Опубликовано в журнале:
«ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. УРОЛОГИЯ И НЕФРОЛОГИЯ.»; № 1; 2013; стр. 38-42.

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В УРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

М.Н. Шатохин, д.м.н., проф. О.В. Теодорович, С.Н. Чирков
ГОУ ДПО РМАПО Минздрава России

Введение
Одной из наиболее актуальных проблем современной урологии являются инфекции мочеполовой системы. На долю инфекций мочевыводящих путей приходится около 40% случаев в структуре госпитальных инфекционных заболеваний и около 70% случаев в амбулаторной практике [1–8].

Необходимо отметить, что в настоящее время прослеживается отчетливая тенденция к увеличению доли мочеполовых инфекций, вызываемых ассоциацией условно-патогенных или оппортунистических микроорганизмов, характеризующихся множественной резистентностью к традиционным антибиотикам и атипичными биологическими свойствами [3]. Как правило, такие заболевания отличаются вялым, рецидивирующим течением. Они трудно поддаются лечению антибиотиками и другими химиотерапевтическими препаратами [4].

Упорно рецидивирующие мочеполовые инфекции у женщин в возрасте от 35 до 65 лет встречаются в 35% случаев. При этом наиболее частой патологией является цистит. В течение жизни 25–35% женщин испытывают хотя бы один эпизод учащенного мочеиспускания в сочетании с болями над лоном и жжением в области мочеиспускательного канала [9].

У мужчин наиболее распространенным инфекционно-воспалительным заболеванием мочеполовой сферы остается хронический простатит. По сводным данным зарубежных авторов [10–12], заболеваемость хроническим простатитом варьирует от 35 до 98%, хотя доказанная распространенность составляет лишь около 11%, что связано с отсутствием четких клинико-лабораторных критериев болезни и обилием субъективных жалоб. При этом в последнее время отмечается увеличние среди пациентов с хроническим простатитом доли мужчин молодого и среднего возраста. На сегодняшний день почти в 80% случаев заболевание выявляется в возрасте 20–40 лет, то есть в период наибольшей трудовой и репродуктивной активности, что, безусловно, повышает его социалную значимость [13–16].

Не менее значимой для медицины проблемой является такая инфекционно-воспалительная патология мочеполовой системы у лиц обоего пола, как генитальный герпес (ГГ). ГГ в настоящее время относится к наиболее распространенным заболеваниям, передаваемым половым путем. Частота генитального герпеса, регистрирующаяся в разных странах, значительно увеличилась за последние годы, что во многом связано с распространением бессимптомной и недиагностированной герпетической инфекции. По современным оценкам, в России число больных, обращающихся по поводу генитального герпеса, составляет около 15% от реальной частоты заболевания, а общее число больных, страдающих острыми и рецидивирующими формами генитального герпеса, может составлять около 8 млн человек. В целом у 90% взрослого населения в крови содержатся антитела к вирусам простого герпеса, при этом многие из них ни разу не переносили клинически выраженного эпизода заболевания. Согласно данным исследователей, только 20% инфицированных вирусом простого герпеса имеют диагностированный генитальный герпес, 60% – нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20% – бессимптомный герпес. Бессимптомная форма представляет наибольшую эпидемиологическую угрозу, так как больные с бессимптомным генитальным герпесом чаще всего становятся источниками инфицирования, а беременные женщины – источником инфицирования ребенка. Герпетическая инфекция, наряду с цитомегаловирусной, является одним из главных тератогенных факторов, повышая частоту самопроизвольных абортов, преждевременных родов и рождения детей с патологией центральной нервной системы и внутренних органов. Кроме того, многочисленные исследования показали наличие связи между рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и развитием онкологической патологии у женщин, что еще раз подчеркивает актуальность и социально-экономическую значимость данной проблемы.

