Опубликовано в журнале:
«РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ»; № 4; 2008; стр. 78-83.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ГАЛАВИТ ПРИ ВНУТРИМЫШЕЧНОМ ВВЕДЕНИИ У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 6 ЛЕТ С ГНОЙНЫМИ ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Царегородцев А.Д.  Бурков И.В. Коренькова С.C.
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Трудности лечения больных с гнойно-септическими хирургическими осложнениями – актуальная проблема современной хирургии.

Неблагоприятное течение гнойно-воспалительного процесса обусловлено наличием у пациентов различных состояний, приводящих к общему и местному снижению уровня естественной  противоинфекционной  резистентности.  Вероятность развития инфекционных осложнений, их тяжесть, особенности клинического течения и прогноз, в значительной мере зависят от факторов, определяющих условия взаимодействия микроорганизма и микрофлоры /3, 5, 6, 10/. Далеко не всегда агрессивность  возбудителя выступает в качестве решающего момента.  Чаще ситуацию,провоцирующую инфекционный процесс, создают нарушения жизнедеятельности организма, его реакция на внешнее воздействия, тогда как роль возбудителя оказывается вторичной, зависящей от статуса, включающая иммунитет, гемостаз и неспецифическую резистентность  /20/. Изменение в одном из ее функциональных звеньев влечет за собой сдвиги в других /7, 15,  21, 22/.

Иммунодефициты,   развивающиеся у больных после серьезных травм и операций, сопровождаются снижением числа и функциональной активности популяций лимфоцитов и дисбалансом в уровне основных классов иммуноглобулинов /19/. Следовательно, течение послеоперационного периода и исход заболевания зависят не только от качества выполненной операции, характера антибактериальной терапии и  детоксикационных  мероприятий, но и от состояния иммунных и адаптационных реакций организма /17, 20/.      Состояние иммунного статуса при всех равных условиях может иметь решающее значение для течения заболевания и возникновения того или иного осложнения /1, 4, 7/.Многие авторы показывают, что все гнойно-септические хирургические осложнения протекают на фоне иммунодефицита, а в терминальной стадии (полиорганной  недостаточности) этот дефицит наиболее выражен. Важно подчеркнуть, что возможность выведения пациента из этого состояния в значительной степени определяет успех лечения /1, 9, 12/.    

Использование  иммунотропных  лекарственных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено иммунного ответа считается наиболее целесообразным у больных с гнойно-септическими хирургическими осложнениями   /2, 7, 8, 11, 13/. По мнению М.И. Карсоновой и др. /12/,  это обусловлено двумя обстоятельствами. Во-первых,  фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных и патогенных внеклеточных  бактерий,  во-вторых, активация  фагоцитарных клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунной системы (т.е. такую активацию, которая имеет место в ходе развития обычного иммунного ответа).

Учитывая сложность возникающих иммунных  нарушений, целесообразным является применять иммуномодулирующие препараты, направленные на ослабление иммуносупрессорного влияния группы эндогенных противовоспалительных медиаторов и дозированное увеличение продукции цитокинов с иммуностимулирующей активностью. /4, 23, 24, 25/.

Галавит – аминодигидрофталазиндион натрия, является единственным иммуномодулятором (Код АТХ) с противовоспалительным  (Код М01) механизмом действия, вследствие модуляции синтеза провоспалительных цитокинов  гиперактивными макрофагами. По механизму действия  Галавит  способен как супрессировать избыточные проявления иммунного ответа (обратимое ингибирование гиперактивированных макрофагов на 6-8 часов), так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее активности /7, 13, 15/. Основные механизмы действия  Галавита  осуществляются  по следующим направлениям. Он регулирует  активность макрофагов и синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), повышает неспецифическую защиту организма за счет усиления фагоцитарной активности нейтрофилов, повышает уровень иммуноглобулинов при их недостаточности, регулирует пролиферативную активность субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т- киллеры) регулирует пролиферативную активность NК-клеток, стимулирует синтез  интерферонов альфа и гамма. Обладает антиоксидантным действием /18/.

Противовоспалительное действие препарата осуществляется за счет подавления избыточного синтеза активированными макрофагами  противовоспалительных  цитокинов  (ИЛ-1 и ФПО - ) и индукции синтеза противоспалительных цитокинов (ИЛ- 4, ИЛ-10).  В результате происходит снижение степени интоксикации, продолжительности и выраженности воспалительного процесса. При воспалительном процессе Галавит  обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей,  интерликина-1 и других провоспалительных  цитокинов, активных форм кислорода  гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность  интоксикации. Нормализация  функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антиген представляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии.  Стимулирует бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность  организма к инфекционным заболеваниям, предотвращает  развитие патологического процесса, оказывает протективное  действие на проявление токсемии, способствует противомикробной защите.   Выраженное противовоспалительное действие препарата весьма выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета, с частыми противовоспалительными осложнениями и, с другой стороны, от нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов,  с их многочисленными побочными эффектами.

