Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM, ХИРУРГИЯ»; 2012; № 2; стр. 25-31.

ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ГАЛАВИТА: МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Черноусов Ф.А, Винницкий Л.И.
ФГБУ Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН

В последнее десятилетие большое внимание клиницистов уделяется роли иммунологических нарушений в развитии гнойно-воспалительных осложнений в хирургической практике.

Многочисленные отечественные и зарубежные исследования были посвящены изучению функционирования  иммунной системы у хирургических больных. Показано, что изменения параметров иммунобиологической защиты сопровождают острые хирургические заболевания, они усугубляют реакцию иммунной системы организма пациента на оперативное вмешательство. Установлено, что современное хирургическое вмешательство, представляющее многофакторное комплексное воздействие на организм больного (операция, наркоз, ИВЛ, кровопотеря, применение многих фармакологических препаратов и др.), оказывает значительное отрицательное влияние на иммунную систему (1). Операционный стресс и травма способствуют активации перекисного окисления липидов, образованию острофазных белков воспаления, дисбалансу различных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО и др.). В результате медиаторного взрыва возникают нарушения гуморального и клеточного иммунитета по типу вторичного иммунодефицита (1, 2). Кроме того, такие факторы, как пожилой возраст, длительность и степень тяжести основного заболевания, наличие злокачественных новообразований у пациентов предрасполагают к развитию вторичного иммунодефицитного состояния (2,3). Основные изменения в иммунограммах у хирургических больных с гнойной инфекцией брюшной полости (язвенная болезнь, распространенный перитонит) проявляются снижением относительного содержания лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов, нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/Т-супрессоров), повышением лейкоцитарного индекса интоксикации, угнетением активности В-лимфоцитов со снижением концентраций иммуноглобулинов (прежде всего IgG) (2,3,4,5,6). Эти изменения сопровождаются угнетением фагоцитоза и снижением фагоцитарного индекса, что свидетельствует о нарушении первой линии антимикробной защиты организма. Причем выраженность изменений иммунного статуса усугубляется с длительностью заболевания: от более легких - в первые сутки до тяжелых - через 2 недели (6). В конечном итоге на фоне иммунологических нарушений происходит снижение скорости санации ран, замедление процессов регенерации, повышение риска развития полиорганной недостаточности, увеличение частоты гнойно-воспалительных осложнений и летальных исходов.

Выраженность иммунных нарушений у больных с деструктивным панкреатитом еще более ярко выражена. Некроз ткани поджелудочной железы сопровождается выбросом панкреатогенных токсинов, приводящих вначале к выраженной гиперпродукции про- и противовоспалительных медиаторов с развитием дисрегуляции в системе иммунитета, а затем – к функциональному истощению иммунокомпетентных клеток на фоне нарастающей эндогенной  интоксикации (7). В этих условиях формируется прогрессирование системной воспалительной реакции и развитие гнойно-воспалительных осложнений с высоким риском летальности.

У больных с онкологическими заболеваниями также отмечаются иммунные нарушения со стороны клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, что предрасполагает к развитию гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде (3,8). Ослабление противоракового иммунологического контроля является одной из существенных составляющих канцерогенеза. У больных с опухолями брюшной полости выявляется лимфопения, снижение содержания Т-супрессоров, NK-клеток и макрофагов, непосредственно участвующих в уничтожении раковых клеток (прямой иммуносупрессивный опухолевый эффект). В результате дисбаланса субпопуляций Т-клеток иммунорегуляторный индекс (ИРИ) увеличен в 2 раза, снижены показатели противоинфекционного иммунитета (8). Причем, стадия онкологического процесса мало влияет на степень выраженности иммунных нарушений. Только, при наличии метастазов опухоли отмечается почти вдвое  большее снижение содержание NK-клеток и макрофагов (8).

Таким образом, нарушение функционирования иммунной системы у пациентов с хирургическими и онкохирургическими заболеваниями является одним из основных факторов, влияющих на частоту гнойно-воспалительных осложнений в хирургической практике.

Появляется все больше клинических данных о необходимости коррекции иммунологических расстройств с помощью иммуномодуляторов, что способствует благоприятному течению послеоперационного периода и улучшению прогноза в целом. Главной мишенью иммуиомодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в виде рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваний любой этиологии и локализации. У хирургических больных наряду с традиционными методами лечения гнойно-воспалительных осложнений (антибактериальной) применение иммуномодулирующей терапии направлено на коррекцию вторичной иммунной недостаточности путем усиления иммунной защиты организма. К настоящему времени накоплено много сведений об использовании иммунокорригирующих препаратов в комплексном лечении хирургических заболеваний и обосновано новое направление профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений с применением иммунокорректоров (1,3,5,9).