По мнению большинства исследователей, одной из главных причин роста заболеваемости инфекционно-воспалительными заболеваниями мочеполовой системы и частоты хронизации урогенитальных инфекций является снижение иммунологической резистентности организма, позволяющее маловирулентным возбудителям проявлять свои патогенные свойства. В настоящее время не вызывает сомнений, что иммунореактивность организма играет решающую роль на всех стадиях развития любой воспалительной реакции, в том числе возникающей в ответ на патологическую активность различных микроорганизмов [17]. Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергического взаимодействия защитных сил макроорганизма и антимикробных агентов. В этой связи становится понятной причина их малой эффективности при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда патогенные микроорганизмы проявляют множественную, перекрестную антибиотикорезистентность. Именно поэтому применение только этиотропной терапии не позволяет в полной мере справиться с растущей заболеваемостью урогенитальными инфекциями и снизить частоту их рецидивирования и хронизации. Очевидно, что лечение хронических инфекционновоспалительных процессов должно быть комплексным и включать как этиотропные химиотерапевтические средства, направленные на элиминацию возбудителя, так и иммуномодулирующие средства, назначаемые с целью нормализации функциональной активности иммунной системы больного человека.

Несмотря на то что назначение имуномодуляторов находится в компетенции иммунолога и требует изучения иммунологического статуса пациента, на практике, особенно в амбулаторном звене, такое исследование проводится достаточно редко по причине высокой стоимости и сложности интерпретации результатов. В соответствии с рекомендациями иммунологов показанием для назначения иммуномодуляров в составе комплексной терапии является клиническая картина вторичного иммунодефицита, характеризующаяся наличием у пациента хронического, часто рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося традиционной фармакотерапии.

При выборе иммунотропных лекарственных средств следует отдавать предпочтение, прежде всего, так называемым «истинным» иммуномодуляторам – препаратам, способным корректировать активность иммунной системы в зависимости от исходных значений, не проявляя при этом избточного стимулирующего или супрессорного воздействия на иммунитет [10].

На отечественном фармацевтическом рынке иммуномодулирующих лекарственных средств особый интерес вызывает препарат Галавит®, обладающий не только иммуномодулирующими и противовоспалительными, но и антиоксидантными свойствами. Механизм действия Галавита связан с его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров). Кроме этого, Галавит® нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (интерферон-альфа и интерферон-гамма). При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 часов ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функций макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Галавит® стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Данный препарат доказал свою эффективность в лечении и профилактике различных инфекций бактериальной и вирус- ной этиологии. При применении Галавита побочные эффекты практически отсутствуют, за исключением редких случаев индивидуальной непереносимости.

К настоящему времени накоплен значительный материал экспериментального изучения эффетивности Галавита в составе комплексной терапии урогенитальных инфекций.

Изучение эффективности Галавита в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы.
На базе Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко изучалась эффективность препарата Галавит® в лечении инфекций мочеполовой системы.

В исследование включались пациенты с обострением хронического цистита (n=10), хронического пиелонефрита (n=10) и хронического простатита (n=30) в возрасте 23–50 лет (средний возраст составил 32–34 года). Пациенты были разделены на две группы, характеристика которых приведена в таблице 1. Больные с обострением хронического цистита и пиелонефрита равномерно распределялись по группам с учетом длительности анамнеза и выраженности клинических симптомов (табл. 2). В 1-й группе (n=25) помимо стандартной терапии назначался препарат Галавит® по следующей схеме: в/м по 100 мг/сут ежедневно – 5 инъекций, затем в/м по 100 мг/сут через день – еще 5 инъекций, затем суппозитории ректальные 1 раз в 3 сут – 10 суппозиториев. Пациенты 2-й группы (n=25) получали только стандартную терапию.

Оценку эффективности терапии урогенитальных инфекций проводили с учетом динамики данных субъективного (жалобы, общее самочувствие, показатели оценочных шкал выраженности симптомов хронического простатита (модифицированная Международная шкала оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS) и оценочная шкала мужской копулятивной функции (МКФ)) и объективного обследования (иммунограмма, трехстаканная проба мочи, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, урофлоуметрия).

