Опубликовано в журнале:
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ »» N3/том3/2004

Роль иммуномодулятора в онкологической и хирургической практике

Л.И. Коробкова, Л.З. Велъшер, А.Б. Германов, Т.И. Гришина, А.И. Станулис, Г.П. Генc, Д. О. Щепеляев, Р.Е. Израилов
'Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Центральная клиническая больница им. И.А. Семашко МНСРФ, Москва

РЕЗЮМЕ

Лекарственное средство Галавит - противовоспалительный и иммуномодулирующий препарат, который воздействует на иммунную систему опосредованно, через макрофаги. Препарат применяется в онкологической и хирургической практике

Ключевые слова: иммуномодулятор, Галавит, онкология, хирургия

В настоящее время большое внимание уделяется созданию иммунотропных препаратов и разработке адекватных методов направленной иммунокоррекции. Повышенный интерес к данному разделу медицины не случаен, поскольку различные компоненты иммунной системы участвуют в реакциях организма на внедрение чужеродных агентов и повреждения собственных тканей, в репаративных процессах, предотвращении опухолевого рост и элиминации трансформированных клеток, в кроветворении. При этом действие иммуннокомпетентных клеток может быть направлено на защиту организма от внешних и внутренних патогенных факторов и в то же время представлять ключевое звено развития значительного числа заболеваний человека.

Лекарственное средство Галавит, представляющее собой производное аминофталгидразида, разрешено к клиническому применению приказом МЗ РФ от 31 марта 1997 года в качестве противовоспалительного и иммуномодулирующего препарата [1].

Большинство иммуномодуляторов не проявляют прямого цитотоксического и противоопухолевого действия. Однако при доклиническом исследовании нового иммуномодулятора (зарегистрирован в 1997 г. под названием Галавит) была замечена его способность не только усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-2 (ИЛ-2), естественных киллеров (NK- клеток) и др., но и модифицировать другие биологические аспекты взаимоотношений организма-носителя и опухоли.

воздействует на иммунную систему опосредованно, через макрофаги. Как известно, они занимают важное место в развитии процессов специфического иммунитета, находясь в самом начале активации каскада иммунокомпетентных клеток. Без макрофагов иммунный ответ обычно не развивается, это связано с тем, что макрофаги - абсолютно необходимые клетки для "презентации" антигена, т.е. представляют его иммунокомпетентным Т- и В-лимфоцитам в "удобном" виде: с антигенами комплекса гистосовместимости.

Одновременно макрофаги выделяют вещества-активаторы иммунитета - цитокины, влияющие на разные этапы иммунной реакции и на различные типы клеток.

Адгезия макрофагов наблюдается как к чужеродным, так и к собственным клеткам организма, так как они играют важную роль и в процессах распознавания "свое-чужое", оберегая организм от развития аутоагрессивных реакций и инициируя процесс иммунной элиминации измененных клеток при их опухолевом перерождении.

Первые исследования показали способность Галавита нормализовать скорость синтеза биологических макромолекул в макрофагах РНК, ДНК и белка. Так, препарат проявляет противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 ч) ингибировать синтез гиперактивированными макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности. При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антиген-представляющая

функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диарейного синдрома, восстанавливается адекватное

функционирование иммунной системы. Большинство фармакологических эффектов Галавита обусловлены модуляцией функциональной активности моноцитов/макрофагов и продукции ими некоторых ключевых цитокинов, в частности, интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, а также нитросоединений и реакционно-способных радикалов.

Принимая во внимание способность клеток моноцитарно-макрофагального ряда и их продуктов играть важную роль в противоопухолевом иммунном ответе, было изучено действие Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16, а также на продолжительность жизни животных-опухоленосителей. Исследование проводилось в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека РАМН.

В большинстве экспериментов Галавит в определенной степени угнетал рост подкожного узла меланомы и увеличивал продолжительность жизни мышей-опухоленосителей, но статистически значимых различий с контролем выявлено не было.

Интересные данные получены in vitro при изучении антиметастатической активности препарата. При введении 50 мкг Галавита 1 раз в 3 дня показано достоверное (р<0,05) снижение на 44% количества легочных метастазов на 28-й день эксперимента.

