Опубликовано в журнале:
ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ 4-2007

Клинические перспективы использования омега - 3 жирных кислот в интенсивной терапии критических состояний, осложнённых синдромом системного воспаления

В.А. Руднов
Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

Организация отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), специализированных бригад СМП, внедрение в широкую клиническую практику новых диагностических и лечебных технологий позволили заметно снизить летальность в остром периоде критических состояний. В результате, на первый план в качестве ведущей причины гибели больных, вышла тяжёлая полиорганная недостаточность (ПОН) развивающаяся в более поздние сроки от момента заболевания или травмы [5-6].

Роль системного воспаления в формировании органно-системной недостаточности

С позиций современных знаний в основе формирование ПОН вне зависимости от причины критического состояния лежит прогрессирование синдрома системного воспаления (СВ). Триггерами воспаления служат продукты тканевой деградации, липополисахариды грамотрицательных бактерий, пептидогликан или липотейхоевая кислота грампозитивных бактерий, иммунные комплексы и ряд других факторов, которые активируют, как правило, сразу несколько базисных составляющих программы воспаления. Регуляторными посредниками для этой взаимообразной активации служат эйкозаноиды, биогенные амины, продукты активации систем гемостаза и комплемента, некоторые свободные радикалы и многие другие флогогенные медиаторы [1-3, 6-7].

Особое место среди них занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы развития иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов является Т-клетки и "воспалительные" макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапилярных венул (ПКВ), тромбоциты и многие типы стромальных клеток [5-7].

В формировании СВ выделяют три основных этапа: 1-й - Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию.

Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов. 2-й - Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интерлейкинами: IL-1,IL-6,IL-8, фактором некроза опухоли - TNF и др.), и их эндогенными антагонистами, такими как IL-4,IL-10,IL-13, растворимые рецепторы к TNF и др., получивших название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами, в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. 3-й - Генерализация воспалительной реакции. При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-β, INF-γ (при вирусных инфекциях), могут приникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае, неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВ с позиций взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов; скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток -период "иммунного паралича". Время его развития генетически детерминировано или определяется изменённой под действием факторов внешней среды реактивностью. В некоторых случаях сразу, очень быстро, регистрируется формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Анализ возможных подходов к ограничению системного воспаления

Расшифровка патогенетических звеньев формирования органно-системной дисфункции послужила побудительным мотивом для рассмотрения влияния на течение системной воспалительной реакции (СВР) как базовых принципов интенсивной терапии, включающих восстановление адекватной тканевой перфузии и коррекцию гипоксии, так и для поиска новых подходов к лечению.

Имеющиеся на настоящий момент данные можно подытожить следующим образом:

Установлено, что гипоксия является важнейшим кофактором потенцирующим течение реакции системного воспаления. Данный феномен обусловлен увеличением экспрессии клеточных рецепторов к ключевому провоспалительному цитокину - TNF и повышением его освобождения. Уровень освобождения и степень аффинитета данного цитокина определяется как длительностью гипоксии, так и её глубиной. Характерно, что гипоксическая стимуляция способна повышать либерацию TNF макрофагами вне зависимости от степени их активации[8-10]. В экспериментальных и клинических исследованиях показана способность гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК) ограничивать секрецию провоспалительных цитокинов циркулирующими макрофагами и адгезивных молекул. Однако, доказательств клинических преимуществ обнаруженных различий реакции организма на введение ГЭК или, например, альбумина пока не получено[11-15].

Попытки применения моноклональных антител к отдельным цитокинам и эндотоксину не дали ожидаемых результатов в клинических испытаниях и оставлены как несостоятельные [6].

Использование гидрокортизона при септическом шоке (СШ) снижает напряжённость СВ, посредством уменьшения синтеза некоторых провоспалительных цитокинов, но повышает выживаемость только у лиц с относительной надпочечниковой недостаточностью [1112].