Проведенные исследования показали, что у пациентов с хроническим простатитом в 1-й группе купирование симптомов отмечено в 80% случаев, при этом выраженность клинической симптоматики по шкале IPSS уменьшалась на 12,5 баллов, а показатели урофлоуметрии улучшились у 9 пациентов. Во 2-й группе купирование симптомов наблюдалось в 53,3% случаев, симптоматика уменьшилась на 10,1 балла, а показатели урофлоуметрии улучшились только у 6 пациентов. Результаты анализов мочи и секрета предстательной железы свидетельствовали о более ранней нормализации показателей у пациентов основной (1-й) группы по сравнению с контрольной.

У больных хроническим циститом и пиелонефритом в 1-й группе отмечалось более раннее купирование клинических симптомов – на 5-е и 7-е сутки, а во 2-й группе – через 7 и 10 дней соответственно.

В иммунологическом статусе у больных 1-й группы отмечалось повышение уровня CD3+-, CD4+-, CD8+-лимфоцитов; изменения уровней иммуноглобулинов были незначительными для выбранного периода наблюдения. У больных 2-й группы изменение популяций лимфоцитов было менее выраженным.

Таким образом, результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследований продемонстрировали высокую эффективность применения Галавита в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы.

Изучение влияния Галавита на нормализацию иммунологических нарушений при хроническом простатите
В Урологическом центре НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москвы (клиническая база кафедры эндоскопической урологии ГБОУ ДПО РМАПО) с 2007 по 2010 г. была проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций иммуномодуляторов, антиоксидантов и цитопротекторов (Ферровир + Мексидол + Фосфоглив и Галавит® + Олифен + Эссенциале) в коррекции иммунных и метаболических нарушений при хроническом простатите.

За указанный период под наблюдением находился 71 пациент с обострением хронического простатита. Больные были распределены на 3 группы:

1-я группа (n = 20) – было назначено традиционное лечение (обезболивающие препараты, спазмолитики, антибиотикотерапия с учетом микробиологического исследования секрета простаты, препараты, улучшающие тонус сосудов, – Детралекс, Флебодиа 600, физиотерапевтические процедуры, массаж простаты);

2-я группа (n = 24) – помимо базовой терапии дополнительно был назначен иммуномодулятор Ферровир (5,0 мл 1,5% раствора в/м 2 р/сут в течение 10 дней), антиоксидант Мексидол (200 мг в/м 2 р/сут в течение 10 дней), цитопротектор Фосфоглив (по 2 капсулы внутрь 3 р/сут в течение 30 дней);

3-я группа (n = 27) – помимо базовой терапии дополнительно был назначен иммуномодулятор Галавит® (100 мг в/м 1 р/сут – 5 инъекций, затем 100 мг в/м 1 р в 3 сут – 20 инъекций), антиоксидант Олифен (2,0 мл 7%-ного раствора в/в в 200 мл 5%-ного раствора глюкозы 1 р/сут в течение 7 дней), цитопротектор Эссенциале (5,0 мл в/в 1 р/сут в течение 10 дней).

При поступлении в стационар и по окончании курса лечения у пациентов в плазме крови и секрете предстательной железы были оценены следующие показатели:

концентрация основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов; концентрация компонентов системы комплемента и ее регуляторов;

интенсивность процессов перекисного окисления липидов;

активность антиоксидантной системы плазмы крови;

концентрация белков острой фазы воспаления.

В качестве контроля исследовалась плазма крови и секрет предстательной железы 12 здоровых добровольцев. Были рассчитаны степени нарушения лабораторных показателей, на основании которых для каждой схемы лечения вычисляли собственные корригирующие эффекты, а затем сумму показателей степеней коррекции.

При поступлении в стационар у больных хроническим простатитом в плазме крови выявлено повышение концентрации провоспалительных (ФНО-альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1РА) цитокинов, а также всех исследованных компонентов системы комплемента: как неактивных (С3, С4, С5), так и продуктов их активации (С3а, C5а) (табл. 3).

В секрете простаты больных хроническим простатитом концентрации всех изучаемых цитокинов и компонентов комплемента оказались также повышенными.