Вероятно, вышеописанные противоопухолевые эффекты препарата опосредованы стимуляцией макрофагов, являющихся основной мишенью биологического действия Галавита. Именно макрофаги реализуют процесс представления и, следовательно, точность распознавания антигена, т.е. решают ключевую задачу иммунной системы: различать "свое" и "чужое". Однако конкретные механизмы его антиметастатической активности требуют дальнейшего детального изучения.

В медицинском Радиологическом научном центре РАМН (г. Обнинск) было проведено экспериментальное изучение противоопухолевой активности влияния препарата Галавит на рост и метастазирование карциномы Льюиса у мышей-опухоленосителей. Исследована эффективность Галавита в качестве средства монотерапии, а также сочетание его с известным противоопухолевым препаратом циклофосфаном.

Применение Галавита в дозе 50 мкг/мышь способствовало статистически достоверному усилению антиметастатического действия циклофосфана - количество легочных метастазов снижалось в 4 раза по сравнению с уровнем метастазирования при применении только одного циклофосфана. Следует обратить внимание, что у 4 из 12 мышей группы “циклофосфан + Галавит 50 мкг/мышь" макроскопически видимые метастазы отсутствовали вообще.

Возможно, что эти эффекты опосредовались стимуляцией NK-клеток и CD8+ цитотоксических лимфоцитов, но в любом случае эти результаты достойны внимания клинических иммунологов и онкологов, в том числе для лечения больных генерализованным раком молочной железы.

Как известно, иммунная система онкологических больных чрезвычайно сложна и характеризуется дисбалансом различных ее звеньев. Снижение некоторых иммунологических показателей часто проявляется у генерализованных больных, перенесших в процессе противоопухолевого лечения: 1) цитостатическую терапию, 2) лучевую терапию, 3) оперативное вмешательство. Эти виды лечения способствуют различным нарушениям иммунитета. Очень часто у этой группы диагностируется вторичный иммунодефицит, вызванный предшествующим лечением, наблюдается гибель иммунных клеток по типу некроза или, чаще всего, апоптоза, а также дисбаланс эффекторных и супрессорных клеток. Так, лечение цитостатиками приводит к уничтожению покоящихся лимфоцитов по типу апоптоза, при котором итогом активации индукторов апоптоза является нарушение развития лимфоцитов и их гибель. Тип вторичного иммунодефицита, возникающий, при агрессивном химиотерапевтическом противоопухолевом лечении, относится к комбинированному. Проведен анализ наблюдения и лечения 65 больных с первично установленным диагнозом "метастатический рак молочной железы", или ранее получавших комбинированное или комплексное лечение по поводу данного заболевания, и у которых с течением времени выявлены отдаленные метастазы.

У всех больных диагноз был подтвержден результатами гистологических и цитологических исследований. Наличие отдаленных метастазов было установлено по данным клинического, лабораторного, рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного, компьютерно-томографического методов исследования.

Работа проводилась на основе требований и стандартов международных клинических исследований лекарственных средств "Качественная Клиническая Практика - Good Clinical Practice/GCP", которая позволяет регулировать применение клинических испытаний, обеспечивая надежность полученных данных, а также защищая права, неприкосновенность и конфиденциальность испытуемых.

При этом использовалось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое является своего рода "золотым стандартом" клинических испытаний, так как совместное применение технологий слепого исследования и рандомизации предотвращает воздействие на результаты наиболее грубых погрешностей.

Больные были разделены на 2 группы методом рандомизации: пациенты с четным годом рождения составляли первую группу, с нечетным - вторую. Обе группы больных получали одну и ту же схему полихимиотерапии - САР.

На фоне лечения цитостатиками больным обеих групп вводился препарат двух разных серий: №1 и №2; Первая группа получала полихимиотерапию по схеме CAF+ препарат серии № 1, вторая - полихимиотерапию по схеме CAF - препарат серии №2.

Как подразумевает методика двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, ни пациент, ни врачи не знали до окончания работы, в какой из серий препарата находится , а в какой - плацебо. По окончании исследования конверты сданными были открыты, и оказалось, что препарат серии №1 - оригинальный, а препарат серии №2 - плацебо.

