Опубликовано в журнале:
Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии »» 2004. Том 3. N1

Клинико-иммунологическое обоснование терапии больных с острым воспалением придатков матки

А.Н.Стрижаков, Ж.А.Каграманова, Д.В.Якубович
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

В статье представлены результаты лечения женщин с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки препаратом . После терапии этим лекарственным средством у 75% больных концентрация лейкоцитарного a-ИФН достигала нижней границы нормы, а показатель иммунного g -ИФН стабилизировался постепенно на уровне 50%. На фоне иммунокоррекции уровень a-ИФН повысился у 15 больных, из них до нормального показателя - у восьми; на 75% — у троих, на 50 — у пяти, на 30% — у одной; не изменился у трех женщин. Целесообразность иммунокоррегирующей терапии объясняется состоянием системы интерфероногенеза.

Ключевые слова: галавит, острый сальпингоофорит, иммунокоррекция

Несмотря на проведенные многочисленные исследования, посвященные терапии острых сальпингоофоритов, остается немаловажной проблема их рецидивов, что приводит к длительному хроническому течению заболевания, развитию спаечного процесса, бесплодию, эктопической беременности и другим осложнениям.

Одной из причин рецидивов острого сальпингоофорита являются незавершенный фагоцитоз, антибиотикоустойчивость резистентных штаммов микроорганизмов, которая может быть обусловлена длительным применением препарата одного ряда или группы антибиотиков. В то же время активация неполноценного функционирования иммунной системы необходима для усиления активности антибактериальной терапии. Важное значение имеет адекватный и качественный подход к терапии острых сальпингоофоритов у молодых женщин, что может предупредить переход в хроническое течение заболевания и развитие осложнений.

Важная роль в патогенезе воспалительных заболеваний придатков матки отведена состоянию интерфероновой системы и продукции эндогенных цитокинов.

Цель исследования: разработать дифференцированный подход к комплексной терапии острых воспалительных заболеваний придатков матки с применением иммунокоррекции препаратом галавит.

Пациенты и методы

Проведено обследование и комплексное лечение 36 больных с острым воспалением придатков матки в возрасте от 17 до 38 лет.

Проведен анализ клинико-анамнестических данных, выполнены инструментальные и лабораторные исследования, включавшие оценку противовирусной активности эндогенных цитокинов, иммунного статуса, уровня цитокинов крови в острой фазе воспаления до и после лечения.

Диагностику сексуально трансмиссивных и других инфекций проводили иммунофлюоресцентным и иммуноферментным методами. У всех больных микрометодом исследовали показатели интерферонового статуса в цельной крови в острой фазе воспаления и стадии ремиссии, цитокинов в сыворотке крови — иммуноферментным методом с использованием наборов (ООО “Протеиновый контур”, Россия) и популяций иммунокомпетентных клеток в острой фазе воспаления методом проточной цитофлуометрии с использованием моноклональных антител (“Сорбент”, Россия). Сывороточные IgG, IgA и IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии.

Комплексную антибактериальную и иммунотерапию препаратом , получали 20 женщин, у 16 пациенток лечение проведено по общепринятой схеме без иммунотерапии (группа сравнения) и 11 — практически здоровые женщины.

Все женщины жаловались на боли в нижних отделах живота, из них на: постоянные - пять, периодические - 14, тянущего характера - 15, ноющие — 16, интенсивные - пять, незначительные - две. Продолжительность составила от 5 дней до 3 мес.

Характер выделений из половых путей: кровянистые - 4, серозные - 6, слизисто-гнойные - 14, творожистого характера — 6, бели с неприятным аминовым запахом - 6.

Из перенесенных соматических заболеваний отмечены заболевания ЖКТ, органов дыхания, мочевыделительной системы - 4, нейроциркуляторная дистония, ОРВИ.

Из перенесенных гинекологических заболеваний сальпингоофорит отмечен у 13 женщин, хронический эндометрит - у двух, эрозия шейки матки - у одной, полип эндометрия - у одной, киста желтого тела — у трех женщин.

Менструальная функция была нарушена у шести женщин (30%). Пациентки не пользовались различными методами контрацепции.

Результаты исследования и их обсуждение

При гинекологическом обследовании выявлено увеличение и болезненность придатков матки у 16 женщин.

