Опубликовано в журнале:
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА »» 5, 2004

Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин

В.И. КРАСНОПОЛЬСКИЙ, О.Ф. СЕРОВА, В.А. ТУМАНОВА, Н.В. ЗАРОЧЕНЦЕВА, Т.Н. МЕЛЬНИК, Л.Н. ЛИПОВЕНКО, Т.И. ПОЗДНЯКОВА

На основании результатов обследования (гистологическое исследование соскоба или биоптата эндометрия, определение эндометриальных белков и др.) 50 пациенток с неразвивающейся беременностью в сроки 4—12 нед и 50 беременных, обратившихся для проведения хирургического аборта в аналогичные сроки, представлены патогенетические механизмы неразвивающейся беременности на фоне хронического эндометрита. Показана значимость оценки морфофункционального состояния эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и хроническим эндометритом.

Impact of infections on the female reproductive system

V.I. KRASNOPOLSKY, O.F. SEROVA, V.A. TUMANOVA, N.V. ZAROCHENTSEVA, T.N. MELNIK, L.N. LIPOVENKO, T.I. POZDNYAKOVA

Based on the results of examinations (the histological study of endometrial scrapes or biopsy specimens, the determination of endometrial prpteins, etc.) of 50 patients with undeveloped pregnancy at weeks 4—12 and 50 pregnant females asking for surgical abortion in the similar periods, the authors present the pathogenetic mechanisms of undeveloped pregnancy during chronic endometritis. They also show the significance of evaluation of the morphofunctional status of the endometrium with reproductive dysfunction and chronic endometritis.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают не только лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости, но и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин, создавая тем самым главные медицинские, социальные и экономические проблемы во всем мире. По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн. случаев воспалительных заболеваний органов малого таза, т.е. каждая 10-я женщина в течение репродуктивного возраста имеет воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения [4, 8]. В России воспалительные заболевания составляют в структуре гинекологической заболеваемости от 28 до 34% и не имеют тенденции к снижению [2, 8]. В связи с этим все большее внимание уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с последствиями воспаления.

Воспалительные заболевания чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обусловливая синдром хронической тазовой боли (24%), бесплодие (40%), невынашивание беременности (45%), эктопическую беременность (3%) [5, 6]. Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор). Анализ результатов многочисленных бактериологических исследований в гинекологии, произведенных за последние 50 лет, выявил смену возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза. В 40—60-е годы XX века ведущее место занимал стрептококк (31,4%); в 60—70-е годы — стафилококк (54,5%). С 80-х годов XX века большинство исследователей единодушны во мнении, что ведущим инициатором ВЗОМТ являются ассоциации неспорообразующих грамотрицательных (бактероиды, превотелла, фузобактерии) и грамположительных анаэробных микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии) и реже грамположительной микробной флоры (стрептококк, энтерококк, стафилококк) [2J.

Практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе. С 80—90-х годов XX века большое значение в генезе ВЗОМТ уделяется инфекциям, передаваемым половым путем (ИГТПП) (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, вирусная инфекция, кандидоз), 50—70% заболеваний органов малого таза вызваны хламидиями и уреаплазмами [8].

Пути влияния инфекции на репродуктивную систему женщин многообразны.

На центральную нервную систему.

Морфологические и функциональные изменения в органах репродуктивной системы при воспалении обусловливают патологическую афферентацию в отделы ЦНС, регулирующие гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему. В результате этих изменений происходит снижение эндокринной функции яичников, при котором нередко нарушается процесс овуляции.

На эндокринную систему.

Воспалительные изменения в яичниках неизбежно отражаются на их функции, приводя к нарушению продукции эстрогенов и прогестерона. Наиболее частое последствие хронического оофорита — абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность, т.е. недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ). Отсутствие адекватных реакций эндометрия на гормональную стимуляцию можно объяснить не только морфологическими изменения ми в ткани эндометрия, но и нарушением функции его рецепторов вследствие воспаления.

На иммунную систему.

ВЗОМТ приводят к нарушению иммунитета, проявляющемуся в снижении интерфероновой активности (системы интерферона); снижении активности естественных киллеров; уменьшении активности макрофагов; угнетении клеточного звена иммунитета в виде дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета и поликлональной стимуляции и В-лимфоцитов; увеличении количества иммуноглобулинов всех классов.

