Опубликовано в книге:
Галавит. Клиническое использование и механизмы действия

Клинико-иммунологическая эффективность применения в ходе комплексной послеоперационной терапии у больных с распространенными формами острого перитонита

Станулис А. И., Гришина Т.И., Гольдберг А.П., Израилов Р.Е.
Московский Государственный Медико -Стоматологический Университет. ЗАО "ЦСМ "Сэлвим".

Целью исследования являлось изучение клинико-иммунологической эффективности нового отечественного иммунокорректора Галавит за счет его применения в комплексной послеоперационной терапии у больных с распространенными формами острого перитонита, а также изучение его иммунокорригирующего и противовоспалительного эффекта. Эффективность проводимого лечения оценивалась на основании субъективных данных, клинических признаков, лабораторных и иммунологических исследований. В процессе терапии препаратом Галавит изменения иммунологических показателей крови заключались в достоверном увеличение показателей по сравнению к исходным данным за счет CD3+, CD4+, CD8+, клеток. Отмечена стабилизация CD20+ (В-лимфоцитов). Выявлено повышение фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа. Показатели NK-клеток (CD16+) оставались в пределах нормальных показателей, что подчеркивало избирательность действия Галавита только в случае их недостаточности. Позитивные сдвиги отмечены при оценке параметров эндогенной интоксикации. Положительное влияние на иммунологические и лабораторные показатели способствовало уменьшению количества осложнений со стороны органов брюшной полости, а также со стороны других органов и систем до 18,7%. Летальность в этой группе снизилась до 12,5%, а время пребывания больных в стационаре уменьшилось на 5,9 койко-дня.

Введение

Трудность лечения больных с распространенными формами острого перитонита - актуальная проблема современной хирургии. Летальность, по данным большинства авторов, составляет от 20 до 40 % [4,5,25]. Смертность в зависимости от причины, возраста больного, сопутствующей патологии, а также степени тяжести процесса не одинакова и при полиорганной недостаточности, в зависимости от обратимости процесса, по мнению ряда авторов, достигает 100% [9,17,20].

По материалам I Международного Московского конгресса хирургов (1995) 15-20% всех случаев острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости являются причиной вторичных перитонитов [11].

Являясь исходом прогрессирующих деструктивных заболеваний органов брюшной полости и травм живота, это осложнение с большой частотой вызывает комплексное поражение со стороны всех органов и систем, одним из проявлений которого является иммунологическая недостаточность [21,23,24,26]. Состояние иммунного статуса при всех равных условиях может иметь решающее значение для течения заболевания и возникновения того или иного осложнения [6]. Многие авторы показывают, что во всех стадиях перитонит протекает на фоне иммунодефицита, а в терминальной стадии (полиорганной недостаточности) этот дефицит наиболее выражен. Важно подчернуть, что возможность выведения пациента из этого состояния в значительной степени определяет успех лечения.[1,13,16,19]

Использование иммунотропных лекарственных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено иммунного ответа считается наиболее целесообразным у больных распространенным перитонитом [6, 10, 15]. По мнению М.И.Карсоновой и др. (1999) это обусловлено двумя обстоятельствами: во-первых, фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерий (которым принадлежит главная роль в развитии инфекционных осложнений у хирургических больных), во-вторых, активация фагоцитарных клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунной системы (т.е. такую активацию, которая имеет место в ходе развития обычного иммунного ответа).

Учитывая вышеизложенное представляет интерес применении нового отечественного синтетического иммуномодулятора галавит. Галавит - отечественный препарат - представляет собой 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевую соль. В зависимости от способа и дозировок, он способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее активности [8]. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью препарата уменьшать синтез TNF-фактора, ИЛ-1 и других цитокинов и острофазных белков гиперактивированных макрофагов [7]. Это достигается путем ингибирования макрофагами синтеза РНК, ДНК, цитокинов (на 6-8 часов) и одновременным усилением микробоцидной системы гранулоцитов, что предотвращает развитие патологического процесса. Препарат ингибирует гиперактивность макрофагов в легкой обратимой форме, оказывая ингибирующий эффект только на время применения. Галавит усиливает фагоцитоз и повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявление токсемии, способствует противомикробной защите [7,8,12]. По мнению Т.И.Гришиной (2000), Хаитова Р.М. (2002) [3] выраженное противовоспалительное действие препарата весьма выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета с частыми провоспалительными осложнениями и, с другой стороны, от нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов с их многочисленными побочными эффектами. Кроме того, учитывая высокий процент больных распространенным перитонитом результатом которого являются перфоративные язвы и опухоли, весьма интересными являются сообщения о противоопухолевом и противоязвенном действии препарата [8,14,18,22].