Известно, что СВР сопровождается взаимодействием полиморфноядерных нейтрофилов с эндотелием, с последующей их экстравазацией вследствие экспрессии адгезивных молекул одновременно на эндотелиальной и лейкоцитарной поверхности и способствуют формированию полиорганной недостаточности. Однако, включение ингибитора лейкоцитарной адгезии пентоксифиллина в комплекс терапии послеоперационного сепсиса, не сопровождалось снижением концентрации растворимых молекул адгезии, свидетельствуя об отсутствии его эффекта на эндотелиальную активацию и процесс системного воспаления. Авторам не удалось зарегистрировать и улучшение клинических исходов[23]

Течение тяжелого сепсиса облигатно сопровождается потреблением одного из основных, естественных антикоагулянтов антитромбина-III (AT-III). В свою очередь снижение содержания АТ-III коррелирует с тяжестью ПОН и исходом. В этой связи добавление АТ-III, обладающего и антивоспалительным потенциалом в терапию представлялось вполне логичным. Между тем только в одном из 4-х проспективных рандомизированных исследований (ПРКИ), и только при субпопуляционном анализе, показано статистически значимое снижение летальности у пациентов с СШ [19-21].

Активированный протеин С (АПС) - эндогенный модулятор с антитромботическим, противовоспалительным и фибринолитическим действием. Эффекты АПС связаны с подавлением воспаления обусловленного тромбиновым механизмом ингибицией прикрепления лейкоцитов к эндотелию, снижением секреции отдельных провоспалительных цитокинов подавлением ингибиторов активации фибринолиза.

Дефицит АПС при сепсисе и его способность к ограничению прогрессирования коагулопатии потребления и органной недостаточности послужили основанием для проведения широкомасштабных клинических испытаний по оценке клинической эффективности искусственного аналога. В результате последних было установлено статистически значимое снижение смертности на 6,3%. Субпопуляционный анализ показал более значимый эффект в отдельных группах больных: снижение абсолютного риска смерти у пациентов с индексом тяжести по АРАСНЕ-II в 25 и более баллов составило 13%; у лиц старше 75 лет - 15,6%[18]. В целом, клиническая эффективность препарата сомнений не вызывает, однако его крайне высокая стоимость в России, значительно превышающая таковую в Европе и США, сделала его использование экзотическим.

Последней новацией в указанном направлении, пока не вышедшей за пределы лабораторий, явились доказательства целесообразности вмешательства в процесс СВ посредством воздействия на вегетативную нервную систему. Повышение тонуса парасимпатической системы сопровождается снижением секреции TNF-α и некоторых других провоспалительных цитокинов. Оказалось, что ключевая роль в реализации данного эффекта принадлежит α7 субъединице Н-ацетилхолиновых рецепторов (α7nAChR). Использование в условиях эксперимента селективного агониста α7nAChR снижало активность ядерного фактора NF-kB, секрецию цитокинов и повышало выживаемость лабораторных животных при сепсисе [33-34].

Таким образом поиск оптимальной стратегии ведения больных с прогрессирующим жизнеугрожающим синдромом СВ и новых доступных для широкой клинической практики лекарственных средств (ЛС) является одной из важнейших современных задач медицины критических состояний.

Фармаконутриенты и системное воспаление

Целесообразность использования отдельных нутриентов в качестве фармакологических средств при критических состояниях обсуждается более 10 лет [25]. В зоне активного внимания, прежде всего, находятся омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), серосодержащие аминокислоты, глутамин, аргинин и нуклеотиды. Между тем, с позиций возможности воздействия на процесс СВ наибольший интерес вызывают ω-3 ПНЖК.

Биохимические основы антивоспалительных эффектов ω-3 полиненасыщенных жирных кислот Активные медиаторы липидной природы образуются из жирных кислот (ЖК), преимущественно из арахидоновой кислоты, в результате гидролиза липооксигеназой, циклооксигеназой или комплекса P-450. Они включают в себя эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены) и фактор-активирующий тромбоциты (ФАТ).

Эйкозаноиды и ФАТ в динамике патологического процессы способны проявлять как провоспалительные, так и антивоспалительные свойства.

Семейство ω-6 ЖК является доминирующим в современном европейском рационе, тогда как ω-3 ЖК входят в состав рыбьего жира и ряда других морепродуктов.

Оказалось, что два семейства ЖК обладают противоположными эффектами на процесс воспаления: ω -3 ЖК - антивоспалительным, тогда как ω -6 ЖК - провоспалительным действием. Модулирующее воздействие на процесс воспаления осуществляется посредством встраивания ЖК в структуру мембранных фосфолипидов. При этом инкорпорация ω -3 ЖК в состав фосфолипидов происходит гораздо легче, чем у их "конкурентов" - ω-6 и ω-9 ЖК.