Установлено, что Галавит обладает не только иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, но и  антиоксидантной, анксиолитической, гепатопротекторной  активностью /18, 14/.  Галавит повышает уровень и аффинитет иммуноглобулинов /15/.

Применение Галавита в комплексной терапии хронических инфекционно-бактериальных и вирусных инфекций сокращает  длительность рецидивов и уменьшает их частоту обострения /1, 3, 4, 11, 24, 25/.

Согласно проведенным за  последние 10 лет исследованиям была доказана эффективность препарата в лечении острых и хронических воспалений и сепсиса. В профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений, в лечении психосоматических расстройств, гинекологических заболеваний, инфекций передаваемых половым путем и т.д.

Исследования в хирургии показали повышение эффективности комплексной терапии, снижение курсовых доз антибиотиков, снижение курсовых доз гормонов и химиопрепаратов, сокращению срока пребывания в стационаре до 6-8 койко-дней.   

Галавит  не обладает токсическими свойствами, совместим со всеми препаратами, что позволяет применять его во всех возрастных группах, в том числе и у детей с гнойной хирургической инфекцией.

Противопоказания к применению Галавита могут служить индивидуальная непереносимость, беременность и лактация.

Галавит  утвержден Государственным Фармкомитетом31 марта 1997 года. Перерегистрирован в 2000  и в 2006 гг.  Регистрационный номер:  РN000088/02.

В исследовании приняли участие 2 группы по 30 детей от 6 лет до 18 лет обоего пола. Первая группа – 30 детей – с применением препарата Галавит и вторая группа – 30 детей – группа сравнения, без применения препарата Галавит.

Исследование проводилось в отделении подростковой ожоговой травмы с термическими поражениями на S до 10% поверхности тела, с глубиной поражения кожных покровов I-II-III АБ степени – 52 ребёнка и дети с непрофильной патологией по поводу рецидивирующего фурункулёза – 4 ребёнка, с хроническим остеомиелитом – 1 ребёнок,  гангренозным аппендицитом, оментитом – 1 ребёнок и перитонитом – 1 ребёнок. 50% пациентов обоих групп имели отягощённый сопутствующий анамнез (ОРВИ, острый отит, бронхиальная астма, дерматиты, патологию со стороны почек – гидронефроз, нефропатия). Ни у кого из пациентов с термическими поражениями не было отмечено первичного иммунодефицита, как в анамнезе, так и при первичном определении иммунного статуса во время обследования. У обеих групп пациентов при первичном исследовании анализов крови и мочи, биохимического анализа так же не было отмечено патологических показателей.

Распределение детей 1 и 2 групп по нозологии представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных 1 и 2 групп по нозологии

№	Нозология	Количество больных		Всего
		1 группа	2 группа
1.	Термические поражения кожи I-II-III АБ степени на S до 10%	26	26	52
2.	Фурункулёз	2	2	4
3.	Гангренозный аппендицит	1	1	2
4.	Перитонит	0	1	1
5.	Хронический остеомиелит	1	0	1
6.	Отягощённый преморбидный фон *	14	15	29

Примечание: * – Преморбидный фон отмечен у 50% больных 1 и 2 групп. К нему отнесены сопутствующая патология на момент поступления в стационар (ОРВИ, острый отит, нефропатия) и патология в стадии ремиссии из анамнеза (Атопический дерматит, бронхиальная астма, гидронефроз).

Препарат Галавит вводился в возрастных дозировках: детям с 6-ти лет до 11 лет – 50 мг в сутки, детям с 12-ти лет и выше – 100 мг в сутки. Основной путь введения препарата – внутримышечный, а так же учитывая характер поражения,  проводилось местное применение препарата в повязках.  Препарат Галавит применялся на фоне традиционного хирургического лечения. Перед введением внутримышечно порошок (во флаконах по 50мг или 100мг) растворялся в 2-3 мл физиологического раствора или воды для инъекций, а для повязок в 20 мл раствора фурациллина с соблюдением правил асептики. Режим дозирования и продолжительности лечения устанавливался индивидуально, в зависимости от возраста ребёнка, характера, тяжести и длительности заболевания. Перед применением препарата Галавит и в динамике всем пациентам было проведено обследование клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови, иммунного статуса, взяты посевы на микрофлору из раны, определён соматический статус и сопутствующие заболевания у ребёнка.

При термических поражениях Галавит вводился в возрастных дозировках (50мг или 100мг) внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, а затем в тех же возрастных дозировках – через день. Общий курс лечения составил от 7 до 10 инъекций. Одномоментно  Галавит применялся в повязках на раны III Б степени в возрастных дозировках (50 мг или 100 мг), через день. Курс местной терапии составил от 5 до 10 перевязок (таб. 3).

