Инновационная жировая эмульсия.  Развитие жировых эмульсий в мире.

Материалы ESPEN 2004

1.   Введение

  Жировые эмульсии используются в повседневной клинической практике уже более 40 лет. Интралипид (Intralipid^®) – первая в мире хорошо переносимая пациентами жировая эмульсия. Интралипид до сих пор является наиболее часто используемым во всем мире препаратом жировой эмульсии, содержащим длинноцепочечные триглицериды (LCT) с 16–20 атомами углерода (длинноцепочечные жирные кислоты). Интралипид является «золотым стандартом» жировой эмульсии в не только в Европе, но и в США, где он одобрен FDA. Липовеноз – жировая эмульсия со схожими с Интралипидом характеристиками.

 Существует альтернатива общепринятым эмульсиям на основе соевого масла в виде физической смеси среднецепочечных (МCT) триглицеридов и длинноцепочечных (LCT) или структурированных триглицеридов. Среднецепочечные триглицериды состоят преимущественно из жирных кислот с 8 и 10 атомами углерода (среднецепочечные жирные кислоты, MCFA). Имеются отдельные сообщения о том, что среднецепочечные триглицериды метаболизируются быстрее, чем длинноцепочечные триглицериды, с незначительным отложением среднецепочечных жирных кислот в тканях или его отсутствием, частично окисляясь независимо от карнитина и оказывая возможно меньшее влияние на функционирование ретикулоэндотелиальной системы. Клинические эффекты применения физической смеси среднецепочечных и длинноцепочечных триглицеридов триглицеридов не отличаются от жировых эмульсий на основе длинноцепочечных триглицеридов. Отмечено, что при применении высоких доз физической смеси существует опасность развития кетоацидоза и токсического действия на центральную нервную систему, ввиду высокого количества октаеновой (С8) кислоты. Структурированные триглицериды содержат сбалансированное – эквимолярное соотношение среднецепочечных и длинноцепочечных триглицеридов и относительно меньшее количество октаеновой кислоты, поэтому более безопасны чем физической смеси.  Физические смеси эмульсий средне- и длинноцепочечных триглицеридов доступны на рынке с 1980-х гг., а структурированные триглицериды – с 1990-х. Физические смеси эмульсий средне- и длинноцепочечных триглицеридов не одобрены FDA, в США не применяются.

Длительное время добавление липидов в парентеральном питании рассматривалось исключительно как средство обеспечения энергии, а также предупреждения или коррекции дефицита незаменимых жирных кислот.

Недавно изучение важности жирных кислот семейства ω-6 и ω-3 для воспалительного ответа подтолкнуло к поиску новых видов жировых эмульсий, особенно рыбьего жира, как ценного источника жирных кислот семейства ω-3 с очень длинной цепью: эйкозапентаеновой и докозагексаеновой. Это послужило отправной точкой для разработки SMOFlipid^® (таблица 1).

Таблица 1.
Различные варианты жировых эмульсий

Различные виды жировых эмульсий
Стандартные  жировые эмульсии	Жировые эмульсии с пониженным содержанием незаменимых полиненасыщенных жирных кислот.	Жировые эмульсии со специфическим соотношением  жирных кислот
Intralipid® - длинноцепочечные триглицериды (соевое масло) Длинноцепочечные триглицериды (соевое/сафлоровое масло)	Физические смеси эмульсий средне- и длинноцепочечных триглицеридов Жировые эмульсии на основе оливкового/соевого масел   Structolipid® – структурированные триглицериды (среднецепочечные/длинно-цепочечные триглицериды)	Omegaven® - рыбий жир SMOFlipid® - соевое масло/средне-цепочечные триглицериды/оливковое масло/рыбий жир

2.   SMOFlipid^® - новое поколение жировых эмульсий
Замечательная способность к уникальному взаимодействию

В настоящее время SMOFlipid^® является абсолютно новым вариантом жировых эмульсий, в котором сочетаются преимущества четырех различных видов  масел, уже используемых в парентеральном питании.