Помимо влияния на общую систему иммунитета, инфекционные агенты вызывают серьезные изменения в местном иммунитете, которые проявляются:

• увеличением количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов;
• преобладанием Т-клеточного звена иммунитета над Т₂;
• увеличением количества IgM, IgA, IgG, что способствует реакциям отторжения эмбриона.

Таким образом, изменения в иммунной системе, функция которой заключается в распознавании и элиминации чужеродных антигенов, могут быть причиной неадекватного ответа матери на наступление и развитие беременности, что может приводить к бесплодию или невынашиванию [5].

На плод.

В ранних стадиях эмбриогенеза (зигота, морула, свободная бластоциста) воспалительная реакция в системе мать—плацента—плод вообще не возникает, и единственно возможным ответом на действие любого раздражителя является альтеративный процесс и гибель продукта зачатия. В период имплантации полноценная воспалительная реакция также отсутствует. На этапе плацентации воспалительная реакция документируется лишь в пределах материнских частей париетального и базального эндометрия. Только на 3—4-й неделе в строме мезенхимальных незрелых ворсин появляются плацентарные макрофаги — клетки Гофбаура—Кащенко, которые оказывают протективное действие в отношении ряда возбудителей, но могут являться и резервуаром для размножения некоторых из них (вирус папилломы человека). В более поздние сроки инфекция к плоду может передаваться разными путями, но чаще всего — трансплацентарно, приводя к порокам развития, фетоплацентарной недостаточности и другим осложнениям гестации [9].

Это значит, что в самые ранние сроки беременности успех имплантации и плацентации при наличии инфекции зависит в основном от состояния эндометрия. Инфекционные агенты лишь тогда приводят к нарушению репродукции, когда их патогенное действие реализуется в эндометрии в виде его различных патологических изменений, в частности морфофункциональной неполноценности.

Следствием инфицирования эндометрия, как известно, является хронический эндометрит, который в настоящее время характеризуется длительным, скрытым, латентным, часто первично-хроническим течением: развитием патологических аутоиммунных процессов на местном и системном уровнях; а главное — несоответствием структурных изменений в эндометрии клинической картины заболевания. Причем инфекционные агенты могут не выявляться после антибактериальной терапии, но последствия их бывают тяжелыми.

Основным диагностическим методом выявления хронического эндометрита и оценки эффективности его лечения является гистологическое исследование соскоба или биоптата эндометрия в раннюю пролиферативную фазу. Однако, помимо структурных изменений, важно оценить его функциональную активность [1, 6, 7].

Для успешной имплантации плодного яйца и прогрессирования беременности необходимы наличие генетически полноценного эмбриона, адекватного развития эндометрия, готового к рецепции бластоцисты и создание в организме матери локальной иммуносупрессии.

С ранних сроков физиологической беременности эндометрий претерпевает изменения, направленные на обеспечение жизнеспособности эмбриона и формирование плаценты. Причем не только структура эндометрия, но и состав эндометриального секрета во многом определяют вероятность выживания и имплантации свободной бластоцисты или прекращение ее развития [1, 7,10]. Сразу после выхода бластоцисты в полость матки (4—5-й день после оплодотворения) она оказывается в секрете, поступающем из многочисленных устьев эндометриальных желез; бластоциста начинает "молекулярный диалог" с маточным эпителием для достижения максимальной рецептивности с "окном имплантации". Важно подчеркнуть, что свободная бластоциста в течение 1,5—2 сут находится в окружении муцина (Мисс-1) и различных эндометриальных белков, которые защищают от инфекций, других вредных воздействий и осуществляют ее иммунную защиту [6].

