Экспериментальная фармакокинетика фенотропила
Среди циклических производных ГАМК по выраженности ноотропной активности несомненный интерес представляет фенильное производное пирацетама – фенотропил, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон.
Целью настоящей работы является изучение фармакокинетики фенотропила у крыс при различных способах его введения.
Экспериментальная часть
Исследование фармакокинетики фенотропила проводили на беспородных крысах-самцах массой 200±20 г. Фенотропил вводили внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг. Через определенные интервалы времени животных забивали декапитацией и отбирали кровь (в каждой временной точке использовали 5-6 крыс). Концентрацию фенотропила в плазме определяли методом газо-жидкостной хроматографии (1). Расчет фармакокинетических параметров проводили по программе АСПИД (2).
Результаты анализа экспериментальных данных показали, что динамика концентраций фенотропила в плазме крови крыс при внутривенном введении удовлетворительно апроксимируется уравнением двухчастевой модели:
С(t)=36,9 е-1,37t+ 60,3 е-0,25t;
при пероральном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:
С(t)=67,3 е-0,229t– 141,1 е-4,424t
при внутримышечном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:
С(t)=85,5 е-0,256t – 107,4 е-1,713t
В таблицах 1-3 представлены концентрации фенотропила в плазме крови крыс, определенные экспериментально и рассчитанные по вышеприведенным уравнениям.
Таблица 1.
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутривенное введение)
Т, час Концентрация препарата, мкг/мл экспериментально рассчитано по модели отклонение % 0,083 95,0 91,99 +3,27 0,25 82,2 82,85 -0,78 0,50 69,2 71,81 -3,63 0,75 63,0 63,20 -0,32 1,00 57,6 56,34 +2,24 1,5 46,1 46,17 -0,15 2,0 34,4 38,95 -11,68 4,0 22,6 22,33 +1,21 8,0 9,0 8,16 +7,84 16,0 1,11 1,10 +0,91 Таблица 2
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (пероральное введение)
Т, час Концентрация препарата, мкг/мл экспериментально рассчитано по модели отклонение % 0,25 20,67±1,22 19,15 +7,94 0,50 43,28±9,23 46,04 -5,99 0,75 52,45±2,33 52,28 +0,33 1,0 56,36±4,51 52,15 +8,07 1,5 50,58±4,25 47,63 +6,19 2,0 37,08±2,67 42,65 -12,88 4,0 30,27±0,86 26,93 +12,4 8,0 10,58±0,37 10,77 -1,76 16,0 1,705±0,34 1,725 -1,15 Как видно из данных, представленных в табл. 1-3, экспериментальные начения концентраций фенотропила в плазме крови крыс удовлетворительно соответствует концентрациям, рассчитанным по уравнению соответствующей модели.
В табл.4 представлены значения фармакокинетических параметров фенотропила при различных способах введения его крысам.
Таблица 3
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутримышечное введение)
Т, час Концентрация препарата, мкг/мл экспериментальное рассчитано по модели отклонение % 0,25 9,28 10,54 +11,95 0,50 31,62 29,93 -5,65 0,75 40,60 41,13 +1,28 1,0 49,46 47,09 -5,03 1,25 51,93 49,72 -4,44 1,50 52,14 50,25 -3,76 2,00 51,91 47,96 -8,24 4,0 32,45 28,60 -13,46 8,0 10,29 11,07 +7,05 16,0 1,47 1,43 -2,94 Таблица 4 Основные фармакокинетические параметры фенотропила
Площадь под кривой «концентрация- время» АUС∞, мкг·ч/мл 280±25 278,2±10 281±30 Константа скорости элимина-ции (Кэл), ч-1 0,25±0,02 0,23±0,02 0,26±0,02 Период полуэлиминации (tb1/2), ч 2,77±0,08 3,03±0,11 2,71±0,21 Константа скорости всасыва-ния (К01), ч-1 - 4,62±0,27 1,71±0,18 Период полувсасывания (ta1/2), ч - 0,15±0,03 0,41±0,07 Время достижения максима-льной концентрации (Тмакс), ч - 0,84±0,14 1,46±0,22 Максимальная концентрация (Смакс), мкг/мл - 52,6±8,4 70,2±14,3 Объем распределения (V1), л/кг 1,03±0,18 1,42±0,21 1,62±0,26 Стационарный объем распре-деления (VSS), л/кг 1,37±0,12 - - Общий клиренс (Cl t), мл/мин·кг 6,22±0,32 6,19±0,44 6,08±0,26 Степень биодоступности (f)% - 100 100 Анализ полученных данных показывает, что фенотропил быстро всасывается при внесосудистых способах введения его крысам (К01П.О=4,62 ч-1; К01В.М.=1,71ч-1), причем при пероральном введении фенотропил всасывается значительно быстрее. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (ТмаксП.О=0,84ч; ТмаксВ.М=1,46ч). Значения периодов полуэлиминации tb1/2 и констант элиминации Кэл близки между собой при различных способах введения фенотропила (tb1/2в.в.=2,77 ч; tb1/2п.о=3,03 ч; tb1/2в.м.=2,71 ч; Кэл.В.В.=0,25 ч-1; Кэл.П.О.=0,23 ч-1; Кэл.В.М.=0,26 ч-1) и свидетельствует об относительно медленном выведении препарата из организма крыс.
Высокие значения кажущегося объема распределения фенотропила у крыс (V1П.О.=1,42 л/кг; V1В.М.=1,42 л/кг или -284-324 мл на крысу) дают основания предполагать о внутриклеточном распределении фенотропила.
Общий клиренс препарата (Clt=6,08-6,22 мл/мин.кг или 1,22-1,24 мл/мин на крысу) ниже клиренса креатинина (1,6 мл/мин на крысу), что свидетельствует о возможной реабсорбции фенотропила в почечных канальцах.
Степень абсолютной биодоступности фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100%
Таким образом, изучение экспериментальной фармакокинетики фенотропила у крыс показало, что препарат быстро всасывается при внесосудистых способах введения, причем при пероральном способе введения препарат быстрее всасывается, чем при внутримышечном и максимальная концентрация фенотропила в крови при пероральном его введении достигается быстрее. Высокая скорость всасывания фенотропила может быть связана с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно-основных свойств.
Высокая биодоступность фенотропила при внесосудистых способах введения (-100%) дает основание полагать, что перспективными лекарственными формами фенотропила являются как таблетки, так и растворы для инъекций, однако для достижения эффективной концентрации фенотропила в крови в короткий интервал времени таблетированная форма препарата является более перспективной.
ЛИТЕРАТУРА
1. М.И. Антонова, А.А. Прокопов, А.С. Берлянд, Химико-фармацевтический журнал 37(10), 46-47(2003).
2. П.Е. Холодов, В.В. Дорохов, Химико-фармацевтический журнал, 19(4), 65-69 (1985)
Фенотропил® -
| Март 2006 г. |