Таблица 3

Распределение больных 1 и 2 групп в зависимости от тактики лечения

Вид местного лечения	Количество больных
	1 группа	2 группа
Оперативное лечение	3+1	13+2
Консервативное лечение	26	15

 В результате применения Галавита, из 11 детей, которым было показано оперативное лечение – некрэктомия, с последующей аутодермопластикой, прооперировано только 3 ребёнка в отличие от группы сравнения – 13 детей.

Таблица 4

Заключительная оценка эффективности терапии

Показатель	Исследуемая группа (Галавит)	Контрольная группа
Гипертермия выше 37,0° С	Нет (36,6±0,2)	2 дня (37,6±0,3)
Озноб	нет	1-2 дня
Наличие гнойного отделяемого	3 дня	5 дней
Начало эпителизации ран	5-е сутки	7-10-е сутки
Заживление раны	10-е сутки	15-20-е сутки
Купирование болевого синдрома	2-е сутки	5-е сутки
Длительность пребывания в стационаре (к/день)	7 - 10 дней	15 – 21 день

Динамика температурной кривой у детей обеих групп представлена на рис. 1.

Рис. 1. Температурная кривая у детей 1 и 2 групп в динамике лечения

Средние сроки полной самостоятельной эпителизации составили 9 – 11 дней, т.е. они были в 2 раза короче таковых при традиционном лечении (15 – 21 день) (рис. 2).

Рис. 2. Сроки эпителизации ожоговых ран у детей обеих групп

При микробиологическом исследовании посевов из ран выявлялся рост St. aureus, который при контрольном исследовании (3-е и 5-е сутки) исчезал на 3-е сутки после начала применения Галавита в/м и в повязках, а в группе сравнения на 5-е сутки. Стадия образования фибрина в ране и фибринолиза протекала не так бурно и ярко и в 2 раза быстрее в отличие от группы сравнения, вследствии чего ускорился процесс эпителизации и это позволило нам отказаться от оперативного лечения. При этом отмечено резкое снижение зуда в ранах, характерное при термических поражениях. Болевой синдром купировался уже на 2-е сутки от начала применения Галавита, а двигательная активность появлялась на 3-5-е сутки в отличие от группы сравнения – на 8 -10 сутки (рис. 3). Двигательная активность оценивали по 3 показателям активности (адинамия – 1, ограничение движений – 2, полная активность – 3).

 Рис. 3. Динамика двигательной активности у детей обеих групп

Таким образом, в 2 раза снизился койко-день. Не было отмечено ни у одного из пациентов во время применения Галавита побочных реакций, а у детей с сопутствующей патологией, учитывая иммуномодулирующий эффект, ее проявления исчезали на 3-5 день заболевания. Не отмечено также отрицательной динамики со стороны показателей клинического анализа крови и мочи, биохимических анализов крови и иммунологического статуса.

При фурункулёзе, хроническом остеомиелите, гангренозном аппендиците, перитоните Галавит применялся у детей старше 12 лет,  –  внутримышечно по 100 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, а затем в той же дозировке – через день. Общий курс лечения составил от 7 до 18 инъекций в зависимости от патологии. При оценке клинической эффективности Галавита при данной патологии, результаты аналогичны  предыдущим показателям. Отмечена более ранняя нормализация температурной реакции, уменьшение выраженности болевого послеоперационного синдрома, двигательная активность в зависимости от патологии и тяжести заболевания появлялась на 2-8 день, в группе сравнения – 5-15 день, оставались стабильными в обеих группах показатели иммунологического статуса (рис. 4).

Рис. 4. Показатели иммунологического статуса у детей обеих групп  до и после лечения.

Выводы.
Таким образом, в результате клинической апробации Галавита выявлено:

1. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность препарата, его хорошая переносимость, отсутствие побочных реакций.
2. Галавит стимулирует репарацию тканей. Выявлена отчётливая тенденция к уменьшению признаков воспаления в раневой поверхности, очищению её, ускорению роста мелкозернистых грануляций с последующей активной эпителизацией ран при местном применении Галавита (в повязках).
3. Отмечено уменьшение зуда, характерное для ожоговой травмы, а так же снижение роста гипертрофических рубцов в зоне термических поражений.
4. Галавит повышает эффективность проводимой комплексной терапии, снижает курсовые дозы применяемых антибиотиков.
5. Сокращает длительность пребывания пациента в стационаре.
6. Основной путь введения – внутримышечный. Предварительно порошок растворяют в 2-3 мл физиологического раствора или воды для инъекций с соблюдением правил асептики. При термических поражениях или других заболеваниях кожи - в виде болтушки или мазевых повязок. При заболеваниях бронхолёгочной системы возможно применение в виде ингаляций.

Рекомендации.