Наиболее информативным и доступным для определения является a₂-микроглобулин фертильности (АМГФ), который рассматривают как показатель функциональной активности маточных желез. Эпителиоциты желез продуцируют АМГФ уже на 5—6-й день после овуляции, т.е. к тому моменту, когда при состоявшемся оплодотворении бластоциста попадает в полость матки [1,7]. АМГФ вызывает увеличение продукции интерлейкина-6 эпителием эндометрия, это дает возможность предполагать участие данного белка в сети иммуномодулирующих пептидов. Кроме того, известно его свойство подавлять активность естественных киллеров, что может влиять на формирование системы мать—плацента—плод. В процессе погружения бластоцисты в функциональный слой эндометрия появляется принципиально новый механизм репродукции — цитотрофобластическая инвазия. Клетки цитотрофобласта продуцируют каскад особых цинкзависимых металлопротеаз, которые "протравливают" дорогу для погружающейся бластоцисты. Темпы и глубина цитотрофобластической инвазии определяются местной пара- и аутокринной регуляцией. Одним из паракринных ингибиторов цитотрофобластической инвазии является плацентарный а-микроглобулин (ПАМГ), т.е. местный эндометриальный белок, синтезируемый децидуальными клетками промежуточного типа [1, 10].

В литературе есть достаточно много противоречивых сведений об изменении их содержания в сыворотке крови при различных осложнениях беременности. По данным некоторых авторов, уменьшение содержания АМГФ и увеличение содержания ПАМГ в крови является признаком плацентарной недостаточности и внутриутробного страдания плода [1]. Однако особенности их продукции при воспалительных процессах в эндометрии не изучены.

Целью настоящего исследования явилось изучение морфофункционального состояния эндометрия у женщин с ранней потерей беременности на фоне ВЗОМТ.

На базе МОНИИАГ проведено исследование гистологической структуры эндометрия и продукции эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ при хроническом эндометрите у женщин с неразвивающейся беременностью (НБ). Для этого обследованы 100 пациенток, составивших две группы: 50 пациенток с неразвивающейся беременностью в сроки 4—12 нед гестации (основная группа) и 50 женщин, обратившихся для проведения хирургического аборта в аналогичные сроки (контрольная группа).

Всем пациенткам при поступлении проводилось общеклиническое, ультразвуковое, иммунологическое (определение волчаночного антикоагулянта — ВА); анти-ХГ, гемостазиологическое исследование, а также определение АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови иммуноферментным методом.

Для характеристики микроокружения эмбриона при НБ был максимально использован соскоб из полости матки: проводилось его бактериологическое исследование, выявление ИППП методом ПЦР, тщательное гистологическое изучение и определение эндометриальных белков в месте синтеза, т.е. в гомогенате эндометрия иммуноферментным методом. Результаты гистологического анализа эндометрия при неразвивающейся беременности показали, что у 17 пациенток была диагностирована анэмбриония с отсутствием воспалительных изменений, у 28 (56,0%) пациенток наблюдался подострый или хронический париетальный и базальный децидуит: в 50% случаев - с микроабсцессами и максимальной лейкоцитарной инфильтрацией под маточным эпителием и в глубине компактного слоя, что наглядно свидетельствовало о восходящем пути инфицирования, т.е. из полости матки. При этом отмечались концентрация лимфоцитов вокруг маточных желез с тяжелой дистрофией эпителиальных клеток, или с их узелковой пролиферацией, а также некроз отдельных рассеянных высокодифференцированных децидуальных клеток. В маточно-плацентарной области отмечались также мелкие очаги кровоизлияний, по периферии которых наблюдался некроз окружающих пластов децидуальных клеток. В остальных 5 случаях выявлены менее выраженные проявления париетального эндометрита без формирования микроабсцессов, но с выраженными признаками артериита. Вследствие непосредственного повреждения железистого аппарата эндометрия и вторичных изменений в эндокринной системе на этом фоне отмечались задержка развития и/или дискоординация, а также микрокистозная трансформация желез компактного и спонгиозного слоев париетального эндометрия. Причем эта патология желез формировалась достаточно рано, начиная с пролиферативной фазы цикла. При умеренно выраженных признаках хронического эндометрита наблюдалось отставание в развитии желез. Более того, на фоне хронического эндометрита наблюдалась поверхностная трофобластическая инвазия, которая только в 50% случаев приводила к начальной гестационной перестройке спиральных артерий. В якорных ворсинах отсутствовали пролифераты цитотрофобласта, а мигрирующие его формы проникали только в пределах прилежащего слоя децидуальных клеток высокодифференцированного типа без распространения в глубокий спонгиозный слой базального эндометрия. Эти данные свидетельствуют о задержке формирования маточно-плацентарного кровотока, т.е. об отсутствии должного притока материнской артериальной крови в формирующуюся плаценту и о неадекватности гемохориального питания зародыша, а затем эмбриона.