SMOFlipid^® содержит:

30% соевого масла	Надежный источник незаменимых жирных кислот. В состав SMOFlipid® входят линолевая кислота (жирная кислота семейства ω-6) и α-линоленовая кислота (жирная кислота семейства ω-3) в пропорции, предупреждающей развитие дефицита незаменимых жирных кислот
30% среднецепочечных триглицеридов	Среднецепочечные триглицериды
25% оливкового масла	Обеспечение мононенасыщенными жирными кислотами, особенно олеиновой
15% рыбьего жира	Ценный источник ω-3 жирных кислот семейства с очень длинной цепью (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой), которые улучшают стандартную клиническую терапию, особенно при гипервоспалительных состояниях, а также применяются в качестве дополнительного метода лечения при травмах, повреждениях и на ранней стадии сепсиса
…и дополнительно:	Витамин Е. SMOFlipid® содержит приблизительно 200 мг/л α-токоферола. Во время парентерального питания обеспечение витамином Е важно для: адекватной антиоксидантной защиты предупреждения истощения антиоксидантных механизмов поддержания необходимого содержания в организме витамина Е

Хорошо сбалансированный состав жирных кислот

Состав жирных кислот в SMOFlipid^® оптимизирован и хорошо сбалансирован. Это именно то свойство, которое делает  SMOFlipid^® препаратом выбора, особенно для пациентов в критическом состоянии.

Таблица 1.
Состав жирных кислот в SMOFlipid^® (указано примерное содержание)

Насыщенные жирные кислоты
С8:0	Каприловая кислота	16,3%
С10:0	Каприновая кислота	11,4%
С16:0	Пальмитиновая кислота	9,2%
С18:0	Стеариновая кислота	2,7%
Мононенасыщенные жирные кислоты
С18:1	Олеиновая кислота	27,8%
Полиненасыщенные жирные кислоты
С18:2ω6	Линолевая кислота	18,7%
С18:3ω3	α-линоленовая кислота	2,4%
С20:4ω6	Арахидоновая кислота	0,5%
С20:5ω3	Эйкозапентаеновая кислота	2,4%
С22:6ω3	Докозагексаеновая кислота	2,2%
Другие жирные кислоты		6,4%

Оптимизированное соотношение жирных кислот семейств ω-6 и ω-3

При гипервоспалительных реакциях предпочтительнее использовать жировые эмульсии, содержащие рыбий жир. Помимо абсолютного содержания эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот семейства ω-3, благоприятный иммуномодулирующий эффект SMOFlipid^® определяется соотношением жирных кислот семейств ω-6 и ω-3.

На основании клинических и экспериментальных исследований рекомендуемое соотношение жирных кислот семейств ω-6 и ω-3 составляет от 4:1 до 2:1 (Таблица 2)^1–5.

Таблица 2.
Соотношение жирных кислот семейств ω-6 и ω-3 в жировых эмульсиях

Жировая эмульсия	Соотношение жирных кислот семейств ω-6 и ω-3
Рекомендации1–5	4:1–2:1
Жировая эмульсия на основе соевого масла3	7:1
Жировая эмульсия, содержащая среднецепочечные/длинноцепочечные триглицериды3	7:1
Жировая эмульсия на основе оливкового /соевого масел3	9:1
SMOFlipid® (примерно)	2,5:1

3.  Характеристики компонентов SMOFlipid^®

3.1. Соевое масло

В соевом масле в большом количестве содержатся две незаменимые жирные кислоты, которые не синтезируются у млекопитающих: линолевая кислота (С18:2ω6, 52–54%) и α-линоленовая кислота (С18:3ω3, 7–9%). При недостаточном потреблении этих жирных кислот появляются характерные симптомы, которые устраняются при восполнении их дефицита (таблица 3).

Таблица 3.
Симптомы дефицита жирных кислот семейств ω-6 и ω-3

Дефицит:	Клинические признаки
жирных кислот семейства ω-6	Патологические изменения кожи106,125 Анемия6,7 Повышенная агрегация тромбоцитов6,7 Тромбоцитопения6,7 Жировой гепатоз8,125 Замедление заживления ран6,7 Повышенная восприимчивость к инфекции6,7 Дополнительно у детей до 2 лет: Задержка роста9,10,125 Диарея7
жирных кислот семейства ω-3	Неврологические расстройства11,12 Снижение остроты зрения10,13 Патологические изменения кожи12 Задержка роста11 Снижение способности к обучению14 Нарушения по результатам электроретинографии15

Линолевая и α-линоленовая кислоты – полиненасыщенные жирные кислоты. Линолевая кислота является основным представителем длинноцепочечных жирных кислот семейства ω-6, а α-линоленовая кислота – эквивалентом длинноцепочечных жирных кислот семейства ω-3 (Схема 2).

Полиненасыщенные жирные кислоты выполняют две главные функции. Во-первых, они являются важными компонентами фосфолипидов всех клеточных мембран. Сбалансированный состав жирных кислот фосфолипидов важен для адекватного функционирования мембран. При помощи парентерального питания липидная структура клеточных мембран в течение нескольких дней может быть модифицирована. Изменения в составе клеточной мембраны влияют на ее текучесть и такие основные функции, как ферментная активность, передача импульсов и работа рецепторов^2,17,18.

