Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии, 2007 г, №3. ИТ на догоспитальном этапе

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 6% ГЭК 130/0,4 ВОЛЮВЕНА В ПРАКТИКЕ СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

* В.Ю. Пиковский, ** А.А. Андреев, *** М.С. Лукин

*Кафедра скорой медицинской помощи МГМСУ, Москва
**Станция скорой и неотложной медицинской помощи г. Москвы им.А.С.Пучкова
***Станция скорой медицинской помощи г. Белгорода

К одним из наиболее опасных гиповолемических состояний, несущих непосредственную угрозу жизни больных уже на догоспитальном этапе (ДГЭ), относятся тяжелые травматические повреждения, а также кровотечения нетравматического генеза. При травматическом и/или геморрагическом шоке быстрое возмещение интравазальных потерь жидкости является важнейшей, патогенетически обусловленной задачей интенсивной терапии. При этом своевременность и полноценность инфузионно-трансфузионной терапии, проводимой на всех этапах оказания медицинской помощи, является основным фактором, определяющим развитие ранних, отсроченных и поздних осложнений у данного контингента больных. Учитывая интенсивность кровопотери, восполнение внутрисосудистого объема на ДГЭ должно обеспечиваться большим объемом инфузионной терапии, осуществляемой с высокой линейной скоростью.

Стандартная схема догоспитальной инфузионной терапии при травматических или нетравматических кровотечениях включает использование кристаллоидных и синтетических коллоидных препаратов, последовательность введения и соотношение которых зависит от величины предполагаемой кровопотери. Традиционно применявшиеся в практике отечественной службы скорой медицинской помощи (СМП) декстраны, в настоящее время, уступают свои позиции гидроксиэтилкрахмалам (ГЭК) (рис. 1), что обусловлено большей клинической безопасностью последних при сходной эффективности по возмещению внутрисосудистого дефицита и стабилизации гемодинамики [7]. Многочисленные публикации отмечают значительно более низкую частоту развития аллергических реакций и меньшее влияние на свертывающую функцию крови при использовании ГЭК по сравнению с декстранами [2,19,21].

Рисунок 1. Доля (в %) различных инфузионных коллоидных растворов, примененных на станции скорой и неотложной медицинской помощи г. Москвы в 2005 г.

Однако и внутри класса ГЭК существует немалое количество препаратов, неравнозначных между собой по фармакологическому действию и клиническому эффекту [8]. Поэтому актуальным остается поиск "максимально универсального" коллоидного препарата для ДГЭ, наиболее оптимизированного по критерию "эффект / безопасность".

Согласно исследованиям, наименьшее модифицирующее действие на систему гемостаза оказывают ГЭК третьего поколения (6% Волювен, производство Фрезениус Каби, Германия) с уменьшенными средним молекулярным весом (до 130000 дальтон) и степенью замещения (до 0.4) [1,15].

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности 6% ГЭК 130/0,4 Волювена в комплексе интенсивной терапии критических состояний на догоспитальном этапе.

Материал и методы

В исследование было включено 42 больных (37 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 21 до 62 лет.

У 38 из них были диагностированы тяжелые травматические поражения, сопровождающиеся шоком различной степени тяжести (табл. 1), причем у 24 больных имелась сочетанная черепно-мозговая травма (63%), а у 12 - травма живота с признаками внутри-брюшного кровотечения (32%).

Таблица 1. Распределение больных с травматическими повреждениями по степени тяжести шока

Степень тяжести травматического шока	Число больных
I	12 (32%)
II	20 (53%)
III	6 (15%)
Всего	38

В исследование не были включены пострадавшие с травмой грудной клетки, требовавшие перевода на искусственную или вспомогательную вентиляцию легких.

У 4 больных были выявлены желудочно-кишечные кровотечения нетравматического генеза, осложненные геморрагическим шоком I-II степени тяжести.

Всем больным на ДГЭ проводился комплекс интенсивной терапии, предусмотренный Стандартами оказания скорой и неотложной медицинской помощи в г. Москве.

Для анализа эффективности Волювена у всех больных неинвазивно измерялись параметры гемодинамики - артериальное давление (АД) и частота пульса (ЧП), сатурация крови (S0₂), по данным пульсоксиметрии, и частота дыхания (ЧД). У больных с сопутствующей черепно-мозговой травмой дополнительно определялся уровень сознания по шкале ком Глазго.