Наибольшее значение приобрели иммуномодуляторы, воздействующие на клеточное звено иммунитета, к которым относится иммуномодулятор с противовоспалительным действием - препарат Галавит (ЗАО «Медикор», Россия).

К настоящему времени проведено большое число исследований, посвященных изучению влияния препарата Галавит на иммунный статус, течение послеоперационного периода и его исход при различных хирургических и онкологических заболеваниях (3,10). Галавит оказывал модулируюшее влияние на клеточный иммунитет, способствуя нормализации относительного и абсолютного количества лимфоцитов, субпопуляций лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров, NK-клеток), повышением фагоцитарной активности нейтрофилов, подавлением провоспалительной активности моноцитов/макрофагов (продукции цитокинов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей).

У пациентов с хирургическими заболеваниями отмечен благоприятный клинический эффект Галавита на течение послеоперационного периода: ускоренное очищение и заживление ран, уменьшение локальных гнойных осложнений (абсцессов, флегмон) и системных воспалительных реакций (инфекций дыхательной, мочевой и других систем). У больных сокращался период лихорадки и интоксикации, быстрее купировался болевой синдром, быстрее происходила нормализация и восстановление состояния. У онкологических больных, улучшалась переносимость хирургического вмешательства, течение восстановительного периода было менее тяжелым, сокращался период послеоперационной реабилитации (3,10).

Результаты клинической эффективности применения препарата Галавит в хирургическом лечении больных с различными заболеваниями были обобщены в мета-анализе 9 контролируемых клинических исследований (КИ).  Включенные в мета-анализ исследования были разделены на 3 группы: с неотложными (3 КИ), плановыми хирургическими вмешательствами (2 КИ) и с онкохирургическими вмешательствами (4 КИ).

В КИ с неотложными хирургически вмешательствами были включены больные с распространенным перитонитом и деструктивным панкреатитом (табл. 1) (6,7,11). Спектр гнойно-воспалительных осложнений включал развитие абсцесса/флегмоны, перфорации, которые могли быть причиной проведения повторных санаций брюшной полости, а также системные проявления (пневмония, синдром системной воспалительной реакции). Всем пациентам проводилась стандартная терапия в послеоперационном периоде, включающая антибиотикотерапию. В основной группе в дополнение к комплексной терапии проводился курс лечения препаратом Галавит в инъекционной форме со дня операции по 100 мг 1-2 раза (одна доза до операции) в сутки внутримышечно ежедневно в течение 7-10, далее по 100 мг через день (общий курс 10-20 инъекций).  Таблица 1

Характеристика больных, хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группе хирургических заболеваний

Основное заболевание	Число больных основная группа/контроль	Возраст больных (лет)	Хирургические вмешательства	Послеоперационные осложнения
Распространенный перитонит (перфоративные язвы, деструктивный аппендицит, перфорация и др.) (11)	n= 32 / 34	17 - 85	Санация брюшной полости, дренирование	Абсцесс/флегмона, перфорация, пневмония, ССВР (сепсис)
Распространенный перитонит (6)	n= 30 / 28	17 - 68	Санация брюшной полости, дренирование	Абсцесс/флегмона, перфорация, пневмония, ССВР (сепсис)
Деструктивный панкреатит (7)	n= 30 / 22	38 - 58	Открытые операции, миниинвазивные, лапароскопические	Повторные санации, абсцесс/флегмона, перитонит, свищ, ССВР (сепсис)
Рубцовый стеноз трахеи (12)	n= 30 / 20	средний 36 лет	Циркулярная резекция трахеи,  реконструктивно-пластические операции, эндоскопические операции	Трахеобронхит, пневмония, инфильтраты, нагноения раны, медиастинит
Миома матки (13)	n=33 /157	29 - 65	Абдоминальная гистерэктомия	Инфильтраты, нагноения раны, перикультит, перитонит, мочевая инфекция и др.

Примечание: ССВР – синдром системной воспалительной реакции.