Заслуживают внимание данные приведенные сотрудниками Российского Научного Центра хирургии РАМН, которые на основании исследования 20 больных с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями показали высокую эффективность препарата Галавит [2,3].

Исходя из изложенного, целью настоящего исследования явилось изучение клинико-иммунологической эффективности внутримышечного применения в комплексном послеоперационном лечении больных с распространенными формами острого перитонита.

Материалы и методы

Обследовано 66 больных с острым распространенным перитонитом различной этиологии. В группе сравнения обследовано 34 пациента, которым проводилось традиционное лечение. Основная группа была представлена 32 пациентами к комплексному послеоперационному лечению, которым добавлялся новый отечественный иммуномодулятор . Распределение больных в основной группе по возрасту, полу, стадиям перитонита было достаточно равномерным и идентичным группе сравнения.

Иммунологические исследования

Материалом для иммунологического исследования явилась периферическая кровь. Иммунологический анализ периферической крови включал: определение основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток CD 3+, CD 4+, CD 8 + , CD 16+, CD 20+ иммуноцитохимическим методом с использованием моноклональных антител фирмы "DAKO", Дания. Иммунорегуляторный индекс рассчитывали по формуле:ИРИ=CD 4+/CD 8+. Оценивалась также фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень содержания сывороточных иммуноглобулинов трёх классов - IgA, IgM, IgG. Иммунологический анализ периферической крови осуществляли дважды - до и после окончания курса терапии.

Курс терапии

Препарат вводился внутримышечно из расчета 100 мг х 3 раза в течение первых суток и в дальнейшем по 100 мг х 2 раза в последующие 9 суток послеоперационного периода у больных основной группы в добавление к комплексной терапии.

Методы статистической обработки результатов исследования

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней величины (м), степени свободы и вероятности (Р). Сравнение средних значений двух выборок производилось с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверным считалось различие более 95% (Р<0,05). Статистическая обработка проводилась с помощью программы Excel 7.O.

Результаты и обсуждения

Анализируя результаты обследования 64 больных с распространенным перитонитом от 17 до 85 лет, можно констатировать, что основными причинами, приведшими к возникновению распространенного перитонита, как в первой, так и во второй группах являлись: перфоративные язвы желудка или 12- перстной кишки (44%), либо прогрессирующая деструктивная форма аппендицита (27,2%). Реже распространенный перитонит возникал на фоне перфорации толстой кишки (6%), травмы брюшной полости (4,5%), послеоперационный перитонит составил 4,5%. Кишечная непроходимость, мезентериальный тромбоз, деструктивный холецистит и перфорация тонкой кишки возникали с равной степенью вероятности (3%).

Среди всех больных распространенным перитонитом у 35 (53%) пациентов он носил разлитой характер и у 31 (47%) пациентов отмечалась диффузная стадия.

Кроме основной патологии на тяжесть состояния пациентов большое влияние оказывала сопутствующая патология. Различные соматические заболевания нередко сочетались между собой и конкурировали с основным заболеванием.

В первые сутки послеоперационного периода со стороны клеточно-опосредованного иммунитета выявлено достоверное снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (CD3+ клеток), а также их субпопуляций - Т-хелперов/индукторов (CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Число В-лимфоцитов было снижено или увеличено у всех обследованных пациентов. Отмечалось снижение фагоцитарной активности и фагоцитарного числа. У большинства больных были выявлены значительные гематологические сдвиги: анемия, повышенная СОЭ, лейкоцитоз, увеличение содержания креатинина и мочевины, гипопротеинемия, повышенное содержание билирубина, АлАТ, АсАТ.