В обеих группах наблюдалось снижение уровня некоторых субпопуляций лимфоцитов до лечения, так как большинство включенных в исследование больных ранее получали комбинированное или комплексное лечение по поводу рака молочной железы. Данные представлены в табл. 1.

Как следует из табл. 1, более всего снижалось количество СОЗ+лимфоцитов и СО4+лимфоцитов в обеих группах. При анализе иммунологических показателей после цитостатического лечения на фоне плацебо динамики параметров Т-клеточного иммунитета отмечено не было. В другой группе, где пациенткам на фоне стандартной терапии CAF использовался Галавит, отмечается статистически значимая разница в нормализации иммунологических параметров. Так, содержание СОЗ+лимфоцитов увеличилось с 57,3±2,5 до 63,6±2,9 (р<0,05), СВ4+лимфоцитов - с 31,6+2,3 до 38,9+1,9 (р<0,05). Также отмечена статистически достоверная разница в изменении индекса CD4/CD8: произошла нормализация этого показателя с 1,2±0,1 до 1,9±0,2(р<0,05).

Полностью сохранился исходный уровень CD8 цитотоксических клеток и CD 16 (NK - естественных киллеров).

При этом у пациенток обеих групп определялась поликлональная гиперпродукция всех классов иммуноглобулинов.

Как видно из табл. 2, после лечения произошло снижение исходно повышенных уровней всех классов иммуноглобулинов в группе Галавита, однако в группе плацебо, наоборот, средний уровень иммуноглобулинов еще более возрос (кроме IgM, который изначально был в пределах нормы).

Таким образом, применение иммуномодулирующего препарата на фоне химиотерапии по схеме CAF в обследованиях больных диссеминированным раком молочной железы привело к улучшению иммунного статуса пациентов, что уменьшило восприимчивость пациентов к инфекционным агентам и повысило качество жизни больных.

Таблица 1
Динамика изменения состояния клеточного звена иммунитета у больных диссеминированным раком молочной железы под влиянием Галавита на фоне полихимиотерапии

Препарат	Срок обсле- дования	Субпопуляции лимфоцитов крови, % антиген-положительных клеток
		CD3+	CD4+	CD8+	CD20+	HLA-DR	CD 16+	CD4+/CD8+
Галавит	До лечения	56,5±2,6	31,9+2,5	26,1±1,8	6,7±1,6	10,7±1	18,1+1,7	1,2+0,1
	После лечения	63,3±3*	39,7+2**	24,9±2	5,4±0,9	9,5+1,2	16,7+1,3	1,9+0,2**
Плацебо	До лечения	61,2±2,8	34,4±2,4	28,8+4,6	8,8±1,4	15,4+2,1	21,4+2	1,2+ОД
	После лечения	64,3+3,1	34,7+2,8	25,7+1,8	4,8+0,6*	10+1,3*	17,3+2,4*	1,5+0,2
Норма		60-75	35-46	25-30	5-15	7-15	10-20	1,2-2,4
* Различия достоверны: р<0,05 по отношению к соответствующим показателям до лечения; ** Различия достоверны: р<0,01 по отношению к соответствующим показателям до лечения

Таблица 2
Динамика изменения состояния гуморального звена иммунитета у больных диссеминированным раком молочной железы под влиянием Галавита на фоне полихимиотерапии

Препарат	Срок обследования	Сывороточные иммуноглобулины, МЕ/мл
		IgG		IgM
Галавит	До лечения	182±11	201123	200122
	После лечения	173i5,6	176+15	161±13,3
Плацебо	До лечения	188±7,4	196+-29	136112
	После лечения	195±15	220±39	126+12
Норма		140-150	110-120	150-160

Следующим было исследование препарата Галавит в онкологической клинике у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии в период операции и ближайшего послеоперационного периода, оценка его противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств. Также при анализе лечения больных НМРЛ 2 групп исследовались и сравнивались послеоперационные осложнения и их длительность.

