Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» 2003 №4. Клиническое питание

Глутамин и его роль в интенсивной терапии.

Ложкин С.Н., Тиканадзе А.Д. Тюрюмина М.И

Накопленный опыт применения энтерального и  парентерального питания у пациентов  в отделениях реанимации и интенсивной терапии показывает эффективность нутриционной поддержки как направления интенсивной терапии. В последние годы было доказано, что программа нутриционной терапии должна включать не только аминокислоты, донаторы энергии, витамины и микроэлементы, но и, в ряде случаев, нутриенты, обладающие различными фармакологическими эффектами и снижающие катаболическую реакцию: глутамин, аргинин, омега-3-жирные кислоты и др.

Глутамин в организме может синтезироваться de novo, поэтому долгое время считался заменимой аминокислотой. Организм имеет большой резерв глутамина и в норме может синтезировать его в достаточных количествах. При состояниях гиперкатаболизма, связанных с сепсисом, травмой, хирургическим вмешательством и другими критическими состояниями, развивается глубокий дефицит глутамина, т.к. потребление глутамина резко возрастает и синтез становится недостаточным.  Поэтому в настоящее время глутамин классифицируется как условно-незаменимая аминокисло­та.

За последние годы выполнено большое количество клинических исследований, обладающих высокой доказательной силой, показывающих эффективность включения глутамина в программу нутриционной терапии.

Физиологические функции глутамина.

Глутамин служит не только для синтеза белка как одна из аминокислот, но и является важным компонентом различных метаболических процессов. Глутамин – наиболее распространенная свободная аминокислота в организме человека и метаболизируется практически во всех тканях. Во внеклеточной жидкости, глутамин составляет около 25%, а в скелетных мышцах более 60% от всего пула свободных  аминокислот. Трансмембранный градиент в мышцах около 34:1 (внутри/внеклеточная жидкость). Концентрация свободного глутамина сильно варьирует в различных органах и тканях. Важно, что плазма содержит только очень небольшую часть свободного глутамина в организме и концентрация этой аминокислоты в плазме не зависит прямо от  внутриклеточной концентрации, поэтому концентрация глутамина в плазме и не может служить маркером содержания глутамина в организме в целом²⁶. Общее содержание глутамина в организме главным образом определяется долей этой аминокислоты в составе белка: 4,3±0,6 г на 100 г белка мышечной ткани. Мышцы представляют собой основной эндогенный источник глутамина. С учетом того, что мышцы составляют 40% от веса тела, считается, что общее содержание глутамина примерно 240 г.

При критических состояниях свободный глутамин истощается очень быстро, организм компенсирует уровень свободного глутамина за счет распада белков мышечной ткани и повышенного синтеза глутамина. Причина развития дефицита глутамина – большое количество метаболических реакций и функций, которые прямо или косвенно зависят от глутамина, и резко возросшая потребность в нем быстропролиферирующих клеток.

Транспорт азота.

Глутамин служит межорганным транспортером азота в организме. Примерно 1/3 всего азота транспортируется в крови в виде глутамина¹⁷. Большая часть азота, потребляемого мышцами, используется в мышечных клетках для синтеза глутамина, который является нетоксичным переносчиком аммония из периферических тканей к внутренним органам.  Глутамин – главный субстрат для синтеза мочевины в печени и аммониогенеза в почках. В митохондриях с участием глутаминазы глутамин может превращаться в глутамат с образованием аммония. Гидролиз глутамата с участием фермента глутамат-дегидрогеназы до альфа-кетоглутарата также сопровождается образованием аммония, который используется в печени для синтеза мочевины. Глутамин, как межорганный переносчик азота, имеет важное значение в экскреции азотистых шлаков и поддержании кислотно-основного гомеостаза. В почках с участием почечного изофермента глутаминазы глутамин используется для аммониогенеза с потреблением Н⁺. Глутамин играет важную роль в различных реакциях трансаминирования, поэтому может быть классифицирован как истинный регулятор аминокислотного баланса.

Синтез глутатиона.

Доказано, что глутамин играет ключевую роль в регуляции синтеза глутатиона⁴ – трипептида, состоящего из глутамата, цистеина и глицина. Глутатион защищает клетки от окислительного повреждения. Глутамин является внутриклеточным источником глутамата, а какже регулирует чрезмембранный обмен глутамата, образованного внутриклеточно из глутамина, и внеклеточного цистеина. При стрессе, когда в некоторых тканях повышено содержание свободных радикалов, повреждающих клетки, потребность в глутамине увеличивается.