1. Учитывая иммуномодулирующий эффект Галавита, показано его применение в составе комплексной терапии у детей с термическими поражениями, и  имеющие сопутствующую патологию (ОРВИ, отит, воспалительные заболевания предаточных пазух носа, тонзиллит, дерматиты в стадии ремиссии).
2. Галавит показано применять у детей в возрасте от 6 лет и старше.
3. Галавит показано применять в возрастных дозировках по схеме:

Детям в возрасте 6-11 лет – по 50 мг ежедневно № 5, затем по 50 мг через день № 10-15;

Детям в возрасте 12-18 лет – по 100 мг ежедневно № 5, затем по 100 мг  через день № 10-15.

Препарат вводится внутримышечно в ягодичную мышцу 1 раз в сутки.

При перевязках желательно добавление препарата  в повязки с болтушкой или в водорастворимые мазевые повязки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ананьев В.С., Кулушев В.М., Залит Н.Ю.  Иммунологическая коррекция препаратом Галавит у больных колоректальным раком.
2. Бубнова Н.А., Смирнова М.Н., Хромов-Борисов Н.Н., Петров С.В., Тонэ Р.В., Галкина О.В. Первый опыт применения интерлейкина-2 в лечении перитонита. // Первый Московский Международный конгресс хирургов:  Тезисы докладов. 1-М., 1995, с. 83-84.
3. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Пескова Е.О., Никогосян С.Д. Опыт применения Галавита у гинекологических больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза.  // Российский вестник акушера-гинеколога, 6, 2004., с.46-50.
4. Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Первова О.В., Миллер С.В. и др. «Иммунокоррекция с применением Галавита при деструктивном панкреатите» // Методическое пособие для врачей, Красноярск 2006.
5.  Гостищев В.К., Сажин ВП., Авдеенко А.П.    Перитонит. // М.: Медицина, 1992, 224 с.
 6. Гринберг А.А., Абакумов М.М., Ермолов АС., Муселиус С.Г. и др. Неотложная абдоминальная хирургия (справочное пособие для врачей) // Под ред. А,А. Гринберга. М.: Триада Х, 2000. 378 с.
 7. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. (Обзор литературы)  // Андрология и генитальная хирургия 12000, 2, с. 35-38.
 8. Добрица ВП., Ботерашнили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения // Руководство для врачей. СП6.: Политехника, 2001. с. 164-165.
9. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник национального геронтологического центра, 1 -2001, выпуск 4., с. 70-80.
10. Ерюхин И.Н., Гельфанд Б.Р., Шляпникова С.А. Хирургические инфекции // Руководство – СПб., 2003, с.864.
 11. Кадагидзе З.Г., Короткова О.В., Блиндарь В.Н. Перспективы использования иммуномодулятора в онкологии. // Медицинская кафедра №5, 2005., с.68-72.
 12. Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов РМ. Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции. // Анналы хирургической гепатологии. 11999, том 4, Ч1, с. 88-96.
 13. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б., Гришина Т.И. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. // Российский Биотерапевтический журнал №3, том 3/2004.
 14. Куликова Т.Ю., Гурина О.И. Галавит в комплексной терапии больных с астеническими расстройствами. // Российский психиатрический журнал №6, 2006, с. 75-81.
 15. Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора Галавит // Российский Аллергологический Журнал  №1, 2004, с.77-81.
16. Лучшев В.И., Созданов ЛИ. Бюллетень экспериментальной биологической медицины (Приложение 2). 1999, том 127, с. 47-48.
 17. Люфинг А.А. Особенности изменения иммунного статуса при огнестрельном перитоните. Актуальные вопросы лечения желудочно-кишечных кровотечений и перитонита: Сборник научных трудов. // СП6., 1995, с. 98-100.
 18. Перегуд Д.И., Онуфриев М.В, Панченко Л.Ф. Влияние иммуномодулятора Галавит на соматические последствия отмены хронического введения морфина  // Наркология,  №8, 2005, с.32-37.
19. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций  /Int./J/Immunorenebil, 1998, №10, с.86-97.
20. Сухоруков А.Л. Эффективность Галавита в профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений хирургической патологии органов брюшной полости // Военно-медицинский журнал, 6, 2005, с. 31-32.
21. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах. //Аннал хирургической гепатологии. 1998 г., т.3., с. 100-110.
22. Ханевич М.Д., Урмангеев А.А., Зайчик ВИ., Шах Б.Н., Шабанова Л.Ф., Быкова ТВ. Иммунокоррегирующая терапия при разлитом перитоните. // Хирургия, 1991, к.5,  с. 23-37.
23. Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Использование иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря.
24. Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Применение иммуномодулирующего препарата Галавит в лечении пациентов с гиперфроидным раком.
25. Черданцев Д.В., Винник В.С., Первова О.В., Маркелова Н.М. и др. Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните. // Методическое пособие для врачей,  Красноярск  2006.