Среди ω -3 ЖК наибольшей биологической активностью обладают эйкозапентаноевая и докозогексаноевая кислоты (ЭПК, ДГК), служащие альтернативными липидными предшественниками циклооксигеназного и липооксигеназного пути с образованием триеновых простаноидов. Большинство метаболитов ω-3 ЖК (ЛТ₅, ЛТВ₅, ТхА₃) характеризуются выраженными антивоспалительными свойствами в сравнении с производными арахидоновой кислоты. Наряду с влиянием на процесс воспаления через образование эйкозаноидов ЭПК и ДГК ингибируют синтез провоспалительных цитокинов TNF и IL-1 [26]. Крайне чувствительны к действию свободных ПНЖК лимфоциты. Введение ω -3 ПНЖК сопровождается супрессией образования лимфоцитами IL-2, снижением их антиген-презентирующей способности, а также пролиферации и активности нормальных киллеров, т.е в целом снижением ответа на воспалительные стимулы [27].

Другой механизм антивоспалительного действия ω -3 ЖК связан с их способностью ограничивать TNF-индуцированную экспрессию некоторых молекул адгезии (VCAM-1) на поверхности эндотелия, уменьшая тем самым их миграцию в ткани [28].

Эффекты энтерального введения иммунонутриентов

Рыбий жир является основным источником ω -3 ЖК. Установленное различие воздействия ω -3 ЖК и ω-6 ЖК на процесс СВ послужили основанием для добавления рыбьего жира и некоторых других компонентов к стандартным энтеральным смесям реанимационным больным. Данный вариант нутритивной поддержки получил название иммунного питания (ИП).

Gianotti и соавторы сообщили, что проведение ИП с добавкой ω-3 ЖК сопровождалось более быстрым регрессом содержания провоспалительного цитокина IL-6 в крови и ростом растворимых рецепторов IL-2, являющихся маркером клеточно-опосредованного иммунного ответа [24]. Шестинедельное ИП смесями, обогащенными рыбьим жиром (18,0\сутки) ослабляло продукцию TNF и IL-1 мононуклеарами у здоровых добровольцев в ответ на стимуляцию липополисахаридом [26].

Однако, последующие исследования показали, что направленность цитокинового ответа при ИП зависит от исходного статуса пациента. Продукция TNF мононуклеарами периферической крови снижалась при исходно повышенном уровне и, наоборот, повышалась при низких значениях на фоне проведения ИП [27]. Раннее энтеральное ИП пациентов оперированных по поводу рака пищевода в сравнении со стандартным питанием сочеталось с более быстрым снижением содержания провоспалительных цитокинов, меньшей активацией коагуляционного потенциала и более быстрой нормализацией температуры тела[28]. Мета-анализ 12 работ, оценивающий клинические эффекты ИП у пациентов с тяжёлой травмой и сепсисом, госпитализированных в ОРИТ позволил заключить о снижении числа госпитальных инфекционных осложнений, сокращении длительности ИВЛ (на 2,6 дня) и длительности пребывания в стационаре (на 2,9 дня) при отсутствии влияния на выживаемость[25].

Внутривенная инфузия чистых ω-3 жирных кислот: результаты клинических и экспериментальных исследований.

Методология энтерального введения ω-3 ЖК требует длительного их назначения и не может быть рекомендована для использования с целью ограничения воспалительного ответа при неотложных ситуациях. Данное обстоятельство потребовало создание особой формы ω-3 ЖК, отвечающей требованиям средства для внутривенного введения и дающей возможность быстрого вмешательства в течение синдрома СВ.

В качестве такового средства был создана 10% эмульсия высокоочищенного рыбьего жира (Омегавен), содержащая высокое количество ЭПК (С20:5 ω-3), ДГК (С22:6 ω-3) линоленовой кислоты (С18 ω-3), и других ω-3 ПНЖК.