Ультразвуковое исследование органов малого таза позволило выявить смещение тела матки у четырех женщин, увеличение ее общих размеров — одной, неоднородность эхоструктуры матки — двоих, спаечный процесс в малом тазу — девяти женщин, кистозное изменение яичника — у троих пациенток и наличие жидкостного включения в яичнике (до 45 мм) — у троих женщин, гидросальпинкс — у двух женщин. У двоих пациенток выявленная кольпоскопическая картина эктопии, у девяти — цервицит.

Клинический анализ крови позволил определить повышение общего содержания лейкоцитов крови у восьми (40%) женщин, повышение СОЭ — у шести. По результатам биохимического анализа крови грубых изменений не обнаружено.

При лабораторном обследовании на специфические инфекции выявлено следующее: HPV — у одной женщины, Candida albicans — у семи, Ureaplasma urealiticum — у семи, Chlamydia trachomatis — у четырех , HSV — у 17, CMV — у 10, Toxoplasma Gondii — у одной женщины. До начала терапии у 16 больных был проведен анализ популяций иммунокомпетентных клеток. В острой фазе воспалительного процесса придатков матки у 13 больных (81,2%) выявлены нарушения функционирования клеточного звена иммунитета. У 10 женщин (62,5%) установлено повышение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8+) (2,63 ± 0,53) за счет снижения количества цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), в том числе и активированной фракции (CD8+DR+). У троих пациенток (18,7%) иммунорегуляторный индекс был равен (1,43 ±0,16) за счет снижения обеих популяций Т-клеток (CD4 и CD8). Иммунорегуляторный индекс был в норме у 3 (18,7%) больных (1,87 ± 0,04). У пациенток со сниженным количеством цитотоксических лимфоцитов (CD8+) также наблюдали снижение уровня NK-клеток (CD 16) (6,35 ± 2,4%) и угнетение фагоцитоза (55,5 ± 9,32), в норме эти показатели должны составлять 10-17% NK-клеток и 70-80% клеток, способных образовывать фагосому. Повышение количества Т-лимфоцитов, несущих маркеры апоптоза, сопряженное со снижением абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов (3,63 ± 1,75%) при норме 8-12 % выявлено у 11 больных (61,1%).

В острой фазе воспаления придатков матки отмечены нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) и фагоцитарного индекса, а также общего количества и процентного соотношения цитотоксических клеток, что указывало на ослабление противовирусного иммунитета и коррелировало с низким уровнем NK-клеток (CD 16), характерным для вирусной инфекции. Дисбаланс иммунорегуляторных клеток обнаружен за счет повышения Т-хелперов (CD4) и снижения цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и активированной их фракции (CD8+DR+). Высокий уровень клеток, экспрессирующих рецептор к IL2 (CD25+), при нормальных показателях активированных Т-лимфоцитов (CD71) и (HLADR+) свидетельствует об активации и развитии иммунных реакций Т-хелпер первого типа.

Выявленные нарушения функционирования клеточного звена иммунитета, по-видимому, связаны с присутствием в организме больных персистирующей вирусной инфекции, что приводит к снижению количества Т-клеток-супрессоров и, тем самым, снижает защитные противовирусные способности организма. Снижение общего количества NK-клеток, а так же снижение количества фагоцитирующих клеток могут вызывать развитие вторичных бактериальных инфекций из-за угнетения защитных функций организма.

Низкий уровень молекул адгезии (CD54 и CD 11b) привел к нарушению формирования местного иммунитета, хронизации воспалительных процессов. Отмечено снижение абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов (CD20), сопряженное с увеличением опосредованного апоптоза (CD95).

Высокий уровень клеток, экспрессирующих рецептор к IL-2 (CD25+), при нормальных показателях активированных Т-лимфоцитов (CD-71) и HLADR+, свидетельствовал об активации Th-1 и развитии иммунных реакций Th1-типа. Низкий уровень молекул адгезии (CD-54 и CD-11b) указывал на нарушение формирования местного иммунитета, хронизацию воспалительного процесса. Отмечено снижение абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов (CD-20), сопряженное с увеличением опосредованного апоптоза (CD-95). Дисглобулинемия определялась увеличением IgG, что характерно для хронического процесса, при этом повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

В сыворотке крови обнаружено уровня увеличение провоспалительных цитокинов ФНО-a, IL-1, IL-6, IL-8, которые являются медиаторами местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма, стимулируя целый комплекс защитных реакций. Данный уровень цитокинов свидетельствует о развитии локального или общего воспаления.