Для анализа безопасности применения Волювена у 22 больных (16 из них с признаками внутрибрюшного или желудочно-кишечного кровотечения) исследовались показатели системы гемостаза, доступные на ДГЭ [3]. У этих больных нестероидные противовоспалительные препараты с целью анальгезии не применялись.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз определялся путем измерения времени кровотечения по модифицированному методу Дьюка.

Коагуляционный гемостаз определялся путем измерения времени свертывания крови по упрощенному методу Ли-Уайта.

Также в статус безопасности препарата входил контроль за возникновением побочных эффектов, связанных с его применением - развитие аллергических реакций, тошноты, рвоты и др.

Исследование вышеназванных показателей эффективности и безопасности препарата Волювен проводилось на следующих этапах:
1. Исходно при первичном осмотре;
2. Перед началом введения Волювена (если сначала вводился 0,9% раствор Натрия хлорида);
3. После инфузии одной дозы (250 мл) Волювена;
4. При поступлении больного в стационар.

Также фиксировался объем перелитых на ДГЭ инфузионных растворов и рассчитывалась средняя скорость их введения.

Все исследуемые параметры заносились в специально разработанный протокол для последующего статистического анализа.

Результаты исследования

Динамика исследуемых показателей у больных и пострадавших с шоком I степени тяжести представлена в табл. 2. Объем инфузии в этой группе составил 820±50 мл (0,9% раствор Натрия хлорида 590±40 мл, Волювен 250±20 мл), причем инфузионная терапия начиналась с введения кристаллоидных препаратов и проводилась со средней скоростью 35±8 мл/мин. Все пациенты этой группы были доставлены в стационар со стабильными показателями гемодинамики (АД-сист 106±8 мм рт.ст.) и положительной динамикой параметров периферического кровотока (S0₂ увеличилась на 7±2% по сравнению с 1 этапом исследования).

Таблица 2. Динамика показателей гемодинамики и дыхания у больных и пострадавших с шоком I степени тяжести (n=12), М±m

Показатель	Этапы исследования
	1	2	3	4
АДсист (мм рт.ст.)	90±9	91±10	102±3 *,**	106±8 **
АДдиаст (мм рт.ст.)	62±5	62±8	70±6 *,**	71±5 **
ЧП (уд/мин)	90±4	84±6 *	82±6 **	79±7 **
ЧД (дых/мин)	19±3	19±2	18±2	18±2
S02 (%)	90±3	94±3*	97±2 *,**	97±2 **

* - р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования,
** - р<0,05 по сравнению с 1 этапом исследования

Изменения гемодинамических параметров и других исследуемых показателей у больных и пострадавших с шоком II степени тяжести представлены в табл. 3. Объем инфузии в этой группе составил 1330±120 мл (0,9% раствор Натрия хлорида 910±40 мл, Волювен 490±10 мл). Инфузионная терапия, как и в предыдущей группе, начиналась с введения кристаллоидных препаратов и проводилась со средней скоростью 75±14 мл/мин.

Все пациенты этой группы были доставлены в стационар с положительной динамикой параметров центральной и периферической гемодинамики (увеличение АД сист и S0₂ по сравнению с 1 этапом исследования, соответственно, на 39±9% и 9±2%).

Таблица 3. Динамика показателей гемодинамики и дыхания у больных и пострадавших с шоком II степени тяжести (n=20), М±m

Показатель	Этапы исследования
	1	2	3	4
АДсист (мм рт.ст.)	70±12	78±7*	84±5 *,**	98±9 *,**
АДдиаст (мм рт.ст.)	51±7	53±7	56±6 **	61±7 **
ЧП (уд/мин)	111±8	94±6*	90±5 **	85±8 **
ЧД (дых/мин)	22±6	18±2*	18±2 **	18±3 **
S02 (%)	89±5	92±2*	96±2 *,**	97±2 **

* р<0б05 по сравнению с предыдущим этапом исследования,
** р<0,05 по сравнению с 1 этапом исследования

Данные, полученные на этапах исследования у пострадавших с шоком III степени тяжести, отражены в табл. 4. Инфузионная терапия в этой группе начиналась с введения коллоидных препаратов и проводилась со средней скоростью 136±22 мл/мин. У 4 пострадавших с массивной кровопотерей и критической артериальной гипотензией, рефрактерной к струйному введению 2 доз Волювена (500 мл), в схему инфузионной терапии были включены коллоидные растворы с исходным гиперволемическим эффектом (10% ГЭК 200/0,5 - Хаес-стерил или 6% декстран-60 -полиглюкин). Общий объем инфузии в этой группе составил 2400±300 мл, причем инфузия проводилась через 2 периферических венозных катетера. Вазопрессоры в комплексе противошоковой терапии не применялись. Все пациенты этой группы также были доставлены в стационар с положительной динамикой параметров центральной гемодинамики (увеличение АДсист на 47±9% по сравнению с 1 этапом исследования).