Сепсис

В условиях неконтролируемого выброса провоспалительных медиаторов в начальную фазу сепсиса наблюдается значительное повышение свободных жирных кислот в силу общего метаболического ответа на повреждение и повышения секреции фосфолипазы А₂ . Кроме того, использование катехоламинов для поддержки сосудистого тонуса и инотропной функции сердца служит дополнительным фактором увеличивающим содержание ПНЖК через активацию липопротеиновой липазы и гормон-чувствительной липазы жировой ткани. Определённый вклад в повышение пула свободных жирных кислот вносит и гепарин, являющийся активатором липопротеиновой липазы и входящий в стандарт терапии сепсиса. При высоком содержании свободных жирных кислот в крови баланс между ω-3 и ω-6 ПНЖК ещё больше сдвигается в сторону последних, усиливая воспалительную реакцию. Ситуация усугубляется ещё и тем обстоятельством, что TNF и IL-1. подавляют включение ω-3 ЖК в клеточный мембранный комплекс.

Омега -3 ЖК в целом, и в особенности ЭПК и ДГК, обладающие наибольшей биологической активностью, оказались способными в течение одного часа после инфузии встраиваться в мембранные фосфолипиды, включая клетки, участвующие в формировании воспалительного ответа [30].

Повышение доли омега-3 ЖК в структуре мембранных фосфолипидов лейкоцитов и тромбоцитов снижает их воспалительный потенциал и создаёт условия для контроля СВР.

Снижение синтеза провоспалительных эйкозаноидов в результате поступления ω-3 ЖК связывают с несколькими механизмами: субстратным замещением, торможением либерации арахидоновой кислоты, увеличением образования менее активных медиаторов, ослаблением регулирующих сигналов направленных на повышении образования провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [29, 31,40].

Помимо биохимического обоснования эффектов ω-3 ЖК использование омегавена в терапии сепсиса аргументируют выполненные в последнее время ряд экспериментальных и клинических исследований. В частности имеются доказательства снижения воспалительного и нейроэндокринного ответа на введение эндотоксина у добровольцев, получавших эмульсию омегавена до его инъекции [35].

У пациентов с тяжёлым сепсисом и септическим шоком добавление омегавена к нутритивной поддержке в течение 5 дней в дозе 350 мл\сутки (на три введения по 100 и 150 мл через 6 часов с одним перерывом) в течение 24-х часов переводила дисбаланс в сторону преобладания ω-3 ЖК с быстрой инкорпорацией ЭПК и ДГК в мембраны мононуклеаров и снижением секреции провоспалительных цитокинов [30].

Наряду с перечисленными механизмами, опосредующими антивоспалительное действие ω-3 ЖК, появились новые - снижение активности внутриклеточного фактора NF-kB и повышение печёночного клиренса бактерий у больных с сепсисом [36-37].

Одним из наиболее существенных клинических подтверждений целесообразности использования этой популяции ЖК являются результаты проведённого недавно в Германии проспективного многоцентрового исследования (661 пациент из 82 центров).

Включение омегавена в программу лечения у пациентов с абдоминальным сепсисом (n=276) снижало предсказанную по SAPS-II летальность на 7% (p=0,0027), длительность пребывания в ОРИТ и 26% потребность в антибактериальных препаратах [32].

Эти данные находятся в соответствии с результатами, полученными ранее группой Grecu [38]. Сопоставление режима дозирования препарата с клинической пользой показало, что максимальный эффект имел место при внутривенном назначении эмульсии чистого рыбьего жира в дозе 0,1 -0,2 г\кг\сутки.

Тяжёлая травма

Проведение субпопуляционного анализа показало , что наибольший клинический эффект в виде повышения выживаемости в сравнении с прогнозируемым исходом (по балльным измерительным системам оценки тяжести) при применении омега-3 ЖК имел место у пациентов с тяжёлой механической травмой.

Снижение летальности при политравме составляло на 36,1%, а при тяжёлой черепно-мозговой - на 47,2% [32].

Травматичные оперативные вмешательства

E. Tsekos и соавт. выполнили анализ течения послеоперационного периода у пациентов оперированных на органах брюшной полости при использовании различных вариантов введения омега-3 жирных кислот [39]. Лучшие клинические исходы наблюдались у лиц, получавших омегавен в дозе 100мл\сутки за 2 -3 дня до операции и после неё. В этой группе больных регистрировалось достоверное снижение летальности (р=0,02) до 6% в сравнении с контролем (стандартная терапия без омега-3 ЖК), где летальность составляла 15,5% и пациентами получавшими ω-3 кислоты только после операции - 14%.