Активация спонтанной продукции провоспалительных цитокинов необходима для предупреждения генерализации воспалительного процесса.

Спонтанная выработка ФНО-a клетками в два раза превышала показатели цитокинов в сыворотке крови; спотанный уровень IL-1, IL-6, IL-8 в 4-5 раз превышал сывороточные уровни, что может быть связано с активацией вирусной инфекции. Это коррелировало с увеличением титров IgG, подтверждающим наличие хронического воспалительного процесса.

Показатели провоспалительных цитокинов отражали давность, степень распространения и выраженности воспалительного процесса.

При исследовании показателей гуморального иммунитета у семи больных (43,7%) наблюдали значительное снижение уровня сывороточного IgA (1,75 ± 0,15) по сравнению с нормой, что свидетельствовало о хронизации воспалительного процесса, а также о давности заболевания.

Уровень сывороточного IgG у семи больных (43,7%) был выше нормы (17,85 ± 3,28 г/л), у семи больных (43,7%) в норме (12,85 ± 0,73 г/л). IgG был ниже нормы (10,3 ± 0,78 г/л) у троих пациентов (18,7%), что свидетельствовало о наличии иммунодефицита. Повышение уровня сывороточного IgM (3,75 ± 1,43 г/л) наблюдали у девяти больных (56,2%) что также являлось следствием развития инфекционного процесса. IgM был в норме (1,45 ± 0,07 г/л) у четырех пациенток (22,2%)3 у троих пациенток (18,7%) наблюдали снижение уровня сывороточного IgM (1,13 + 0,08 г/л), что также указывало на иммунодефицит.

Таким образом, у пациенток с воспалительными заболеваниями придатков матки обнаруживались иммунодефицитные состояния, о чем свидетельствовало снижение уровней сывороточных иммуноглобулинов. У определенной группы больных наблюдали как снижение количества одного из иммуноглобулинов, так и повышение другого, поэтому по количественному показателю иммуноглобулинов трудно судить о глубине нарушений иммунной системы.

При исследовании противовирусной активности эндогенных цитокинов крови у 96% женщин отмечено стойкое снижение продукции клетками крови a- и g-интерферонов в 2 раза и у девяти (50%) пациенток — повышение содержания сывороточного ИФН.

Основная иммунокоррекция проводилась препаратом (“Сэлвим”, Россия), активным компонентом которого является производное фталгидразида, обладающим противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, направленными на функциональную способность иммунокомпетентных клеток, ингибицию провоспалительных цитокинов крови.

Все пациентки с первых суток получали препарат галавит в виде инъекций по 100 мг внутримышечно ежедневно №10.

После терапии данным лекарственным средством у 75% больных уровень лейкоцитарного a-ИФН достигал нижней границы нормы, а показатель иммунного g-ИФН стабилизировался постепенно на уровне 50%. На фоне иммунокоррекции уровень a-ИФН повысился у 15 больных, из них до нормального показателя — у восьми; на 75 — у троих, на 50 — у пяти, на 30% — у одной; не изменился у трех женщин.

Целесообразность иммунокоррегирующей терапии объясняется состоянием системы интерфероногенеза.

Всем женщинам была проведена комплексная терапия, включающая антибиотики имидазольного ряда широкого спектра (цефалоспорины, фторхинолоны, тетрациклины). Дополнительно назначали нестероидный противовоспалительный препарат — диклофенак. Местно интравагинально — препарат гексикон по 1 свече 2 раза в сутки №6. Для восстановления микробиоценоза кишечника — хилак форте, бифидумбактерин, лактобактерин,

ацилакт, бификол по 5 доз 3 раза в сутки 2—3 недели. Аутотрансфузия ультрафиолетового облучения крови (УФО) №5 на курс терапии оказывало положительное влияние в поддержании иммунитета, а также витаминотерапия, горный воздух, кислородный коктейль.

Восемь женщин (40%) получали терапию галавитом в сочетании с антибактериальной терапией, семь (35%) — галавитом в сочетании с антибактериальной терапией и физиотерапией (магнитотерапия, электрофорез с KI 5% №10); четыре пациентки — галавит в комплексе с антибактериальной терапией, физиотерапией, а также УФО крови №5 на курс лечения.