Во-вторых, полиненасыщенные жирные кислоты служат предшественниками для синтеза липидных медиаторов (например, простагландинов и лейкотриенов), которые являются важными регуляторами ряда физиологических процессов. Жирные кислоты семейств ω-6 и ω-3 конкурируют за метаболизацию одними и теми же ферментными системами и могут замещать друг друга. Структура и биологическая активность синтезируемых липидных медиаторов зависит от того, какая именно жирная кислота служит предшественницой¹⁹.

Соевое масло как компонент SMOFlipid® Соевое масло – ценный источник незаменимых жирных кислот: линолевой (жирная кислота семейства ω-6) и α-линоленовой (жирная кислота семейства ω-3). В SMOFlipid® содержание соевого масла составляет 60 г/1000 мл (30% смеси) для покрытия потребностей в жирах у пациентов, находящихся на парентеральном питании.

3.2. Среднецепочечные триглицериды

Среднецепочечные триглицериды получают из очищенного кокосового масла. Среднецепочечные триглицериды содержат главным образом каприловую (С8) и каприновую (С10) кислоты, а также небольшое количество капроновой (С6) и лауриновой (С12) кислот. Это насыщенные жирные кислоты, которые в обычных условиях эндогенно не вырабатываются и не являются незаменимыми.

Среднецепочечные триглицериды отличаются от длинноцепочечных по многим аспектам. Считается, что среднецепочечные жирные кислоты входят в митохондрии, минуя транспортную систему карнитина²¹. Однако последние исследования продемонстрировали, что они метаболизируются по независимому от карнитина пути лишь частично²². Метаболизм среднецепочечных жирных кислот в печени стимулирует кетогенез и может привести к ацидозу^29–31. Ввиду данного кетогенного эффекта использование среднецепочечных триглицеридов следует ограничить у больных с сахарным диабетом и при таких клинических состояниях, как ацидоз или кетоз.

Важно ограничить долю среднецепочечных триглицеридов в жировых эмульсиях, поскольку среднецепочечные жирные кислоты способны проходить через гематоэнцефалический барьер (в отличие от длинноцепочечных жирных кислот) и обусловливать риск нейротоксического эффекта³². До появления SMOFlipid^® существали физические смеси эмульсий, содержащих средне- и длинноцепочечные триглицериды в отношении 50:50 и структурированные триглицериды в пропорции 36:64 (в пересчете на вес). Молярное соотношение в структурированных триглицеридах: средне- и длинноцепочечные триглицериды = 50:50

Среднецепочечные триглицериды как компонент SMOFlipid® В SMOFlipid® содержание среднецепочечных триглицеридов составляет 60 г/1000 мл (30% смеси). Эта пропорция гарантирует обеспечение доступной энергии и эффективного удаления триглицеридов из кровотока.

3.3. Оливковое масло

Оливковое масло, богатое мононенасыщенной олеиновой кислотой (С18:1ω9), составляет значительную жировую часть диеты жителей Средиземноморья, где заболеваемость атеросклерозом находится на низком уровне³³. Эпидемиологические исследования продемонстрировали положительный эффект оливкового масла, заключающийся в уменьшении концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности в крови и снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний^34–37.

Мононенасыщенные жирные кислоты менее склонны к пероксидации, чем полиненасыщенные жирные кислоты вследствие меньшего количества двойных связей в углеродной цепи. Олеиновая кислота имеет только 1 двойную связь (в 9-ом положении) по сравнению с двумя у линолевой кислоты и тремя – у α-линоленовой.

Инфузия оливкового масла оказывает благоприятное воздействие на состав жирных кислот в плазме крови и клеточных мембранах. Эмульсии на основе оливкового масла в отличие от препаратов, содержащих соевое масло, не подавляют пролиферацию лимфоцитов и продукцию ИЛ-2 in vitro³⁸. Интервенционное исследование диеты у здоровых добровольцев не выявило значительных изменений в функции лимфоцитов³³.

Незначительное количество экспериментальных исследований демонстрирует, что оливковое масло снижает продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1)^33,38. Тем не менее точные механизмы их действия пока не ясны^39,40. Полифенолы, содержащиеся в оливковом масле, могут оказать непрямое противовоспалительное действие благодаря своим антиоксидантным способностям. Помимо этого, данный эффект оливкового масла может вызываться уменьшением фракции жирных кислот семейства ω-6 в эмульсии.

Оливковое масло как компонент SMOFlipid® В SMOFlipid® содержание оливкового масла составляет 50 г/1000 мл (25% смеси). Включение в состав препарата наряду с другими компонентами оливкового масла гарантирует сбалансированное обеспечение жирными кислотами и снижает общую долю полиненасыщенных жирных кислот в эмульсии.