Таблица 4 Динамика показателей гемодинамики и дыхания у больных и пострадавших с шоком III степени тяжести (n=6), М±m

Показатель	Этапы исследования
	1	2-3	4
АДсист (мм рт.ст.)	50±9	54±7	74±7 *,**
АДдиаст (мм рт.ст.)			48±4 *,**
ЧП (уд/мин)	124±12	120±7	107±7*,**
ЧД (дых/мин)	22±10	20±6	20±3
S02 (%)	70±7	70±6	86±6 *,**

* р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования
** р<0,05по сравнению с 1 этапом исследования

Данные, отражающие догоспитальное влияние Волювена на систему гемостаза, в том числе у пострадавших с признаками внутрибрюшного кровотечения и больных с желудочно-кишечными кровотечениями, представлены в табл. 5.

Таблица 5. Динамика показателей системы гемостаза у больных и пострадавших с шоком МП степени тяжести (n=22), М±m

Показатель	Норма	Этапы исследования
		1	2-3	4
Время кровотечения (мин)	2-5	4,0±1,5	4,5±2,0	4,5±2,0
Время свертывания крови (мин)	5-10	9,5±0,5	9,5±1,5	10,0±2,0

* р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования,
** р&l;0,05 по сравнению с 1 этапом исследования

Динамика показателей неврологического статуса у пострадавших с сопутствующей тяжелой черепно-мозговой травмой различной степени тяжести отражена в табл. 6.

Таблица 6. Динамика показателей неврологического статуса у пострадавших с сочетанной тяжелой черепно-мозговой травмой (п=24), М±m

Показатель	Этапы исследования
	1	2	3	4
Баллы по шкале ком Глазго	7±3	7±3	8±4	9±2

* р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования
** р<0,05 по сравнению с 1 этапом исследования

Обсуждение полученных результатов

При планировании схемы инфузионной терапии травматического шока на ДГЭ необходимо учитывать фазность данного патологического процесса [4]. В фазе компенсированного шока одним из механизмов заполнения внутрисосудистого сектора и поддержания системной гемодинамики является интравазальное поступление жидкости из интерстициального пространства с неизбежным развитием интерстициальной, а значит, и клеточной дегидратации. Начало инфузионной терапии в этот период с введения растворов с исходным гиперволемическим эффектом чревато прогрессированием внесосудистой дегидратации и развитием отсроченных осложнений шока в виде полиорганной недостаточности [8]. Поэтому в этой фазе шока патогенетически более обосновано начальное введение кристаллоидных препаратов с последующей стабилизацией внутрисосудистого объема инфузией изоволемических коллоидных растворов, каким и является Волювен. В нашем исследовании подобная схема инфузионной терапии позволила эффективно восстановить и поддерживать параметры центральной гемодинамики у больных и пострадавших с шоком степени тяжести на ДГЭ. Отмечено также положительное влияние инфузии на периферический кровоток, проявляющееся характерными клиническими признаками и улучшением показателей пульсоксиметрии. Это может быть обусловлено как нормализацией системной гемодинамики, так и оптимизацией реологии крови при использовании препаратов ГЭК третьего поколения с уменьшенным молекулярным весом (130000 Дальтон).

При декомпенсации шока, наоборот, тканевой метаболический ацидоз способствует увеличению проницаемости сосудистой стенки и усиленному оттоку жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Поэтому в этот период целесообразно начинать инфузионную терапию с введения растворов с исходным гиперволемическим эффектом, которые дополнительно привлекают внутрь сосудов жидкость из интерстициального пространства и быстрее корригируют критическую депрессию гемодинамики [5,8]. Подобная тактика допустима и в в случаях массивных кровотечений.