Определение концентрации АМГФ показало, что описанной выше гистологической картине соответствовало резкое угнетение функциональной активности желез, на что указывали низкие концентрации АМГФ в гомогенате эндометрия и сыворотке крови по сравнению с таковыми у женщин контрольной группы (59 370±2924 и 826±39 нг/мл; и 138 916±3679 и 1473±87 нг/мл соответственно, р<0,05). Это значит, что одним из патогенетических механизмов нарушения имплантации и/или плацентации, ведущих к потере беременности на фоне хронического эндометрита, непосредственно является дефицит продукции АМГФ в эндометрии. Уменьшение его диффузного потока в амниотическую жидкость приводит к нарушению метаболических и иммунных взаимоотношений эмбриона с материнским организмом, обусловливающих его гибель. Глубокому нарушению цитотрофобластической инвазии соответствовала тенденция к уменьшению его продукции ПАМГ в эндометрии (208±72 нг/мл) и в сыворотке крови (5,2±0,8 нг/мл) по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы (225±95 и 6,9±0,7 нг/мл соответственно).

Бактериологическое и ПЦР-исследование (ПЦР-полимеразная цепная реакция) материала соскоба из полости матки показало, что наиболее часто встречающимися возбудителями инфекций были уреаплазмы, микоплазмы, вирус простого герпеса (см. таблицу).

Причем лишь у 10,7% пациенток наблюдался один вид возбудителя. У остальных выявлены различные сочетания бактериальной и бактериально-вирусной инфекции, которая обнаруживалась в эндометрии у 100% пациенток основной группы, в цервикальном канале — у 7,1 % этих больных.

Обращает на себя внимание тот факт, что частота выявления инфекции из цервикального канала и полости матки в основной и контрольной группах не совпадают. Так, в основной группе лишь у 10,7% женщин в цервикальном канале выявлены отдельные виды возбудителей ИППП или их сочетание; в контрольной группе перед производством хирургического аборта инфекция в цервикальном канале не выявлялась ни у одной пациентки, а в эндометрии обнаружена у 7 (14,0%) женщин, хотя при этом гистологическая структура эндометрия и продукция эндометриальных белков были в пределах нормы и беременность протекала нормально. Это еще раз подтверждает определяющую роль морфофункциональных изменений эндометрия под влиянием инфекционных агентов.

Противовоспалительная терапия пациенток с хроническим эндометритом проводилась по общепринятым схемам с применением антибиотиков широкого спектра действия или с учетом чувствительности бактериальной микрофлоры, эубиотиков, противомикотических, иммуномодулирующих, метаболических препаратов, физиотерапевтических процедур. При наличии микозов лечение начиналось с назначения противомикотических препаратов: орунгал 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 3 дней, гинопеварил по 1 свече 150 мг в день в течение 3 дней, или по 1 свече 50 мг в течение 15 дней. Во всех случаях с учетом наличия хронической инфекции назначались иммуномодуляторы, повышающие специфическую и неспецифическую защиту организма. При хроническом эндометрите наиболее целесообразно применение иммунотропных препаратов, влияющих на макрофагальное звено иммунитета, так как фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных микроорганизмов, которые являются постоянным компонентом воспаления; кроме того, активация фагоцитарных клеток вызывает естественную, легко обратимую активацию всех компонентов иммунной системы. В связи с этим оптимальным иммуномодулирующим препаратом для лечения больных с хроническим эндометритом является галавит.

(5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль) — это отечественный препарат, который в зависимости от дозы и способа применения способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее эффективности. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью препарата уменьшать синтез фактора некроза опухоли, ИЛ-1 и других острофазных белков из гиперактивированных макрофагов [3]. Характерно, что галавит практически не воздействует на нормально функционирующие клетки, что выгодно отличает его от большинства иммуномодулирующих препаратов. Таким образом, галавит повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявления токсемии, способствует противомиробной защите. Это способствует нормализации проницаемости сосудов, улучшению микроциркуляции, нервной трофики, ускорению эпителизации и регенерации эндометрия без структурных дефектов, что особенно важно для пациенток, планирующих беременность. При хроническом эндометрите его назначали внутримышечно в дозе 100 мг ежедневно в течение 5 дней, затем по 100 мг через день в течение 10 дней одновременно с применением антибиотиков и других противомикробных препаратов.

