит в составе комплексной терапии цервицитов, обусловленных хламидийной инфекцией, приводит к выраженному положительному клиническому эффекту и способствует более быстрому исчезновению клинических симптомов урогенитального хламидиоза, нежели стандартная терапия антибактериальными препаратами.

Литература
1. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Витковский Ю.А., Мочалова М.Н., Ладыгина Н.М.Противовоспалительные цитокины цервикального секрета при цервикальных эпителиальных дисплазиях. //Материалы Всероссийского форума «Мать и дитя». М., 2006, с. 331.
2. Быковская О. В. Иммуномодулирующая терапия при хронических цервицитах, обусловленных уреа- и микоплазменной инфекцией. Гинекология. 2007, т.9, № 1, с. 24-28.
3. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. – М. Медлит. 2006, с. 90.
4. Коваленко И.А., Снисаренко Е.А. Опыт применения препарата Лавомакс в комплексном лечении папилломавирусной инфекции. Фарматека 2007, №10, с.72-77.
5. Костава М. Н. Роль воспалительных процессов половых органов в патологии шейки матки. // Поликлиническая гинекология. Под ред. B.Н. Прилепской. М., 2005. - С. 640.
6. Летяева О.И., Гизингер О.А. Иммуномодулирующая терапия как способ коррекции иммуномикробиологических нарушений урогенитального тракта при хламидийной инфекции, осложненной бактериальным вагинозом. / Гинекология 2011, №1, т.13.
7. Медянникова И.В., Кравченко Е.Н. Иммунокорригирующая терапия воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы. Акушерство и гинекология. 2010, № 5, с.107-110.
8. Прилепская В. Н., Голубенко А. Е.. Эпидемиология, этиология и факторы риска заболеваний шейки матки. // Поликлиническая гинекология. Под ред. В.Н.Прилепской. М., 2005. - С. 640.
9. Тирская Ю.И., Рудакова Е.Б., Шакина И.А., Цыганкова О.Ю. Роль цервицитов в акушерско-гинекологической практике. //Лечащий врач. 2009, №10, с. 24.
10. Gallowitsch–Puerta M., Pavlov V.A. Neuro–immune interactions via the cholinergic anti–inflammatory pathway. Life Sci 80 2007 (24–25): 2325–2329.
11. Seabrook, J. M. Hubbard R. A. Achieving quality reproducible results and maintaining compliance in molecular diagnostic testing of human papillomavirus. // Arch Pathol Lab Med. 2003. - Vol. 127, № 8. - P. 978-983.
12. Wilbur, D. C. Cervical cytology automation: an update for 2003. The end of the quest nears? // Clin Lab Med. 2003. - Vol. 23, № 3. - P. 755-774.