Регуляция метаболических процессов.

Глутамин – важный источник углерода и азота для различных субстратов. Глутамин используется непосредственно для синтеза белка и служит как предшественник для синтеза других аминокислот⁵. Аминогруппа, получаемая при гидролизе глутамина до глутамата, используется в различных реакциях трансаминирования, включая синтез аланина из пирувата, синтез аспарагиновой кислоты из оксалоацетата, синтез фосфосерина, гидролизуемого с образованием серина. Глутамат в дальнейшем может подвергаться реакции дезаминирования с образованием пролина. Альфа-кетоглутарат, образуемый с участием фермента глутамат-дегидрогеназы в цикле Кребса, через оксалоацетат принимает участие в синтезе аспартата и других аминокислот. Глутамин – донатор азота для синтеза аминосахаров, пуринов и пиримидинов⁵, используемых для синтеза азотистых оснований, входящих в состав дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, необходимых для пролиферации клеток и синтеза белков. Синтез жирных кислот и мембранных фосфолипидов также происходит с участием метаболитов глутамина, в том числе субстрата цикла Кребса ацетил-кофермента А, предоставляющим ацетильные группы. Считается, что поступление глутамина в клетки мышц и печени повышает их гидратацию, и служит как анаболический пролиферативный сигнал²⁷. Парентеральное введение глутамина может изменить метаболический ответ организма на стресс.

Источник энергии.

Доказано, что быстроделящиеся клетки, в том числе клет­ки слизистой оболочки кишки, поджелудочной железы, легочных альвеол и клетки иммунной системы, используют глутамин для энергетических и пластических нужд. Глутамин – главный источник энергии для клеток желудочно-кишечного тракта (энтероциты, колоноциты)⁶.

При внутриклеточном окислении глутамина образуется АТФ, общее количество энергии зависит от доступности глутамина и степени его окисления. При стрессе  это определяется главным образом уровнем дефицита глутамина, доступностью глюкозы как альтернативного источника энергии в некоторых тканях и жизненного цикла клетки. Например, лимфоциты используют глутамин для энергии в большей степени после митогенной стимуляции⁷. В физиологических условиях, окисление глутамина дает около 1/3 энергии в этих клетках⁸, при патологических реакциях окисление глутамина может увеличиваться.

Метаболизм глутамина при стрессе

При состояниях гиперкатаболизма и гиперметаболизма нарушается баланс между продукцией и потреблением глутамина. После длительного голодания, после хирургических вмешательств, ожогов, инфекций, панкреатита и при других критических состояниях внутримышечная концентрация глутамина снижается (в 2 раза и более), независимо от проведения стандартной нутриционной терапии²⁸. Снижение уровня свободного глутамина мышц (20-50% от нормального) – может считаться типичной чертой повреждения, степень и длительность дефицита глутамина зависит от тяжести заболевания⁹. Например, после больших хирургических вмешательств, дефицит глутамина сохраняется до 20-30 дней²⁹. Так как глутамин является важным регулятором синтеза белка, существует отчетливая корреляция между уровнем глутамина и синтезом белка при стрессе. При критическом состоянии высокие количества глутамина поступают из мышц и легких для обеспечения повышенной потребности кишки, иммунных клеток и почек, этим объясняется выраженное снижение концентрации свободного глутамина в мышцах.

Тонкая кишка – главный орган, потребляющий глутамин. При стрессе, использование глутамина кишкой возрастает, что усиливает его дефицит. Сегодня доказано, что глутамин – абсолютно необходимый субстрат для поддержания структуры и функции кишки ^6,10, особенно при состояниях, когда происходит повреждение слизистой оболочки кишки, ухудшение барьерной функции и, следовательно, увеличение степени транслокации бактерий и токсинов в кровоток ^6,21. Если гиперкатаболизм не корригируется, то повышается риск развития полиорганной недостаточности. Высказываются предположения¹⁰, что повышенное потребление глутамина при стрессе позволяет сэкономить глюкозу для органов, которые облигатно используют ее для энергии: мозг, эритроциты, костный мозг и грануляционная ткань. Глутамин может также использоваться для глюконеогенеза в печени. Транспорт глутамина через печень зависит от различных факторов. Физиологические концентрации аммония в «портальной» крови стимулируют печеночную глутаминазу, потребление глутамина возрастает. При метаболическом ацидозе глутамин «проходит» через печень, и в большем количестве используется почками, при этом печеночный уреогенез снижен, но увеличивается аммониогенез¹¹ в почках для выведения избыточного количества Н⁺. Глюкокортикоиды и стресс увеличивают потребление глутамина почками.