В результате проведенного анализа динамики клинического течения больных первой группы (традиционная терапия), выявлено, что только по завершению курса лечения происходили незначительные позитивные сдвиги в субъективном состоянии больных и клиническом течении заболевания. Отмечалась некоторая положительная динамика клинико-биохимических показателей крови. Сохранялись признаки нарушения иммунного статуса. Всё это способствовало развитию специфических и неспецифических осложнений у 26,5% больных. Летальность у больных этой группы составила 23,5%, а средняя продолжительность пребывания больных в стационаре превышала 22 койко-дня. Приведенные данные позволили сделать вывод о недостаточной эффективности традиционных лечебных мероприятий у больных с распространенной формой острого перитонита.

Анализ клинической картины заболевания в основной группе больных, у которых послеоперационное лечение было дополнено за счет в/м введения Галавита, показал значительные положительные сдвиги на 10-е сутки послеоперационного периода. Благоприятное действие иммунокоррекции проявлялось как в более быстром темпе нормализации общего состояния больных, так и лабораторных показателей.

Анализ биохимических показателей продемонстрировал, что при использовании Галавита быстрее снижается креатининемия, уровень мочевины, билирубина, АсАТ, АлАТ растет протеинемия. Полученные данные свидетельствуют о более раннем завершении катаболической фазы послеоперационного периода у больных основной группы, что свидетельствовало о противовоспалительном и детоксицирующем действии препарата.

При анализе гемограмм было выявлено, что только у больных, получавших Галавит, к 10 суткам отмечен рост гемоглобина и гематокрита. Более показательна была динамика изменения белой крови. Достоверное снижение лейкоцитоза у больных входящих в основную группу показывало явное противовоспалительное действие препарата.

К концу лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие . У больных отмечалось достоверное увеличение показателей по сравнению к исходным данным за счет CD3+, CD4+, CD8+ клеток. Важно подчеркнуть, что в основной группе была отмечена стабилизация содержания CD20+ (В лимфоцитов). При анализе сывороточных иммуноглобулинов класса IgG, IgM и IgA каких-либо достоверных изменений по сравнению с первой группой нами получено не было, что видимо требует проведения более длительного наблюдения за состоянием гуморального иммунитета, а не ограничиваться ранним послеоперационным периодом.

Со стороны фагоцитарного звена иммунитета, по сравнению с группой сравнения выявлена явная тенденция к росту фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа. Показатели NK-клеток (CD16+) оставались в пределах нормальных колебаний, в связи с чем, по всей видимости, не отмечено какой-либо существенной динамики, что подчеркивает избирательность действия Галавита только в случае их недостаточности.

Наряду с нормализацией показателей иммунного статуса позитивные сдвиги отмечены при оценке параметров эндогенной интоксикации.

Более ранняя нормализация температурной реакции в основной группе указывала на противовоспалительное действие препарата.

Установлена полная безопасность и переносимость суммарной курсовой дозы при внутримышечном введение Галавита по схеме применявшейся в исследовании.

Количество осложнений со стороны органов брюшной полости, а также со стороны других органов и систем уменьшилось до 18,7%. Летальность в этой группе снизилась до 12,5%, а время пребывания больных в стационаре уменьшилось на 5,9 койко-дня.

Сравнительная характеристика 2-х клинических групп больных с распространенными формами перитонита показала, что добавление к традиционной схеме лечения обеспечивает адекватную коррекцию иммунопатологических нарушений, эндогенной токсемии и способствует снижению количества осложнений, летальности и длительности пребывания больных в стационаре. Проведенные нами исследования позволили разработать схему приема иммунокорректора Галавит в дозе 100 мг х 3 раза в течение первых суток и в дальнейшем по 100 мг х 2 раза в последующие 9 суток у больных с распространенными формами острого перитонита, внедрение которого в клиническую практику существенно улучшает результаты комплексного лечения данной категории больных.