Традиционное лечение позволило у больных хроническим простатитом в плазме крови нормализовать уровень ИЛ-6, частично корригировать концентрацию ФНО-альфа, ИЛ-1бета, С3-, С3а-компонентов комплемента и повысить уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1РА), а на локальном уровне – частично нормализовать концентрацию ФНО-альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-6, ИЛ-8, С3-, С3а-компонентов комплемента, повысить уровень фактора Н и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1РА, ИЛ-4, ИЛ-10).

Комплексное применение Галавита, Олифена и Эссенциале на локальном уровне нормализовало содержание С3-, С3а-, С4-компонентов комплемента, все изученные показатели метаболического статуса, за исключением повышенной концентрации альфа-1-АТ, а также в большей степени корригировало уровень ФНО-альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-8.

На системном уровне обе схемы показали сравнимые результаты, так как суммы степеней коррекции для комбинации «Ферровир + Мексидол + Фосфоглив» составляли 874, а для комбинации Галавит® + Олифен + Эссенциале» – 789. На местном уровне более эффективным оказалось второе сочетание препаратов, так как сумма степеней коррекции для него составила 1256, а для первой комбинации – 945.

Таким образом, действие традиционного лечения по коррекции иммунных и метаболических нарушений было недостаточным на системном и практически неэффективным на местном уровне. Дополнительное включение в комплексное лечение иммуномодулятора Галавита, антиоксидантов и цитопротекторов способствует более полной нормализации нарушенных показателей иммунного и метаболического статуса как на системном, так и на локальном уровне.

Эффективность препарата Галавит® изучалась в небольших наблюдательных исследованиях у мужчин с хламидийным уретритом и простатитом в КВД № 10 г. Москвы (n = 32). Препарат применялся в форме инъекций (n = 17) и суппозиториев (n = 15).

После курса терапии c дополнительным включением Галавита эрадикация возбудителя достигалась в 88 и 86% соответственно.

У пациентов с трихомонадным уретритом (n = 13) при добавлении препарата Галавит® (инъекции) эрадикация возбудителя наблюдалась в 100% случаев.

Исследование эффективности Галавита в составе комплексной терапии генитальной герпесвирусной инфекции
Для исследования было отобрано 30 человек в возрасте от 16 до 65 лет с клиническими проявлениями генитальной формы герпесвирусной инфекции, резистентной к противовирусной терапии.

На предварительном этапе отбора методом произвольной выборки были сформированы две группы пациентов. В основную группу вошли 20 человек, которые получали базисную терапию препаратом Валтрекс по 500 мг 2 р/сут в комплексе с Галавитом по 100 мг в/м ежедневно – 5 инъекций, далее по 100 мг через день – еще 15 инъекций. Контрольную группу составили 10 человек, которые получали только базисную терапию Валтрексом.

Оценка эффективности лечения осуществлялась по первичному и вторичным критериям. Первичным критерием служило время достижения полного выздоровления (полная реэпителизация), вторичными были время, необходимое для образования корочек, и продолжительность местных симптомов (боль, зуд).

В основной группе больных исчезновение везикул и образование корочек на фоне лечения Галавитом отмечались уже на третий день от начала лечения, в то время как в контрольной группе острая фаза местного воспаления купировалась лишь к пятому дню. Полная реэпителизация в основной и контрольной группах наступила к началу седьмого дня лечения. При этом возбудитель вируса простого герпеса 2 типа в мазках методом ПЦР не выявлялся у 97% больных основной группы и у 95% больных группы контроля. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у кого не наблюдались.

Было также отмечено увеличение длительности клинической ремиссии в отдаленном периоде в основной группе до 4 месяцев (в среднем до 68 дней), в контрольной группе она осталась практически без изменений – 35 дней (рис.).

Заключение
Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований показывают обоснованность назначения иммунотерапии в составе комплексной терапии хронических рецидивирующих урогенитальных инфекций. Для иммунотерапии может быть использован отечественный иммуномодулятор с противовоспалительной активностью – Галавит®, мобилизующий резервы иммунной системы. Галавит® отличает высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность применения.