Функционирование иммунной системы также зависти от доступности глутамина. Катаболический стресс, вызывая дефицит глутамина, нарушает функцию иммунной системы. Показано, что потребление глутамина пролиферирующими клетками иммунной системы увеличивается в 10 раз по сравнению с другими клетками^12,13. Кроме того, некоторые медиаторы воспаления (IL-1 и др.) и глюкокортикоиды повышают активность глутаминазы лимфоцитов, в том числе в мезентериальных лимфатических узлах.

В последнее время была оценена роль легких в поддержании гомеостаза глутамина в организме. Легкие, как и мышцы, являются источником глутамина¹⁴, и выделение  последнего может увеличиваться при стрессе или назначении клюкокортикоидов. Легкие не содержат такого количества белка как мышцы, но имеют высокое содержание фермента глутамин-синтетазы, активность которой может увеличиваться в несколько раз¹⁴. Легкие способны использовать глутамат и аммоний для синтеза глутамина также из малого круга кровообращения. Продукция глутамина легкими может резко снизиться у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом.

Нутритиционная поддержка без введения адекватного количества глутамина не может предотвратить его дефицит²⁸. Выброс глутамина из мышц и легких за счет распада собственных белков и повышения синтеза глутамина de novo, служит для поддержания нормальной структуры и функции слизистой оболочки кишки, печеночного аммониогенеза, пролиферации лимфоцитов. Сниженная внутримышечная концентрация глутамина вызывает значительно усиление распада мышечных белков. Общий мышечный запас глутамина относительно мал (около 240 г), стресс-индуцированный распад 1 кг мышечной ткани обеспечивает только 9 г глутамина, поэтому катаболический выброс глутамина ограничен и недостаточен при возросших потребностях. Интересно оценить действительные потребности в глутамине во время катаболического стресса у пациента с массой тела 70 кг (табл. 1) Видно, что потребление глутамина слизистой оболочкой кишки, почками, и иммунной системой выше, чем организм может компенсировать путем распада собственных мышц и повышенного синтеза глутамина, примерно на 12 г/сут. Реальная потребность в глутамине не менее  18-22 г/сут.

Табл.1.
Баланс глутамина в посттравматическом периоде.

Потребление глутамина ЖКТ	10-14 г/сут
Потребление глутамина иммунными клетками	2-4 г/ сут
Потребление глутамина почками	4 г/сут
Общее потребление глутамина	18-22 г/сут
Выделение глутамина из мышц и легких	8-10 г/сут
Баланс глутамина	–  10-12г/сут

Парентеральное питание и глутамин

Введение глутамина при парентеральном питании оказывает благоприятные эффекты на многие органы и системы может в значительной степени снизить степень гиперкатаболизма, восстановить показатели белкового обмена. При гиперкатаболизме доказано позитивное влияние нутриционной поддержки с глутамином на азотистый баланс, иммунный статус, восстановление целостности кишечного барьера, течение заболевания, летальность.

Желудочно-кишечный тракт. Важность циркулирующего глутамина в поддержании функции и структуры кишки была показана в огромном количестве исследований. В экспериментах¹⁵ вводился фермент глутаминаза в кровоток, для искусственного снижения уровня глутамина в кишке, что приводило к  развитию диареи, атрофии и изъязвлению слизистой оболочки. Парентеральное введение глутамина, предотвращало эти явления^15,19. Кроме этого введение глутамина защищает от стресс-язв желудка и язв, вызванных введением нестероидных противовоспалительных  средств, от тяжелого энтероколита, вызванного химио- или лучевой терапией. Введение глутамина при парентеральном питании значительно снижает уровень бактериальной транслокации²¹, за счет предотвращения атрофии слизистой оболочки и стимулирующего влияния на иммунную функцию желудочно-кишечного тракта^3,16,17. Парентеральное питание, обогащенное глутамином, вызывает также нормализацию продукции секреторного иммуноглобулина А (S-IgA). Применение глутамина в программе  парентерального питания улучшает эндокринную, иммунную, метаболическую и барьерную функции, сохранность которых  играет центральную роль в предотвращении полиорганной недостаточности при критических состояниях, вызванной транслокацией бактерий и токсинов в кровь, и  является важным условием терапии критического состояния.