В КИ с плановыми хирургическими вмешательствами были включены пациенты с заболеваниями, по которым проводились оперативные вмешательства в плановом порядке (табл. 1) (12,13). В одном из них наблюдались пациенты с рубцовым стенозом трахеи (постинтубационным, посттрахеотомическим); больным проводилась комплексная интенсивная предоперационная подготовка, направленная на устранение острых расстройств дыхания и купирование инфекционно-воспалительных процессов в трахеобронхиальном дереве, после чего проводились этапные реконструктивно-пластические оперативные вмешательства. Наиболее частыми гнойно-воспалительными осложнениями у данной категории больных являются пневмонии и гнойно-воспалительный трахеобронхит. Для профилактики осложнений в основной группе больным в предоперационном периоде добавлялся препарат Галавит в инъекционной форме по 100 мг внутримышечно ежедневно в течении 5 дней, потом по 100 мг через день (курс 10 инъекций). В другом исследовании наблюдались женщины с миомой матки, которым в плановом порядке проводилась абдоминальная гистерэктомия. Наиболее частыми осложнениями у этих больных были осложнения со стороны послеоперационной раны. В этом исследовании в основной группе применялся препарат Галавит инъекционной форме по схеме: 100 мг внутримышечно за 1 день до операции, далее по 100 мг 3 дня, 100 мг через день (курс 10 инъекций).

В 4 КИ с онкохирургическими вмешательствами включались больные с различными онкологическим заболеваниями:  раком легких, раком мочевого пузыря, раком толстой кишки, раком желудка на разных стадиях (табл. 2) (8,14-16). Основные гнойно-воспалительные осложнения послеоперационного периода у этих больных включали раневую инфекцию (абсцесс или флегмона), локальный воспалительный процесс (пневмонии, перитонит, мочевая инфекция и др.). Для профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в дополнение к комплексной терапии пациентам основной группы назначался препарат Галавит в инъекционной форме по 100 мг внутримышечно в пред- и/или послеоперационном периоде ежедневно 5 дней, затем по 100 мг через 1-2 дня (курс до 25 инъекций); контрольная группа получала только стандартную терапию.

Таблица 2

Характеристика больных, хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группе онкологических заболеваний

Основное заболевание	Число больных основная группа/ контроль	Возраст больных (лет)	Хирургические вмешательства	Послеоперационные осложнения
Рак легкого (14)	n= 31 / 29	59,8	Пульмонэктомия, билобэктомия	Пневмония
Рак мочевого пузыря (8)	n= 20 / 20	50-67	Цистпростатвезикулоэктомия	Раневая инфекция, мочевая инфекция, пневмония
Рак толстой кишки (15)	n= 83 / 80	45-70	Экстирпация/резекция прямой кишки, гемиколэктомия, резекция сигмовидной кишки	Раневая инфекция, абсцесс/флегмона, перитонит, пневмония, урологические осложнения
Рак желудка (16)	n= 25 / 20	44-78	Радикальная гастрэктомия с расширенной лимфаденэктомией	Нагноение раны, плеврит

Главным критерием в оценке послеоперационного периода была частота гнойно-воспалительных осложнений, определенная в основной и контрольной группах.

Статистический анализ проводился с помощью программы NCSS (версия 8). Результаты представлены в виде частоты осложнений (%) для каждого КИ, а также в подгруппах пациентов с неотложными, плановыми хирургическими вмешательствами и онкохирургическими вмешательствами и в общей группе. Использовалась fixed-effects модель для выявления различий между основной и контрольной группами при отсутствии гетерогенности, которая определялась с помощью c2 теста. Рассчитывались следующие показатели: отношение шансов (Oddis ratio), относительный риск (Risk ratio),  95%доверительный интервал, а также число больных, необходимых для лечения с целью предотвращения развития 1 осложнения (Number Needed to Treat, NNT) (17).

В таблице 3 суммированы основные результаты 9 КИ, включенных в мета-анализ.