В первой группе больных, получающих Галавит, был 31 пациент (5 женщин и 26 мужчин, средний возраст которых составил 61,3+2,7 года), во второй группе (плацебо) - 29 больных (5 женщин и 25 мужчин, средний возраст -59,8+3,1 года). Диагноз "рак легкого" у всех пациентов был верифицирован до операции и представлен плоско -клеточным раком. Из 31 пациента первой группы 21 произведена пульмонэктомия, в ] 0 случаях выполнены билобэктомии. Из 29 больных второй группы в 18 случаях имела место пульмонэктомия и в 11 - билобэктомия.

При хирургическом лечении больных раком легкого одним из грозных осложнений является пневмония. Это осложнение было зарегистрировано в группе плацебо у 68,2% пациентов, причем длительность пневмонии составила в среднем 10 дней на фоне антибактериальной терапии, тогда как в группе больных, которым назначался , пневмония констатирована лишь у 27,5 % пациентов, то есть наблюдалась в 2,5 раза реже и купировалась в среднем за 5-7 дней на фоне той же антибактериальной терапии.

Важным показателем лечения больных раком легкого III стадии является длительность периода реабилитации, то есть времени до выписки из стационара. Так, больные, оперированные на фоне Галавита, выписывались в среднем через 20,7±4,1 день, тогда как на фоне плацебо - на 28,3+3,9 день (р<0,05).

При анализе иммунного статуса пациентов до начала лечения определялось существенное увеличение абсолютного содержания лимфоцитов (вследствие лейкоцитоза) в обеих группах - 34001190 кл/ мкл крови и 2100± 180 кл/мкл. При этом отмечалось снижение относительного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD20+- лимфоцитов, а также CD 16+ - клеток (NK -лимфоциты), а также HLA-DR - лимфоцитов.

Сразу после операции у пациентов двух групп выявлено еще большее углубление дефицита относительного содержания субпопуляции лимфоцитов, преимущественно за счет HLA-DR и CD20+ (В-лимфоцитов). Важно отметить, что после операции достоверно возросла субпопуляция CD4± лимфоцитов (Т-лимфоцитов-хелперов) и даже превысила норму. Сравнительный анализ иммунного статуса групп больных, получавших Галавит и плацебо, не выявил существенных различий между группами в первые сутки после операции.

Однако в последующем, через 51 день после операции, в иммунном статусе пациентов наблюдались значительные различия. Так, в группе больных, получавших плацебо, абсолютное и относительное содержание субпопуляций лимфоцитов оставалось практически таким же, как в первые сутки после операции. Исключением являлось лишь содержание CD20+ лимфоцитов, составившее 8,5±0,7 % после лечения и лишь 3,4+0,5 % в первые сутки после операции. Это же касалось содержания IgA, уровень которого составил 242±45 МЕ/мл против 339157 МЕ/мл сразу после операции.

Напротив, в группе больных раком легкого, получавших Галавит, все субпопуляции лимфоцитов практически нормализовались. Важным исключением явилось относительное и абсолютное число CD 16+ лимфоцитов - естественных киллеров, играющих особую роль в противоопухолевом иммунитете. При этом их относительное содержание составило 25,8+1,2 % при норме 15,1 % (р<0,05). Принципиально важным явилась нормализация всех трех классов иммуноглобулинов, соответственно IgA - 122+12 (в норме 110-120 МЕ/мл), IgM - 157+17 (в норме 150-160 МЕ/мл), IgG - 143+15 (в норме 140-150 МЕ/мл). Важно отметить, что это сопровождалось нормализацией содержания CD20 - лимфоцитов, составивших в этой группе 8,7+0,3 % при норме 5-15 % (табл.3). Это особенно важно, поскольку свидетельствует о нормализации продукции иммуноглобулинов, избыточное количество которых участвует в "механизме ускользания".

Таким образом, препарат в курсовой дозе 2000 мг у больных раком легкого Ш стадии показал себя высокоэффективным иммуномодулятором, в 2,5 раза уменьшал количество осложнений послеоперационного периода, сроки пребывания больного в стационаре, сокращал период послеоперационной реабилитации в среднем на 8 дней, не вызывал побочных эффектов.