Глутамин – важный энергетический и пластический субстрат для экзо- и эндокринных клеток поджелудочной железы, ткань железы извлекает около половины глутамина из «панкреатической» крови.

Иммунная система. Глутамин является незаменимым субстратом для нормального функционирования гуморального и клеточного иммунитета. Исследования in vitro показали, что недостаток глутамина в среде тканевой культуры резко  ограничивает способность лимфоцитов отвечать на митогенную стимуляцию²². Снижение пролиферации лимфоцитов при недостатке глутамина  может быть связано с его использованием как предшественника для биосинтеза нуклеотидов, ДНК и РНК, и как важного источника энергии. В клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров глутамин необходим для транскипции генов секреторных протеинов и цитокинов при антигенной стимуляции¹⁸, а также для синтеза фосфолипидов для поддержания активности мембран во время пиноцитоза или фагоцитоза. У больных с тяжелыми ожогами показали восстановление пролиферации лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию при введении глутамина²³.

Иммунодефицит часто наблюдается у пациентов в ОРИТ, и может служить причиной ряда осложнений. Поэтому вводятся фармаконутриенты (глутамин, аргинин и др.) в программу полного или частичного парентерального питания для восстановления клеточного и гуморального иммунитета.

Концепция дипептида глутамина

В стандартных растворах аминокислот для парентерального питания не содержится глутамин, или содержится в незначительном количестве. Два отрицательных химических свойства свободного глутамина ограничивали долгое время его применение в рутинной практике нутриционной терапии – нестабильность при длительном хранении и, особенно, при тепловой стерилизации, а также очень низкая растворимость – 36 г/л.   Стабильность свободного глутамина зависит от температуры, рН раствора и концентрации анионов. Отсутствие возможности использования свободного глутамина в лечении тяжелых больных, вызвало рост научных исследований и разработок технологии производства альтернативных субстратов. Аланин-глутамин и глицин-глутамин – два синтетических дипептида, обладающих высокой стабильностью и растворимостью, позволили решить проблему доставки достаточного количества глутамина больному и дать  возможность включения этой аминокислоты в парентеральное питание.

Табл 2.
Физико-химические характеристики глутамина и дипептидов глутамина

	Растворимость	Стабильность	Содержание глутамина в 20г дипептида
Глутамин	36,0 г/л	Нет	-
Аланин-глутамин	586,0 г/л	Да	13,5 г
Глицин-глутамин	154,0 г/л	Да	14,4 г

В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что дипептиды быстро гидролизуются после болюсного введения, период полувыведения аланин-глутамина составляет 2,4 мин, глицин-глутамина 7,8 мин³¹. Биодоступность около 100%. Инфузия дипептидов приводит к быстрому повышению концентраций глутамина и аланина или глицина, во время всего периода инфузии только следовые количества дипептида могут быть обнаружены в плазме. С мочой теряется не более 1% от введенной дозы дипептидов. Дипептиды не аккумулируются тканями. Длительные инфузии коммерческих аминокислот, обогащенных дипептидами глутамина, не сопровождались какими-либо побочными эффектами и осложнениями ^1,31,32.

Введение дипептидов глутамина. Клинические исследования.

На сегодняшний день выполнено огромное количество экспериментальных и клинических работ по изучению эффективности дипептидов глутамина.  Показано, что  инфузия аланин-глутамина пациентам, получающим парентеральное питание, улучшает азотистый баланс и белковый обмен³⁰, поддерживает внутриклеточный пул глутамина, корригирует катаболическую реакцию, улучшает иммунную функцию^18,23, снижает частоту инфекционных осложнений, восстанавливает функцию кишки²¹, защищает печень ²⁰.

Проведены мультицентровые исследования, имеющие высокую доказательную силу, которые  показывают снижение летальности^1,2 и продолжительности госпитализации¹, а также снижение затрат на лечение ^{33, 34} при парентеральном введении дипептидов глутамина. Результатом таких исследований послужило включение препаратов глутамина в рекомендации и стандарты Европейской Ассоциации парентерального и энтерального питания.

Эффекты от введения дипептидов глутамина в различных клинических исследованиях суммированы  в таблице 3.

Табл. 3.
Эффекты  и преимущества введения дипептидов глутамина.