Таблица 3

Сравнение частоты развития гнойно-воспалительных осложнений на фоне применения препарата Галавит

Исследования по заболеваниям	Частота осложнений в основной группе (%)	Частота осложнений в контрольной группе (%)	Достоверность различий
Распространенный перитонит (11)	18,7	26,5	тенденция (0,05-0,1)
Распространенный перитонит (6)	23,3	75	<0,001
Деструктивный панкреатит (7)	30	72,2	<0,001
Вся подгруппа неотложных вмешательств	23,9	53,5	<0,001
Стеноз трахеи (12)	6,7	15	н.д.
Миома матки (13)	3,3	27,4	<0,001
Вся подгруппа плановых вмешательств	5	25,9	<0,001
Рак легкого (14)	25,8	68,2	<0,001
Рак мочевого пузыря (8)	25	60	<0,01
Рак прямой кишки (15)	10,8	28,8	<0,001
Рак желудка (16)	12	25	н.д.
Вся подгруппа онкохирургических  вмешательств	15,7	40,3	<0,01
ВСЕГО	16,1	37,1	<0,001

Примечание: н.д. – нет статистической достоверности различий между основной и контрольной группами.

В подгруппе пациентов с неотложными хирургическими вмешательствами брюшной полости частота гнойно-воспалительных осложнений на фоне применения препарата Галавит составила 23,9%, что статистически достоверно вдвое меньше, чем в контрольной группе  -  53,5%. Диапазон частоты осложнений в основной группе колебался от 18,7% при остром перитоните до 30% у больных с панкреонекрозом, тогда как в группе контроля частота осложнений достигала 75% при распространенном перитоните и 72,2% при панкреонекрозе.

В подгруппе пациентов, которым выполнялись плановые хирургические вмешательства, частота гнойно-септических осложнений составила 5% и была в 5 раз меньше, чем в группе контроля (25,9%).

В подгруппе пациентов с онкологическим заболеваниями, которым проводилось хирургическое вмешательство, частота развития гнойно-воспалительных осложнений колебалась от 10,8% и 12% при раке прямой кишки и желудка до 25% при раке легких и мочевого пузыря. Средняя частота осложнений в подгруппе больных с различными онкологическими вмешательствами составила 15,7% и была в 2,5 раза меньше по сравнению с контрольной группой (40,3%).

В целом,  по всей группе пациентов с применением препарата Галавит (311 больных) частота гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде была достоверно меньшей, в сравнении с контрольной группой (410 больных), которая получала только стандартное лечение: 16,1% и 37,1%, соответственно.

Расчет отношения шансов (Oddis ratio) показал, что во всех группах больных с хирургическими и онкохирургическими вмешательствами шанс наступления послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений снижался на 76% и 73%, соответственно, при дополнительном применении к стандартному лечению препарата Галавит, причем в группе с неотложными вмешательствами получена достоверность данных (р=0,08) (табл. 4). В общей группе пациентов с применением препарата Галавит отмечалось снижение шанса послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений на 75% в сравнении с стандартной терапией (рис. 1).

Таблица 4

Отношение шансов, относительный риск развития гнойно-воспалительных осложнений и NNT на фоне применения препарата Галавит

Исследования по заболеваниям	Oddis Ratio (95% доверительный интервал)	Risk Ratio (95% доверительный интервал)	NNT
Распространенный перитонит (11)	0,65 (0,21 - 2,05)	0,72 (0,31 - 1,74)
Распространенный перитонит (6)	0,11 (0,04 - 0,36)	0,32 (0,17 - 0,63)
Деструктивный панкреатит (7)	0,17 (0,05 - 0,57)	0,42 (0,24 - 0,77)
Вся подгруппа неотложных вмешательств	0,24 *1 (0,12 - 0,47)	0,43 (0,29 - 0,64)	4
Стеноз трахеи (12)	0,43 (0,08 - 2,47)	0,48 (0,11 - 2,22)
Миома матки (13)	0,13 (0,02 - 0,72)	0,17 (0,04 - 0,85)
Вся подгруппа плановых вмешательств	0,24 (0,07 - 0,79)	0,29 (0,1 - 0,89)	5
Рак легкого (14)	0,16 (0,06 - 0,50)	0,38 (0,21 - 0,73)
Рак мочевого пузыря (8)	0,24 (0,07 - 0,89)	0,44 (0,19 - 0,98)
Рак прямой кишки (15)	0,31 (0,14 - 0,71)	0,38 (0,19 - 0,78)
Рак желудка (16)	0,43 (0,10 - 1,94)	0,51 (0,15 - 1,72)
Вся подгруппа онкохирургических  вмешательств	0,27 (0,15 - 0,46)	0,41 (0,28 - 0,60)	4
ВСЕГО	0,25 (0,17 - 0,38)	0,41 (0,32 - 0,54)	5

Примечание: *1 р=0,08.