Таблица.
Состав микрофлоры у обследованных пациенток, %

Микроорганизмы	Основная группа, n=28	Контрольная группа, n=50
Ureaplasma иr..	35,7	2,0
Mycoplasma hominis	21,4	—
Chlamydia trachomatis	14,2	2,0
ВПГ	28,6	—
CMV	10,7	—
Peptostreptococcus spp.	17,8	8,0
Streptococcus B, D; Staph. epid.	7,1	6,0
Peptostreptococcus spp.	3,6	—
Lactobacvllus spp.,Corvnebacterium spp.	—	34.0

Использовались такие антибиотики широкого спектра действия, как вильпрафен (джозамицин) по 500 мг 2 раза в день в течение 10—15 дней или рулид по 150—300 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Использовали также препараты фторхинолонового ряда: заноцин-200 (по 200 мг 2 раза в день в течение 10—15 дней) или цифран (по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней) и др. Для подавления анаэробной микрофлоры назначались препараты метронидазола (метронидазол или трихопол по 25 мг 3—4 раза в день в течение 10 дней). С целью нормализации микробиоценоза влагалища рекомендовались эубиотики. Последовательно применялись бифидумбактерин и ацилакт перорально (5 доз на 1 прием в течение 10—30 дней) и в свечах для вагинального применения (по 1 свече в день в течение 10 дней).

При наличии вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) в случаях активного или часто рецидивирующего процесса использовалась химиотерапия препаратами ацикловир (по 0,2 г 4—5 раз в день в течение 10—30 дней), валацикловир (по 0,5 г 2 раза в день в течение 5—10 дней) или фамцикловир (по 0,25 г 2 раза в день в течение 5—10 дней). Всем пациенткам назначали препараты, улучшающие обменные процессы в тканях (вобэнзим), комплексы метаболитов и адаптогенов (витамины группы В, фолиевая кислота, пантотенат кальция, кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, витамин Е и др.). Гормональная реабилитация проводилась гестаген-эстрогенными препаратами с содержанием эстрогенного компонента не менее 30 мкг: регулон (30 мкг эстрадиолвалерата) или диане-35 (содержит 35 мкг эстрадиолвалерата) по 1 таблетке с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3 мес.

Очень важным моментом профилактики неблагоприятного исхода планируемой беременности у пациенток с ВЗОМТ является оценка эффективности проведенной терапии, которая проводилась по следующим критериям:

• отсутствие в эндометрии воспалительных изменений и его адекватная секреторная трансформация во II фазу цикла при гистологическом исследовании пайпель-биоптатов эндометрия;
• содержание АМГФ в смыве из полости матки не менее 10525,2±12,5 нг/мл;
• УЗИ (желтое тело не менее 19 мм, толщина эндометрия не менее 10 мм).

Таким образом, основной причиной неблагоприятного исхода беременности у женщин с ВЗОМТ является морфофункциональная неполноценность эндометрия. Поэтому у всех пациенток с ВЗОМТ, обратившихся по поводу бесплодия или невынашивания беременности, в комплексное обследование должно входить гистологическое исследование биоптата эндометрия на 5—7-й дни цикла и определение содержания эндометриальных белков в смывах из полости матки на 22—24-й день менструального цикла. Обязательным является также контроль за эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М 2002; 49.
2. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции. Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. Омск 2004; 212.
3. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. Под ред. А.А. Подколзина, Т.Н. Гришиной. М 2003; 108.
4. Кулаков В.И., Вихляева Г.М. Акуш и гин 1995; 4: 3—6.
5. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М 2002; 156-166.
6. Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод. М: Медицина 1999; 24—48.
7. Посисеева Л.В., Бойко Е.Л., Борзова Н.Ю. Роль специфических плацентарных белков и результаты исследования стероидных гормонов у беременных женщин с разными этиологическими формами невынашивания беременности. В кн.: Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. М; Academia 1997; 182-183.
8. Серов В.Н., Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: Методическое пособие. М 2003; 23.
9. Цинзерлинг В.А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции. Руководство для врачей. Ст-Петербург 2002; 351.
10. Dalton C.F., Laird S.M., Estadale S.E. et al. Hum Reprod 1998; 13: 11:3197-3202.

Галавит -