Клиническая эффективность коррелировала с нормализацией показателей клеточного и гуморального иммунитета.

На фоне применения галавита общее количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) у пяти (31,2%) больных восстановились до физиологических значений по сравнению с группой контроля — здоровые женщины (п = 11). Кроме того, наблюдались активация нейтрофилов, усиление фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа микробных тел, а также уровня активированных Т-лимфоцитов. Отмечалось восстановление абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов у шести женщин (37,5%). В фазу ремиссии дисбаланс иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8+) нормализовался у восьми (50%) обследуемых.

О положительной динамике воспаления свидетельствовали преобладание уровней противовоспалительных цитокинов крови (IL4, IL10), в то время как уровень продукции в сыворотке крови IL1, IL6 и ФНО-a несколько снизился, что также коррелировало со снижением титров IgG и исчезновением клинических проявлений воспалительного процесса.

Уровень сывороточного IgM постепенно снижался, что тоже подтверждало наступление периода ремиссии и отсутствие острофазового воспаления у всех обследуемых.

Изменение клинических проявлений на фоне комплексной терапии с применением препарата галавит выражалось в исчезновении общих и местных клинических проявлений заболевания, а также субъективных ощущений. После двух инъекций галавита отмечалось уменьшение выделений из половых путей и болевого синдрома, исчезновение местных проявлений у шести женщин, субъективных ощущений — у пяти женщин, общих клинических проявлений — у троих больных.

На третьи сутки лечения исчезли выделения и купировалась боль внизу живота у четырех пациенток, исчезли местные проявления у шести женщин, субъективные ощущения — у восьми пациенток.

После четырех инъекций галавита исчезли местные проявления у пяти больных, общие у пяти женщин, субъективных признаков заболевания — у двоих.

На пятые сутки комплексной терапии наблюдалась нормализация температуры тела у четырех больных, субъективные признаки исчезли у двоих, никтурия прекратилась у одной пациентки.

К шестым суткам нормализация общего самочувствия отмечена у трех пациенток, у двух больных восстановились местные проявления. У одной пациентки субъективные ощущения заболевания исчезли на восьмые сутки.

Средняя продолжительность пребывания в стационаре больных группы сравнения значительно превысила основную группу (до 10 койко-дней) и составила 14-16 койко-дней.

Показатели иммунного статуса у 16 пациенток группы сравнения, получавших общепринятую схему без иммунотерапии, имели лишь тенденцию к положительной динамике, однако не наблюдалось снижения уровня сывороточных иммуноглобулинов (IgM), не нормализовался до физиологических значений, с тенденцией к нормализации, абсолютный показатель фагоцитоза, фагоцитарного индекса микробных тел; интерфероновый статус оставался на 30% ниже нормальных показателей у 10 женщин.

Одноэтапное изучение интерферонового, иммунного и цитокинового статусов в совокупности позволило определить степень противовоспалительной, противовирусной, антипролиферативной активности эндогенных цитокинов и других основных звеньев иммунной системы, процессы их взаимодействия с другими иммунокомпетентными клетками, а также позволяет прогнозировать течение и исход заболевания.

Таким образом, проведенные клинико-лабораторные и инструментальные методы иссследования позволили определить высокую клиническую и иммуномодулирующую эффективность , разработать дифференцированный подход к комплексной терапии воспалительных заболеваний придатков матки и рекомендовать данный препарат для применения в качестве противовоспалительного и иммунокорригирующего.

Рис. 1.
Средние показатели противовирусной активности эндогенных цитокинов крови у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки до и после лечения препаратом галавит.

Литература:

1. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Гришина Т.И. и др. Галавит в лечении больных с распространенными формами острого перитонита. Аллергология и иммунология, 2003; 4(2).
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы., 1992.
3. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Колесникова Н.В. и др. Цитокины в патогенезе инфекций и иммунокоррекция. Аллергология и иммунология 2001; 2(2): 6.
4. Малиновская В.В. Виферон - новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Лечащий врач 1998; 1: 34-7.
5. Черешнев В.А, Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология. Екатеринбург: УрОРАН. 2002.
6. Хаитов В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология локального и системного воспаления. Аллергология и иммунология 2001; 5: 6-7.
7. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалителъных цитокинов и острофазных белков. Вестник РАМН 1999; 5: 28-32.

Галавит -