Рис. 1. Отношение шансов (Oddis ratio) развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений на фоне применения препарата Галавит.

Снижение абсолютного риска развития осложнений в подгруппе неотложных хирургических вмешательств было наибольшее – 30% (р=0,01); в подгруппе с онкохирургическими вмешательствами абсолютное снижение риска составило 22% и в подгруппе с плановыми вмешательствами – 19%. Относительный риск (Risk ratio) развития осложнений на фоне применения препарата Галавит снижался на 57%  и 59% при неотложных и онкохирургических вмешательствах, на 71% - при плановых хирургических вмешательствах. Для всей группы пациентов на фоне применения препарата Галавит наблюдалось снижение относительного риска развития гнойно-воспалительных осложнений на 59%, а абсолютное снижение риска составило 22% (р=0,02) (табл. 4).

Учитывая выраженный клинический эффект проведения иммунокоррекции препаратом Галавит был рассчитан показатель NNT (Number Needed to Treat). Число больных с хирургическими заболеваниями, которые нужно пролечить препаратом Галавит для предупреждения 1 случая гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений составило 5, причем в подгруппах с неотложными и онкохирургическими вмешательствами NNT составило 4 (табл. 4). Эти данные подтверждают высокую эффективность препарата Галавит.

Лечение острого перитонита на фоне ургентных хирургических заболеваний сопровождается высоким уровнем летальности (до 60-70%) (18). В основе неблагоприятного исхода лечения перитонита лежит формирование реакции генерализованного воспаления  (ССВР) с развитием органно-системных повреждений на фоне неконтролируемого высвобождения провоспалительных медиаторов и активацией макрофагально-клеточного звена иммунитета. В лечении перитонита наряду с хирургической санацией и антибиотикотерапией, включаются методы регулирующие продукцию медиаторов воспаления и предупреждающие развитие вторичного иммунодефицита. Состояние иммунного статуса может иметь решающее значение для течения заболевания и возникновения ранних и поздних осложнений. Именно вторичная иммунная недостаточность лежит в основе поздних гнойно-воспалительных осложнений перитонита. Включение в комплексную терапию острого перитонита иммуномодулятора Галавита, обладающего дополнительно противовоспалительным действием, показало наилучшие результаты в предупреждении гнойно-септических осложнений – наибольшее и достоверное снижение абсолютного риска развития осложнений (р=0,02) и отношения шансов (Oddis ratio, р=0,08). Кроме того, в этой группе больных отмечалось значительное снижение летальности в 2 раза (табл. 5) (6,7,11). Столь выраженный клинический эффект в этой группе объяснялся способностью препарата Галавит восстанавливать эффекторные механизмы иммунитета за счет опосредованного действия через функцию макрофагов, обратимого ингибирования синтеза гиперактивными макрофагамми провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей) и активность натуральных киллеров (NK-клеток). При этом Галавит восстанавливал угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов, которая обеспечивает противоинфекционную защиту.

Таблица 5

Сравнение частоты летальных исходов при перитоните на фоне применения препарата Галавит

Исследования по заболеваниям	Абсолютное число (%)
Основная группа, n=92	Контрольная группа, n=84
Распространенный перитонит (11)	4   (12,5%)	8   (23,5%)
Распространенный перитонит (6)	5   (16,7%)	9    (32,1%)
Деструктивный панкреатит (7)	5   (16,7%)	7   (31,8%)
ВСЕГО	14   (15,2%) *	24   (28,6%)

Примечание: * р=0,02 между группами.

При плановых хирургических вмешательствах развитие гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде связано с активацией хронических инфекций. В этой ситуации Галавит применялся в предоперационном периоде для купирования имеющихся проявлений инфекции и повышения резистентности организма. Благодаря нормализации иммунного статуса больных на фоне комплексного лечения с Галавитом наблюдалось более благоприятное течение послеоперационного периода, уменьшение частоты послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и сокращение сроков госпитализации.