Список литературы
1. Бубнова Н.А., Смирнов М.Н., Хромов-Борисов Н.Н., Петров С.В., Тонэ Р.В., Галкина О.В. Первый опыт применения интерлсйкина-2 в лечении перитонита // Первый Московский Международный конгресс хирургов: Тезисы докладов. // - М., 1995. - С. 83-84.
2. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В. Галавит в лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных // IX Российский национальный конгресс "человек и лекарство" Тезисы докладов, // - М.: 2002. - с. 84.
3. Галавит. Клинические исследования. М.: Димитрейд График Групп, 2002. 48 с.
4. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдеенко А.Л. Перитонит.-М.: Медицина, 1992. - 224 с.
5. Гринберг А.Л., Абакумов М.М., Ермолов А.С., Муселиус С.Г и др./ Неотложная абдоминальная хирургия (справочное пособие для врачей)/ Под ред. А.А. Гринберга. // - М.: Триада-Х, 2000.-378 с.
6. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. (Обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия, // 2000, №2, с. 35-38.
7. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные имуномодуляторы для клинического применения // Руководство для врачей. - СПб.: Политехника, 2001. - С. 164-165.
8. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит - новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник национального геронтологического центра // -2001, выпуск4., С. 70-80.
9. Ерюхин И.А., Шеянов С.Д. Особенности развития перитонита и других гнойно-септических осложнений при повреждениях ободочной кишки // Актуальные вопросы лечения желудочно-кишечных кровотечений и перитонита: Сборник научных трудов. // - СПб., 1995.-С.46-48..
10. Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции. //Анналы хирургической гепатологии. //1999, том 4, №1. С.88-96.
11. Кузин М.И., Дадвани С.А., Сорокина М.И. Лечение распространенного гнойного перитонита с полиорганной недостаточностью// Мат. I Моск. Межд. конгр. хир. //1995. С.6-7
12. Лучшее В.И., Созданов Л.И. Бюл. эксперим. биол. Мед. (Приложение 2). - 1999. - Том 127. - С. 47-48.
13. Люфинг А.А. Особенности изменения иммунного статуса при огнестрельном перитоните // Актуальные вопросы лечения желудочно-кишечных кровотечений и перитонита: Сборник научных трудов. //-СПб., 1995. - С. 98-100.
14. Пинегин Б.Ф., Андронова Т.М., Карсонова М.И. // Int. J. Immunorehabilitation. //- 1997. - №6. - P. 27-34.
15. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах. //Анналы хирургической гепатологии //1998г.,Т.З, С. 100-110.
16. Ханевич МД., Урмангеев А.А., Зайчик В.И., Шах Б.Н., Шабанова Л.Ф., Быкова Т.В. Иммунокоррегирующая терапия при разлитом перитоните//Хирургия. //-1991. - №5. -С. 23-37.
17. Цирекидзе Л.Р., Бочорошвили В.Г. Уровень сердечного индекса и изменение показателей внешнего дыхания при перитонеальном сепсисе // Сепсис. Актуальные вопросы в клинике и эксперименте: Тезисы докладов II Республиканской научно- практической конференции. // - Махачкала, 1997. - С. 360-364.
18. Цыб А.Ф.и др. Бюл.эксперим. биол. Мед. (Приложение 2). - 1999. - Том 127. - С. 47-48.
19. Bone R.S. Definitions for sepsis and organ failure // Chit.Care med. //-1992. - v.20. - P. 724-726.
20. Kirschfink M. Controlling the complement system in inflammation // Immunopharmacology. // - 1997. -V.38.-P.51-62.
21. Posta C.G. Postoperative gangrenous peritonitis after laparo-scopic cholecystectomy: a new technique, or an old complication of delay in the diagnosis and management of acute acalculous cholecystitis in a high-risk patient// Surg. Laparosc. Endosc. //-1997. - V.7. -P. 179-180.
22. Rauchfuss E. The immunomodulator GALAVIT - a new hope for cancer patients? // Achievements in science & technology of research in the black sea region. // - 2001. - P. 46-48.
23. Sehlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation // World. J. Surgery //- 1996. -V. 20. - №4. -P. 406-410.
24. Wilson P.O., Manji M., Neoptolemos J.P. Acute pancreatitis as a model of sepsis // J. Antimicrob. Chemother. // - 1998. -v. 41. - P. 51-63.
25. Wittman RH. Intraabdominal infections. - Introduction // World. J. Surgery //- 1990.-V. 14. - №2. -P. 145-147.
26. Wittman RH. Intraabdominal infections. - New York, 1991. - 81 p.

Галавит -