Наше исследование продемонстрировало недостаточную эффективность изоволемических коллоидных растворов для быстрой стабилизации системной гемодинамики у пострадавших с травматическим шоком III степени тяжести на ДГЭ, что можно объяснить и ограничением по времени догоспитальной противошоковой терапии. В качестве эспандерных инфузионных сред применимы 10% растворы ГЭК, декстраны (хотя они имеют значимое количество побочных эффектов, описанных выше) и гипертонические растворы, например, ГиперХАЕС (производство Фрезениус Каби, Германия), состоящий из 7,2% раствора Натрия хлорида и 6% ГЭК 200/0.5. Последующая инфузия на ДГЭ должна проводиться изоволемическими коллоидными растворами и кристаллоидными препаратами [22].

Немаловажным фактором адекватной противошоковой терапии является соблюдение принципа преемственности между этапами оказания медицинской помощи. С одной стороны, структурные особенности отечественного стационарного этапа предполагают целесообразность создания догоспитальной терапией некоторого запаса времени на первичные сортировочные и диагностические мероприятия. С другой стороны, препараты, вводимые на ДГЭ, не должны дополнительно ухудшать функции органов и систем, и так находящихся в шоковом режиме гипоперфузии. Формат нашего исследования не предполагал детальное изучение данного аспекта безопасности ГЭК 130/0.4.

Рисунок 2. Максимальная суточная доза (мл/кг) различных 6% растворов декстрана и ГЭК

Однако, по данным литературы, Волювен оказывает минимальное отрицательное влияние на функцию почек, легких и печени [12,16,17], что обусловлено уменьшением молекулярного веса до 130 kDa и степени замещения до 0,4, а также сырьем, из которого препарат производится (кукурузный крахмал). Безопасность Волювена подтверждается тем, что его разрешенная максимальная суточная доза значительно превышает таковую для других синтетических коллоидов (рис. 2). В то же время изменение характера замещения гидроксиэтиловых групп в положении С2:С6 на 9:1 вместо 5:1 обеспечило препарату более стабильный (длительный) волемический эффект при схожем размере молекул и одинаковой степени замещения [13]. Поэтому по длительности волемического действия и по гемодинамической эффективности 6% ГЭК 130/0.4 (Волювен) идентичен 6% ГЭК 200/0,5 [11, 18], его объемный коэффициент составляет 100%, а плато эффект - 4 часа [23].

При выборе инфузионного препарата для терапии травматического шока на ДГЭ важным является влияние его на систему гемостаза. При сочетанной травме почти в 40% случаев встречается и повреждение органов брюшной полости с возможным внутренним кровотечением [6]. Данная патология не всегда легко диагностируется на ДГЭ и рутинное использование растворов, провоцирующих кровоточивость, может иметь фатальные последствия для пациентов. По данным литературы, растворы ГЭК безопаснее декстранов в плане воздействия на систему гемостаза [2], а Волювен является единственным из 6% растворов ГЭК, не влияющим на функцию тромбоцитов [14], и рассматривается, как препарат выбора в ситуациях, когда влияние инфузионной терапии на систему гемостаза должно быть строго ограниченно [2]. Из всех механизмов воздействия на гемостаз для ГЭК 130/0,4 отмечено только влияние на гемодилюцию [9,10]. Наше исследование на ДГЭ полностью подтвердило эти положения, не выявив значимого влияния Волювена ни на тромбоцитарно-сосудистый, ни на коагуляционный гемостаз. Хочется также отметить, что при инфузии препарата во время выполнения хирургической операции (5 собственных наблюдений, формально не входящих в данное исследование) визуально не было отмечено увеличение кровоточивости операционного поля.

В нашем исследовании не была выявлена отрицательная динамика неврологического статуса у пострадавших с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой и шоком на фоне инфузии Волювена на ДГЭ. По данным литературы, даже длительное его введение в больших дозах (до 70 мл/кг/сут в течение 28 дней) больным с тяжелой черепно-мозговой травмой было безопасно [20]. Мы наблюдали даже некоторый положительный догоспитальный эффект, объяснимый, по нашему мнению, комплексным лечением, включавшим респираторную поддержку, инфузионную стабилизацию системной, а значит, и церебральной гемодинамики, нейропротекторную терапию.

Также необходимо отметить, что при инфузии Волювена мы не отметили возникновения тошноты, рвоты и случаев анафилаксии. Эти наблюдения соответствуют литературным данным, относящим растворы ГЭК к наиболее безопасным среди синтетических коллоидов в плане развития аллергических реакций [19,21].