В лечении онкологических больных хирургические методы остаются ведущими и характеризуются расширением объема оперативных вмешательств при различных стадиях распространенности опухолевого процесса и метастазирования. Вместе с тем, злокачественные новообразования значительно снижают адаптивные и функциональные возможности организма больных к хирургической травме, что в сочетании с имеющейся иммуносупрессией предрасполагает к развитию послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и может препятствовать проведению радикальных методов лечения и ухудшать  прогноз. Так, по результатам иммунологического исследования больных с опухолями брюшной полости в случае применения препарата Галавит наблюдался отчетливый иммунокорригирующий эффект в виде нормализации дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/Т-супрессоров), повышения фагоцитарной активности нейтрофилов и содержания NK-клеток, обеспечивающих противоопухолевый иммунитет. На фоне восстановления иммунных показателей отмечалась положительная клиническая динамика в разрешении гнойно-воспалительных осложнений и сокращение сроков восстановительного послеоперационного периода (16). Аналогичные положительные сдвиги в иммунном статусе пациентов на фоне дополнительного применения препарата Галавит были отмечены у пациентов с раком легкого и раком мочевого пузыря (8,14). Происходила нормализация субпопуляций Т-лимфоцитов, а также достоверное повышение уровня В-лимфоцитов с нормализацией продукции основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG). В клиническом состоянии у пациентов быстрее купировался синдром интоксикации, болевой синдром, нормализация лабораторно-биохимических показателей крови, улучшалось общее состояние.

Таким образом, проведенный мета-анализ исследований доказывает, что добавление иммуномодулятора с противовоспалительным действием Галавита к традиционной терапии пациентов с различной хирургической патологией способствует снижению количества гнойно-воспалительных осложнений и служит новым доказательством обоснования его внедрения в широкую хирургическую практику.

Черноусов Ф.А. - доктор мед. наук, зав. отделением хирургии пищевода и желудка РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН
Винницкий Л.И. - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН

ЛИТЕРАТУРА

1. Пинегин Б. В., Андронова Т.М., Карсонова М. И., Хаитов P.M. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций. // Анестезиология и реаниматология.1999, №3, с.61-67.
2. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах обзор литературы). // Андрология и генитальная хирургия. 2000, №2, с. 14-16.
3. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Ветшев  Ф.П. Иммунодефицит в хирургической гастроэнтерологии. // Вестник хирургической гастроэнтерологии 2008, №2, с. 40-46.
4. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Никода В.В. Особенности иммунного статуса у хирургических больных в послеоперационном периоде. //Аллергология и иммунология 2001, т.2, № 2, с.36
5. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Савченко З.И. и др. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при интраабдоминальной инфекции. // Хирургия. Приложение к Consilium Medicum. 2004, Т.6, № 2.
6. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Первова О.В. и др. Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните. // Методическое пособие для врачей. Красноярск; 2006, 25 с.
7. Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Первова О.В. и др. Иммунокоррекция с применением Галавита при деструктивном панкреатите. // Методическое пособие для врачей, Красноярск 2006, 36 с.
8. Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Использование иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря. // Врачебное сословие 2006, №3, с. 34-37.
9. Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Никода В.В., Винницкий Л.И. Иммунокорректоры в комплексном лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных и мониторинг иммунных показателей.// Анестезиология и реаниматология 2004, №5, с.79-83.
10. ЗАО «ЦСМ «Медикор». Галавит: от теории к практике в хирургии. //М., 2006, 70 с.
11. Станулис А.И., Гришина Т.И., Гольдберг А.П. идр. Клинико-иммунологическая эффективность применения Галавита в ходе комплексной послеоперационной терапии у больных с распространенными формами острого перитонита. // В кн.: Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. М.; 2002, с.45-48.
12. Бунятян К.А., Ларина Т.В., Бондаренко А.В. Иммунный статус и его коррекция у больных после реконструктивных операций по поводу рубцового стеноза трахеи. // Анестезиология и реаниматология. 2004, №5, с.83-85.
13. Архипова В.И. Профилактика гнойно-септических осложнений у больных после абдоминальных гистерэктомий по поводу миомы матки. //АГ-инфо 2009, №1, с. 29-34.
14. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. // Российский Биотерапевтический журнал 2004, т.3, №3, с. 87-92.
15. Ананьев В.С., Кулушев В.М., Залит Н.Ю.  Иммунологическая коррекция препаратом Галавит у больных колоректальным раком. // Российский Биотерапевтический журнал 2006, т.2, №3, с. 68-72.
16. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Черноусов Ф.А. Нарушение иммунного статуса и его коррекция галавитом у больных с опухолями брюшной полости. // Вестник хирургической гастроэнтерологии 2007, №4, с. 27-34.
17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: МедиаСфера, 2001. 392 с.
18. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. Перитонит. // М., 2006, 208 с.