Сокращение длительности пребывания в стационаре и снижение числа инфекционных осложнений у хирургических больных были получены ранее при использовании аналогичного режима дозирования препарата [41].

В свете существующих данных, особую значимость приобретает назначение ω-3 ЖК у онкологических больных подвергнутых оперативному лечению [42-43].

Синдром острого повреждения лёгких и полиорганная недостаточность

Синдром острого повреждения лёгких (СОПЛ) до сих пор остаётся одной из важнейших проблем медицины критических состояний. Чаще всего он является локальным проявлением СВ в ответ на инфекцию и тяжёлую механическую или термическую травму. Главные неблагоприятные последствием активации лёгочных макрофагов - повышение сосудистой проницаемости, снижение перфузии и повреждение сурфактанта ведущие к повреждению оксигенирующей функции лёгких и поддержание системной цитокинемии.

Весомый вклад в развитии лёгочного повреждения играют эйкозаноиды. Инфузия ω-6 жирных кислот сопровождается усилением лёгочного повреждения, повышением давления в малом круге, накоплением воды в интерстициальном и альвеолярном пространстве. Введение ω-3 3 ЖК, наоборот приводило к уменьшению лёгочной гипертензии и отёка на фоне снижения активации нейтрофилов. Между тем, клинические данные, характеризующие действие парентерального введения ω-3 ЖК на функциональное состояние лёгких и исход у больных с СОПЛ, пока отсутствуют.

Тем не менее, рассмотрение эффектов омегавена у различных категорий больных с позиций наличия органно-системной дисфункции, включая СОПЛ показало весьма существенное снижение летальности, в особенности при развитии ПОН по 2-3 системам (табл.1)[32].

Таблица 1. Различие наблюдаемой и предиктивной летальности у пациентов с органно-системной дисфункцией

Функциональная оценка	Количество больных	Балл по SAPS-II	% снижения летальности по отношении к предсказуемой по SAPS-II	Р
Без органной дисфункции	446	10,7 ± 10,9	+ 0,1% (-3,0 - 3.0)	0,96
Дисфункция по 1-й системе	118	24,2 ± 18,7	- 9,8% (-17,0 - 2,6)	0,007
Дисфункция по 2-м системам	80	49,1 ± 21,4	-34,1% (-43,2 - 25,0)	0,001
Дисфункция по 3-м системам	17	54,3 ± 20,7	- 42,6% (-60,8 -24.4)	0,001
В целом	661	18,9 ± 20,0	-7,4% (-10,4 - 4,4)	0,001

Отсутствие повышения выживаемости у лиц с травмой или сепсисом без органной можно объяснить низким индексом тяжести (SAPS-II = 10,7 ± 10,9), а, следовательно, и низким риском развития неблагоприятного исхода. Возможно, имела значение и меньшая длительность проведения поддержки омегавеном у больных, не имевших органно-системных расстройств. Стратификация больных по индексу тяжести позволила оценить влияние дозировки препарата на вторичные конечные точки исследования. В результате было установлено, что снижение длительности пребывания в ОРИТ и стационаре наблюдается при введении доз в диапазоне 0,05 -0,2 г\кг\сутки в пересчёте на рыбий жир. Увеличение дозы не приводило к повышению клинической пользы. Средняя длительность введения омегавена составила 8-9 дней.

Ключевые положения из анализа
1. Внутривенное введение омега-3 жирных кислот (омегавен) сопровождается быстрой инкорпорацией эйкозапентаноевой и докозогексаноевой кислот в мембраны мононуклеаров и снижением секреции провоспалительных цитокинов.
2. Структурная перестройка мембранных фосфолипидов лейкоцитов и тромбоцитов создаёт предпосылки для контроля реакции воспаления.
3. Клиническая значимость использования омегавена показана при сепсисе и тяжёлой механической травме, осложнившихся развитием ПОН.
4. Имеются основания применения омега-3 ЖК с целью профилактики органной несостоятельности в связи с операционной травмой, начиная с предоперационного периода.
5.Оптимальный режим дозирования в пересчёте на рыбий жир составляет 0,1 - 0,2 г\кг\сутки
6. Тяжёлых нежелательных лекарственных реакций при применении омегавена не зарегистрировано.