Выводы
1. 6% ГЭК 130/0.4 (Волювен) является эффективным и безопасным инфузионным раствором, применимым на ДГЭ при травматическом шоке III степени тяжести в качестве базового препарата в комплексе с кристаллоидными растворами.
2. При травматическом шоке III степени тяжести на ДГЭ Волювен применим в качестве поддерживающего препарата вместе с кристаллоидными растворами после первичного введения инфузионных сред с исходным гиперволемическим эффектом.
3. Профиль безопасности прапарата Волювен позволяет считать его препаратом выбора при желудочно-кишечных кровотечениях или при травме, сопровождающейся внутренним кровотечением.

Литература
1. Буланов А.Ю. и др. Волювен - препарат нового поколения в терапии критических состояний. //Вестник службы крови. 2002, N4, с. 4-9.
2. Буланов А.Ю. и др. Влияние различных типов коллоидных объемозамещающих растворов на измененную систему гемостаза. //Анестезиология и реаниматология. 2004, N2, с.25-30.
3. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник под ред. Меньшикова В.В. М., 1987.
4. Леонова Н.М. и др. Травматический шок. Учебно-методическое пособие. М., 2004.
5. Марусанов В.Е. и др. Тактика инфузионной поддержки плазмозамещающими растворами при травматическом шоке на догоспитальном этапе. //Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации. М., 2006, с.248-9.
6. Цыбуляк Г. И. Лечение тяжелых и сочетанных повреждений. СПб, 1995.
7. Ярмагомедов А.А. Перспективы применения препаратов гидроксиэтилкрахмалов на догоспитальном этапе. //Скорая медицинская помощь. 2005, N З,с.47-50.
8. Ярмагомедов А.А. и др. Выбор растворов гидроксиэтилкрахмалов на догоспитальном этапе. //Скорая медицинская помощь. 2006, N 4, с.32-38.
9. Asskali F et al. Thrombelastographic coagulation analysis following in vitro and in vivo haemodilution with hydroxyethyl starch (HES). //Anasthesiol Intensivmed Not-fallmed Schmerzther. 2002; 37:258-66.
10. Baron JF. //Kidney Blood Press Res. 2001; 24: 213-44.
11. Boldt J et al. Volume therapy with a new hy-droxyethyl starch solution in cardiac surgical patients before cardiopulmonary bypass //J Cardiothor and Vascul Anesth. 2000; 14(3): 264-8.
12. Dehne MG et al. Hydroxyethyl starch (HES) does not directly affect renal function in patients with no prior renal impairment. //J Clin Anesth. 2001; 13(2): 103-11.
13. Entholzner EK et al. Coagulation effects of a recently developed hydroxyethyl starch (HES 130/0.4) compared to hydroxyethyl starches with higher molecular weight. //Acta Anaesth Scand. 2000; 44(9): 1116-21.
14. Franz A et al. The effects of hydroxyethyl starches of varying molecular weights on platelet function. //Anesth Analg. 2001; 92: 1402-7.
15. Gallandat Huet RC et al. A novel hydroxyethyl starch (Voluven) for effective perioperative plasma volume substitution in cardiac surgeryMCan J Anaesth. 2000; 47(12): 1207-15.
16. Jamnicki M et al. The effect of potato starch derived and corn starch derived hydroxyethyl starch on in vitro blood coagulation. //Anaesthesia. 1998; 53(7): 638-44.
17. Jungheinrich С et al. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%, 500 ml) in mild-to-severe renal impairment. //Anesth Analg. 2002; 95(3): 544-51.
18. Kasper SM et al. Evaluation of a new hydroxyethyl starch solution (HES 130/0.4) in patients undergoing preoperative autologous blood donation. //J Clin Anesth. 2001; 13: 486-90.
19. Laxenaire VC et al. Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study //Ann Fr Anesth Reanim. 1994. 13:301-10.
20. Neff ТА et al. // Вестник службы крови России. 2003. 4, 41-8.
21. Ring J et al. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. //Lancet. 1977; 1: 466-9.
22. Soreide E et al. Pre-hosp'rtal fluid therapy in the critically injured patient-a clinical update. //Injury. 2005; 36(9):1001-10.
23 .Wahzinger J et al. //Clin Drug Invest. 1998; 16: 15160.