Использование иммунотропных лекарственных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено считается наиболее целесообразным у больных распространенным перитонитом [2; 3; 4].

Таблица 3
Содержание субпопуляций лимфоцитов у больных иемелкоклеточным раком легкого III стадии

Срок обсле- дования	Препарат	CD3	CD4	CD8	CD 16	CD20	HLA-DR	IgA	IgM	IgG
До лечения	Плацебо	51,3+3,	40,8+3,4	14,1+3,8	5,4+3,6	2,8+3,7	5,2+3,5	351111	130113	152115
	Галавит	50,4+	41,2+3,5	14,5+3,9	6,5+3,8	2,9+3,8	5,4+3,7	340+12	126+14	134+12
1 день после операции	Плацебо	5О,5±	39,9+4,0	12,3+4,1	5,2+3,5	2,9+3,8	4,8+4,0	326±9	115+12	159+14
	Галавит	51,2±3,7	38,7+3,8	13,	7,7+3,7	3,4±3,7	5,1±3,9	332+10	122+13	126+11
51 день после операции	Плацебо	55,6+	32,1+3,5	14,5±	8,2±3,7	4Д+4,0	8,1+3,5	243112	122114	142+14
	Галавит	61,3+	36,7+3,8	18,7+4,	12,3±4,0	5,7±3,3	10,1+3,3	121112	141+15	143+15
Норма		60-75	35-46	25-30	10-20	5-15	7-15	110-120	150-160	140-150

Обследовано 66 больных с распространенной формой острого перитонита различной этиологии. В группе сравнения обследованы 34 пациента, которым проводилось традиционное лечение. Основная группа была представлена 32 пациентами, которым к комплексному послеоперационному лечению добавлялся новый отечественный иммуномодулятор Галавит.

Препарат вводился внутримышечно по 100 мг 3 раза в течение первых сут, и по 100 мг 2 раза в последующие 9 сут послеоперационного периода у больных основной группы в добавление к комплексной терапии. Среди всех больных распространенным перитонитом у 35 (53 %) пациентов он носил разлитой характер, у 31 (47 %) пациентов отмечалась диффузная стадия.

В 1 -е сутки послеоперационного периода выявлено достоверное снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (СDЗ+-клеток), а также их субпопуляций -Т-хелперов/индукторов (CD4+), Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов (CD8+), а также увеличение процентного числа В-лимфоцитов. Отмечалось снижение фагоцитарной активности и фагоцитарного числа.

У большинства больных были выявлены значительные гематологические сдвиги: анемия, повышенная СОЭ, лейкоцитоз, увеличение содержания креатинина и мочевины, гипопротеинемия, повышенное содержание билирубина, АлАТ, АсАТ.

В результате анализа динамики клинического течения больных первой группы (традиционная терапия) выявлено, что только по завершении курса лечения происходили незначительные позитивные сдвиги в субъективном состоянии больных и клиническом течении заболевания. Отмечалась некоторая положительная динамика клинико-биохимичсских показателей крови. Сохранялись признаки нарушения иммунного статуса. Всё это способствовало развитию специфических и неспецифических осложнений у 26,5 % больных. Летальность у больных этой группы составила 23,5 %, а средняя продолжительность пребывания больных в стационаре превышала 22 койко-дня. Приведенные данные позволили сделать вывод о недостаточной эффективности традиционных лечебных мероприятий больным распространенной формой острого перитонита.

Анализ клинической картины заболевания в основной группе больных, у которых послеоперационное лечение было дополнено введением Галавита, показал значительные положительные сдвиги на 10-е сут послеоперационного периода. Благоприятное действие иммунокоррекции проявлялось в более быстром темпе нормализации как общего состояния больных, так и лабораторных показателей. Анализ биохимических показателей продемонстрировал, что при использовании Галавита быстрее снижается уровень креатинина, мочевины, билирубина, АсАТ, АлАТ, растет протеинемия. Полученные данные свидетельствуют о более раннем завершении катаболической фазы послеоперационного периода у больных основной группы, что свидетельствовало о противовоспалительном и детоксицирующем действии препарата.