	Наблюдение	Ссылки
Баланс азота	Улучшается	Furst P et al, 1999 Jones C et al, 1999 Stehle P et al, 1989
Синтез белка	Повышается	Barua JM. et al, 1992 Petersson В et al, 1991
Атрофия слизистой вызванная травмой	Предотвращается	Van Der Hulst, 1993
Частота мукозитов	Снижается	Piccirillo N et al, 2003 Decker-Baumann et al, 1999
Выброс провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF)	Снижается	Jacobi CA et al, 1998 De Beaux et al, 1998
Пролиферация лимфоцитов	Возрастает	De Beaux et al, 1998
Функция печени	Улучшается	Brown SA.et al, 1998 Dhar A. et al, 2003
Иммунитет	Улучшается	Furst P et al, 1999, 2000 O'Riordain et al, 1998 Newsholme P et al, 2003
Частота инфекционных осложнений	Снижается	Novak et al, 2002 Jones C. et al, 1999
Продолжительность госпитализации	Снижается	Novak et al, 2002 Furst P et al, 1999 Jones C et al, 1999
Летальность	Снижается	Goeters C et al, 2002 Novak et al, 2002 Griffiths RD et al, 1997
Затраты на лечение	Уменьшаются	Morlion BJ et al, 1998 Griffiths RD et al, 1997

Кому и сколько?

Доступные данные показывают, что глутамин – важная аминокислота при большом количестве патологических состояний, требующих парентерального и/или  энтерального питания. Основные группы состояний, при которых доказана эффективность введения дипептидов глутамина приведены в табл. 4.

Табл. 4.
Показания для введения дипептидов глутамина

Тяжелый гиперкатаболизм	Ожоги, травмы, большие операции Инфекции/сепсис Трансплантация костного мозга
Кишечная дисфункция	Воспалительные заболевания кишки Некротизирующий энтероколит Синдром короткой кишки Повреждение слизистой оболочки при критическом состоянии, а также при лучевой и химиотерапии
Иммунодефицит	Дисфункция иммунной системы связанная с критическим состоянием, трансплантацией костного мозга. СПИД
Злокачественные новообразования	Пациенты со сниженными запасами глутамина при раковой кахексии, при лучевой и химиотерапии

Назначение препаратов глутамина парентеральным путем – наиболее удобный и надежный способ восстановления уровня глутамина в организме. Внутривенное введение глутамина следует начинать сразу же при наступлении тяжелого катаболического статуса, или состояния при котором необходимо защитить кишечник и иммунную систему.

Дипептивен (Фрезениус Каби) – единственный (в России) на сегодняшний день препарат, предназначенный для восполнения дефицита глутамина при полном или частичном парентеральном питании. Дипептивен – это 20% раствор, содержащий дипептид N(2)-L-аланил–L-глутамин, выпускается во флаконах по 50 и 100 мл. В 100мл Дипептивена содержится 20 г дипептида, что соответствует 13,5 г L-глутамина и 8,2 г L-аланина. Дипептивен вводится внутривенно вместе с коммерческими растворами аминокислот для парентерального питания (Аминостерил КЕ, Аминовен и др).

Средняя суточная доза составляет 1,5-2,0 мл Дипептивена на 1 кг массы тела, что примерно равно 0,3-0,4 г дипептида или 0,2 – 0,3 г глутамина на 1 кг массы тела. Эта доза соответствует 100 –150 мл Дипептивена в день для  больного с массой тела 70 кг. Пациенты с обширными ожогами, сепсисом, тяжелым иммунодефицитом могут нуждаться в более высоких дозах дипептида глутамина²⁴.  Рекомендуется вводить Дипептивен не менее 5 дней.

Исследования, выполненные к настоящему времени показали, что энтеральное введение глутамина при помощи глутамин-обогащенных диет не обеспечивает организм достаточным количеством глутамина. Неэффективность энтерального введения глутамина объясняется его малым количеством, поступающим из спланхнотического бассейна для поддержания концентрации глутамина в плазме и мышцах. Необходимы дальнейшие исследования для доказательств положительного эффекта от применения глутамин-обогащенных энтеральных диет в программе нутриционной терапии.