Заключение.

Снижение летальности в раннем периоде критических состояний и расширение показаний к обширным радикальным операциям, в том числе у лиц с значимой сопутствующей патологией, ведет к увеличению в ОРИТ числа пациентов с тяжёлой полиорганной недостаточностью.

Данное обстоятельство диктует необходимость внедрения в практику интенсивной терапии новых подходов профилактики и терапии синдрома системного воспаления, формирующего органно-системную несостоятельность.

С позиций современных знаний, одним из стратегических направлений модуляции ответа на повреждение является достижение баланса про- и антивоспалительных цитокинов. Базовые принципы интенсивной терапии, включающие устранение причины критического состояния, восстановление адекватной органной перфузии и коррекцию гипоксии имеют определяющее значение и при воздействии на процесс системного воспаления (СВ).

Предлагаемые сегодня подходы направленного воздействия на процесс СВ малоэффективны или недоступны для широкой клинической практики. Стандартная нутритивная поддержка в условиях активного прогрессирующего воспаления не в состоянии предотвратить феномен аутоканнибализма и потерю массы тела. Внутривенное введение омега-3 жирных кислот (омегавен) приводит к значимому снижению активности лейкоцитов - продуцентов медиаторов воспаления и способствует регрессу системного процесса с повышением выживаемости вне зависимости от природы ПОН. Наиболее значимый клинический эффект наблюдается у больных с дисфункцией по 2-3 системам и индексом тяжести SAPS-II выше 25 баллов.