При анализе гемограмм было выявлено, что у больных, получавших Галавит, к 10-м сут отмечен рост гемоглобина и гематокрита. Более показательна была динамика изменения "белой" крови. Достоверное снижение лейкоцитоза у больных, входящих в основную группу, показывало явное противовоспалительное действие препарата.

Таблица 4
Результаты иммунофенотипироваиия лимфоцитов у исследованных больных с острым распространенным перитонитом

Показатели	Течение послеоперационного периода				Норма
	Неосложненное		Осложненное		n=35
	Группы больных	Группы больных	Группы больных	Группы больных
	Основная n=22	Сравнения n=17	Основная n=6	Сравнения n=9
CD3	* 47,18*1,23	** 50 45+0 99.	*48,16±1,6	* 51,3+0,62	67,5±7,5
CD 4	* 30,25+1,17	* 31,27+0,52	* 28,611,05	* 30,7+1,16	44,5+5,5
CDS	17,625±0,8	17,18+0,3	17,2±1Д	*** 21,42+1,52	27+8
CD 16	18,31 ±1,04	16,9+1,14	17,8+2,5	16,71+1,91	13,5+3,5
CD 20	** 26,93+0,52	23,9+ 1,0	** 28+0,68	** **** 22,42+1,59	14+1,2
CD4/ CDS	1,756+0,04	1,8+0,02	1,68+0,06	* 1,67+0,02	1,9+0,1
* Различие достоверно при сравнении с нормой, р<0,05; ** Различие достоверно при сравнении с нормой, р<0,01; *** Различие по отношению к показателю предыдущей подгруппы статистически достоверно, р<0,05; **** Различие по отношению к показателю предыдущей подгруппы статистически достоверно, р<0,01

К концу лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие Галавита (табл. 4). У больных отмечалось достоверное увеличение показателей по сравнению с исходными данными за счет CD3+, CD4+, CD8+ клеток. Важно подчеркнуть, что в основной группе была отмечена стабилизация CD20+.

При анализе сывороточных иммуноглобулинов класса IgG, IgM и IgA каких-либо достоверных изменений по сравнению с первой группой получено не было, что, видимо, требует более длительного наблюдения за состоянием гуморального иммунитета.

Со стороны фагоцитарного звена иммунитета по сравнению с контрольной группой выявлена явная тенденция к росту фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа. Показатели NK-клеток (CD 16+) оставались в пределах нормальных, в связи с чем не отмечено какой-либо существенной динамики, что подчеркивает избирательность действия Галавита только в случае их недостаточности. Наряду с нормализацией показателей иммунного статуса позитивные сдвиги отмечены при оценке параметров эндогенной интоксикации. Более ранняя нормализация температурной реакции в основной группе указывала на противовоспалительное действие препарата. Количество осложнений со стороны органов брюшной полости, а также других органов и систем уменьшилось до 18,7%. Летальность в этой группе снизилась до 12,5 %. а время пребывания больных в стационаре уменьшилось на 5,9 койко-дня. Сравнительная характеристика 2 клинических групп больных распространенными формами перитонита показала, что добавление Галавита к традиционной схеме лечения обеспечивает адекватную коррекцию иммунопатологических нарушений, эндогенной токсемии и способствует снижению количества осложнений, летальности и длительности пребывания больных в стационаре.

Таким образом, отечественный препарат может быть рекомендован для применения в хирургической и онкологической практике как иммуномодулирующее и противовоспалительное средство, улучшающее результаты лечения и качество жизни больных.

Работа частично поддержана грантом РФФИ N02-06-8549

ЛИТЕРА ТУРА

1. Добрица В.П., Ботерашаили Н.М., Добрица Е.В. Современные имуномодуляторы для клинического применения// Руководство для врачей. - СПб.: Политехника, 2001.-С. 164-165.
2. Гришина Т.Н. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. (Обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. -2000. -№ 2. -С. 35-38.
3. Карсонова М.И., Пинегин Б. В., Хаитов P.M. Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции // Анналы хирургической гепатологии. - 1999. - Т. 4, №1,- С. 88-96.
4. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах // Анналы хирургической гепатологии. -1998. -Т. 3. - С. 100-110

Галавит -