3.4. Рыбий жир

Эпидемиологические исследования, посвященные обследованию гренландских эскимосов, которые употребляют в пищу много рыбы, обнаружило среди них низкую заболеваемость ишемической болезнью сердца и раком. В этом отношении особенно полезны жирные кислоты семейства ω-3, содержащиеся в глубоководных рыбах^41–43. Поэтому многочисленные национальные общества питания (ASPEN⁴⁴, ESPEN⁴⁵, DGEM⁴⁶, AKE⁴⁷, ANHMRC⁴⁸) пришли к общему консенсусу, одобряющему потребление полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 здоровыми и больными людьми. Результаты последних исследований позволяют предположить, что лечебное питание с использованием рыбьего жира улучшает терапию патологических расстройств у недоношенных младенцев, а также  воспалительных заболеваний кишечника, псориаза, атопического дерматита, сепсиса в начальной стадии, ожогов, послеоперационных состояний, рака.

Активными веществами в рыбьем жире являются длинноцепочечные жирные кислоты семейства ω-3: эйкозапентаеновая кислота (С20:5ω-3) и докозагексаеновая кислота (С22:6ω-3). Жирные кислоты семейства ω-3 происходят из α-линоленовой кислоты, которая, удлиняясь и десатурируясь, превращается в эйкозапентаеновую кислоту. Однако способность человеческого организма синтезировать эйкозапентаеновую кислоту из α-линоленовой сравнительно невелика^85,86. Следовательно, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота должны поступать извне.

Длинноцепочечные жирные кислоты семейства ω-3 вырабатываются водорослями и планктоном. Глубоководные рыбы (например, макрель, сельдь, сардина, тунец, лосось) питаются планктоном, и рыбий жир, получаемый из них, является основным источником жирных кислот семейства ω-3 для человека (схема 3).

Схема 3.
Продукты питания – источники предшественников медиаторов липидной природы⁵⁴

Доминирующие в западной диете полиненасыщенные жирные кислоты представлены длинноцепочечными жирными кислотами семейства ω-6 (линолевой и арахидоновой), которые содержатся в растительных маслах и животных жирах. Изучение структуры клеточных мембран у жителей Запада выявило доминирование жирных кислот семейства ω-6⁴². У народов, употребляющих в пищу много глубоководной рыбы, напротив, наблюдается включение в клеточные мембраны большего количества полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3, приводя к снижению содержания жирных кислот семейства ω-6 в этих мембранных депо липидов^42,52,53.

Количество и вид полиненасыщенных жирных кислот в диете влияет на структуру клеточных мембран. Если потребляются жирные кислоты семейства ω-3, то они будут частично замещать жирные кислоты семейства ω-6 в мембранах почти всех клеток: эритроцитов⁵⁵, гранулоцитов^56,57, тромбоцитов^58–60, эндотелиальных клеток⁶⁰, моноцитов⁶⁰ и лимфоцитов⁶⁵. Соотношение «жирные кислоты семейства ω-3/жирные кислоты семейства ω-6» в мембранах перечисленных клеток снижается. Кроме того, инфузия жирных кислот семейства ω-3 изменяет состав жирных кислот в различных органах в сторону увеличения доли жирных кислот, относящихся к семейству ω-3: легочной паренхиме⁶¹, ткани головного мозга^62,63, печени^63,64, селезенке⁶⁵, слизистой кишечника^65,66 и мышцах⁶⁴.

В результате из фосфолипидов клеточных мембран вместо арахидоновой кислоты будет высвобождаться эйкозапентаеновая кислота, а также будут синтезироваться медиаторы липидной природы с различной биологической активностью. Единственное отличие арахидоновой кислоты от эйкозапентаеновой заключается в наличии у последней одной дополнительной двойной связи. Поэтому обе эти жирные кислоты конкурируют за одни и те же ферментные системы, которые превращают их в медиаторы липидной природы с различной структурой и метаболической активностью.

Эйкозапентаеновая кислота метаболизируется ферментом циклооксигеназой с образованием 3 серий простагландинов и тромбоксанов (ПГ E₃, ПГ I₃, тромбоксан A₃) и 5-липоксигеназой до 5 серий лейкотриенов (лейкотриены B₅, C₅, D₅, E₅). Арахидоновая кислота метаболизируется теми же энзимами с образованием 2 серий простагландинов и тромбоксанов (ПГ E₂, ПГ I₂, тромбоксан A₂) и 4 серий лейкотриенов (лейкотриены B₄, C₄, D₄, E₄).