Литература:
1. Novak F., MD; Daren K. et al. Glutamine supplementation in serious illness: A systematic review of the evidence (mata-analysis). Crit Care Med 2002; 30, No. 9
2.Goeters, C. et al. Parenteral L-alanyl-L-glutamine improves 6-month outcome in critically ill patients. Critical Care Medicine 2002; 30: 2032-2037
3.Jian ZM et al. The impact of alanyl-glutamine on clinical safety, nitrogen balance, intestinal permeability, and clinical outcome in postoperative patients: a randomized, double-blind, controlled study of 120 patients. J.P.E.N J 1999 ;23(5 Suppl):S62
4.Hong, R.W., Rounds, J.D., et al. Glutamine preserves liver glutathione after lethal hepatic injury. Ann. Surg. 215:114, 1992
5.Yoshida, S., et al. Effect of glutamine supplement and hepatectomy on DNA and protein synthesis in the remnant liver. J. Surg. Res. 59:475, 1995
6.Darcy-Yrillon, et al. Glucose, galactose, and glutamine metabolism in pig isolated enterocytes during development. Pediatr. Res. 36:175, 1994
7.Brand, et al. Metabolism of glutamine in lymphocytes. Metabolism (Suppl. 1) 38:29, 1989
8.Spolarics, Z., et al. Glutamine and fatty acid oxidation are the main sources of energy for Kupffer and endothelial cells. Am. J. Physiol. 261:G185, 1991
9.Kapadia, c.R.et al. Maintenance of skelela1 muscle intracellular g1utamine during standard surgical trauma. J.P.E.N. 9:583, 1985
10.Souba, W.W., Wilmorc, D.W. Gut-liver interaction during accelerated gluconeogenesis. Arc. Surg. 120:66, 1985
11.Welbourne, T.C. Interorgan glutamine flow in metabolic acidosis. Am. J. Physiol. 253:F1069, 1987
12.Brand, K: Glutamine and glucose metabolism during thymocyte proliferation: pathways of glutamine and glutamate metabolism. Biochem. J. 228:353, 1985                  
13.Brand, K et al. Metabolic alterations associated with proliferation of mitogen-activated Lymphocytes and of lymphoblastoid cell lines: evaluation of glucose and glutamine metabolism. Immunobiology 173:23, 1986
14.Souba, W.W., et al. Lung glutamine metabolism. J.P.E.N. (Suppl.) 14:68S, 1990
15.Baskerville, et al: Pathologic Ceatures of glutaminase toxicity. Br. J. Exp. Pathol. 61:132, 1980
16.Alverdy, J.C.: Effects of glutamine-supplemented diets on immunology of The gut. J.P.E.N. (Suppl.) 14:109S, 1990
17.Souba, W.W. Inlerorgan ammonia metabolism in health and disease: a surgeon's view. J.P.E.N. 11:569, 1987
18.Spittler A,et al. Postoperative glycyl-glutamine infusion reduces immunosuppression: partial prevention of the surgery induced decrease in HLA-DR expression on monocytes. Clin Nutr 2001 Feb;20(1):37-42
19.Li Y,et al.Glycyl-glutamine-supplemented long-term total parenteral nutrition selectively improves structure and function in heterotopic small-bowel autotransplantation in the pig. Transpl Int. 2003 Aug 12
20.Dhar A, et al. Glutamine administration during total parenteral nutrition protects liver adenosine nucleotides during and after subsequent hemorrhagic shock.J.P.E.N .  2003 Jul-Aug; 27(4): 246-51.
21.Ding LA, Li JS. Effects of glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia. World J Gastroenterol. 2003 Jun;9(6):1327-32.
22.Piccirillo N et al. Glutamine-enriched parenteral nutrition after autologous peripheral blood stem cell transplantation: effects on immune reconstitution and mucositis. Haematologica. 2003 Feb;88(2):192-200.
23. Newsholme Pet al. Glutamine and glutamate as vital metabolites.Braz J Med Biol Res. 2003 Feb;36(2):153-63. Epub 2003 Jan 29
24. Furst P. et al. Parenteral nutrition substrates. In: Artificial nutrition support in clinical practice. 1 ed. London: Edward Arnold, 1995:301-322.
26.Furst P. Regulation of intracellular metabolism of amino acids.  1985
27.Furst P. et al. Glutamine dipeptides in clinical nutrition. Nutrition 1997; 13:731-737
28.Hammarqvist F. et al. Alanyl-glutamine counteracts the depletion of free glutamine and the postoperative decline in protein synthesis in skeletal muscle. Ann.Surg. 1990; 212:637-644.
29.Petersson et al. Long-term effect of glycyl-glutamine after elective surgery  free amino acids in muscle. JPEN 1994;18:320-325
30.Stehle P. et al. Effect of parenteral glutamine peptide supplements in muscle glutamine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet 1989;i: 231-233.