Литература
1. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit. Care Med. 1996; 245:1125-1128.
2. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Critical Care Medicine1996; 24: 163-72.
3. Livingston D., Detch E. Multiple organ failure: a common problem in surgical intensive care unit patients. Ann. Med. 1995;27:13-20.
4. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении. Иммунология 1995; 4: 8-15.
5. Beal A.L., Cerra F.B. Multiple organ failure syndrome in the 1990s: Systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA 1999; 279: 226-280.
6. Deitch E.A., Vincent J.-l.. , Windsor A. Sepsis and multiple organ dysfunction: a multidisciplinary approach. W.B.Saunders; 2002.
7. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен. Цитокины и воспаление 2002; Т.1(2): 17-22.
8.Gerlach H., Gerlach M., Kermer T. et al. Ischemia\hypoxia- induced cell damage mediated by induced receptor-ligand interaction of TNF. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A243
9.Wrenger K., Marlion B., Baier J .Differences in arterial and venous TNF activity in vivo upon in vitro stimulation during sepsis. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A256
10.Arya G., Garcia V. effects of in vivo hypoxia\ reoxygenation on cytokine elaboration in septic animals. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A278
11.Chanand J., Ayala A., Chaudry H. Influence of hydroxyethystarch on inflammatory cytokine release following trauma and hemorrhagic shock. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A325
12.Boldt J., Muller M., Heensen M. Influence of different volume therapies and pentoxifylline infusion on circulating soluble adhesion molecules in critically ill patients. Crit Care Med 1996; 24:385-391
13.Dietrich H., Nohe B., Rothmund M. Influence different colloids on the expression of endothelial cell adhesion molecules. Chock 1997;7:A197
14.Chu U., Huffman S., Clevenger F. effects of hypertonic saline on lung TNF and neutrophil activation in hemorrhahed, head injured rats. Chock 1997;7:A220
15.Moor F., Moor E., Sauia a. Blood transfusion: an independent risk factor for postinjury multiple organ failure. Arch Surg 1997; 132:620-625
16. Unsaro A., Russel J. Could anti-inflammatory action of catecholamines explain the possible effect of supranormal oxygen delivery in critically ill surgical patients. Intensive Care Med 2000;26:299-304.
17.Annane D.,Sebille V., Charpentier C. et al. . Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-871.
18.Bernard G.,Vincent J.L.,Laterre P.F. et al.The recombinant human activated protein C worldwide evaluation in severe sepsis(PROWESS)study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis . N Engl J Med 2001;344:699-709.
19.Fourrier F.,Chopin C.,Huart J.J. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Chest 1993;104:882-888.
20.Warren B.,Eid A.,Singer P. et al. High -dose antithrombine III in severe sepsis..A randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1869-1878.
21.Eisel B.,Lamy M.,Thijs L. et al. Antithrombine III in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 1998;24:663-672.
22.Briegel J., Kellermann W., Forst et al. Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome. Clin.Invest 1994;72:782-787.
23.Nelson H., Alexander J., MaoJ. The effects of pentoxifylline on survival and intestinal cytokine mRNA transcription in a rat model of ongoing peritoneal sepsis. Crit Care Med 1999; 27:113-119
24.Gianotti L., Braga M., Fortis Soldini L. Et al. A prospective, randomized clinical trial on perooperative feeding with an arginin, omega-3 fatty acid-, an RNA -enriched enteral diet: effect on host responce and nutritional status. JPEN 1999; 23:314-320.
25.Beale RJ., Bryg DJ, Bihari DJ Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 1999; 27: 2799 - 2805.
26.Enders S., Ghorbani R., Kelley V. et al. The effect of dietary supplementation of IL-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cell. N Engl J Med 1989; 320: 265-271.
27.Grimble RF, Howell WM., O'Relly G. et al. The ability fish oil to suppress TNF-a production by peripheral blood mononuclear cell in healthy men is associated with polymorphisms in genes with influence TNF-a production. AJCN 2002; 76:454-459.
28.Aiko S., Yoshizumi Y., Tsuwano S. et al. The effect of immediate enteral feeding with a formula containing high levels of co-3 fatty acids in patients after surgery for esophageal cancer. JPEN 2005; 29: 141-147.
29.Calder PC n-3 fatty acid, inflammation and immunity-relevance to postsurgical and critically ill patients. Lipids 2004; 39: 1147-1161.
30.Mayer K., Gokorsch S., Fegbeutel C. et al. Parenteral nutrition with fish oil modulate cytokine response in patients with sepsis. Am R Respir Crit Care Med 2003; 167: 1321-1328.
31.Calder PC Use fish oil in parenteral nutrition: rational and reality. Proc Nutr Soc 2006; 65:264-277.
32.Heller AR , Rossler S, Litz RJ et al. Omega-3 fatty acids improve diagnose-related clinical outcome. Crit Care Med 2006; 34:972-979.
33.Borovikova I. V., Ivanova S., Zhang M. Et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory responce to endotoxin. Nature 2000; 405: 458451.
34.Pavlov V.A., Ochani M., Yang L. et al. Selective a7-nicotinic acetylcholine receptor agonist GTS - 21 improves survival in murine endotoxemia and severe sepsis. Crit Care Med 2007; 35(4): 1139-1144.
35. Pluess T., Hayoz D., Berger M. Intravenous fish oil the physiological response to endotoxin in healthy subjects. Intensive Care Med 2007; 33: 789 - 797.
36.Lee JV, Plakidas A., Lee WH et al. Differential modulation of Toll-like receptors by fatty acide. J Lip Res 2003; 44: 479-486. Pseidel E., Schywalsky M., Tschaikowsky K. et al. Fish-oil supplemented parenteral diets normalize splanchnic blood flow and improve killing of translocated bacteria. Crit Care Med 2000; 28: 1489-1496.
Grecu I., Mirea L., Grintesku I. Parenteral fish oil supplementation in patients with abdominal sepsis. Abstr. Clin Nutr 2003; 22(Suppl):23.
Tsekos E., Reuter C., Stehle P. et al. Perioperative aministration of parenteral fish oil supplemets in a routine clinical setting improves patient outcome after major abdominal surgery. Clinical Nutrition 2004; 23(3): 325-330.
Koch T., Heller A. Benefits of omega-3 fatty acids in parenteral nutrition. Clinical Nutrition Supplements 2005 vol.1 (3): 17-24.
Weiss G. Immunomodulation by perioperative administration of n-3 PUFA. Br J Nutr 2002; 87(Suppl 1): 89. Fearon KCH. The anticancer and anticachectic effects of n-3 fatty acids . Clin Nutr 2002; 21(supl2): 69-73.
Heller AR, Rossel T, Gottshlich B. et al. Omega-3 fatty acids improve liver and pancreas function in postoperative cancer patients. Int J cancer 2004; 111: 611-616.