ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

НАВЕЛЬБИН (NAVELBINE®)

Регистрационный номер П N011707/01

Торговое название препарата: Навельбин

Международное непатентованное название: Винорелбин (Vinorelbine)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав
В 1 мл концентрата содержится:
активное вещество:
винорелбина тартрат - 13,85 мг 
в пересчете на винорелбин основание - 10,0 мг
вспомогательные вещества:
                                                        
вода для инъекций - до 1 мл
азот (инертный газ) - ск. требуется

Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид

Код АТХ: L01CA04

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) - противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов.
Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика
Распределение
Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (при диапазоне 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
Связывание с белками плазмы незначительное – 13,5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В значительной степени поглощается легкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках, и вилочковой железе, умеренные – в сердце и мышцах, минимальные – в жировой ткани и костном мозге.
Не обнаруживается в центральной нервной системе.

Метаболизм
Биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP 3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови.
Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение
Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Менее 20% дозы выводится почками в неизмененном виде.

Показания к применению:

• немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к алкалоидам барвинка или другим компонентам препарата;
• исходное абсолютное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови;
• исходное число тромбоцитов <100000 клеток/мкл крови;
• инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии – у больных с опухолью легкого;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью следует применять препарат Навельбин у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Навельбин противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. При возникновении беременности в период применения препарата пациентка должна быть предупреждена о существовании риска для плода, таких пациенток необходимо более тщательно наблюдать. Рекомендована консультация специалиста по генетике.
Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения препаратом Навельбин.

Способ применения и дозы
Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения.
Интратекальное введение может привести к летальному исходу.
Препарат Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Режим дозирования, частота введения и длительность терапии препаратом Навельбин определяется лечащим врачом.

Приготовление раствора для инфузий
Препарат Навельбин вводится внутривенно в виде 6-10 минутной инфузии.
Предварительно концентрат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы до концентрации 1,0-2,0 мг/мл (в среднем в 50 мл).
После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Хранение готового раствора для инфузий
После разведения концентрата в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы готовый раствор для инфузий должен быть введен немедленно. Если введение препарата не было проведено немедленно, длительность хранения раствора не должна превышать 24 часа при температуре от 2° С до 8° С. Медицинский работник берет на себя ответственность за соблюдение условий хранения раствора до введения.

Немелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы
В режиме монотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела один раз в неделю.
При полихимиотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела, но частота введения уменьшается (например, день 1 и день 5 каждые 3 недели или день 1 и день 8 каждые 3 недели) в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии
Обычная доза препарата составляет 30 мг/м² поверхности тела в день 1 и день 8 каждые 3 недели в комбинации с ежедневным приемом малых доз пероральных кортикостероидов (например, гидрокортизон в дозе 40 мг/день).

Для пациентов с площадью поверхности тела > 2 м² разовая доза препарата Навельбин не должна превышать 60 мг.

Коррекция режима дозирования при гематологической токсичности
При снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1500 клеток/мкл крови или тромбоцитопении <100000 клеток/мкл крови очередное введение препарата Навельбин откладывают на 1 неделю.
Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3-х еженедельных введений, применение препарата Навельбин рекомендуется прекратить.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м² поверхности тела и тщательный контроль гематологических показателей.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Навельбин пациентам с почечной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Побочное действие

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения:
очень частые – 1/10 назначений (≥10%);
частые – 1/100 назначений (≥1% но <10%);
нечастые – 1/1000 назначений (≥0,1% но < 1%);
редкие – 1/10000 назначений (≥0,01% но <0,1%);
очень редкие – менее 1/10000 назначений (< 0,01%).

Инфекции и инвазии:
очень часто – бактериальные, вирусные, грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций;
часто - бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропенические инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении;
очень редко – осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу.

Со стороны органов кроветворения:
очень часто -миелосупрессия, приводящая к нейтропении (наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней, кумулирования гематотоксичности не отмечено), анемия;
часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения;
нечасто – сепсис, септицемия.

Со стороны кожных покровов:
очень часто – алопеция;
редко – кожные высыпания, эритема на ладонях и стопах.

Со стороны нервной системы:
очень часто – различные неврологические нарушения, включая снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; слабость в ногах;
нечасто – парестезии, гиперестезии, тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера (данные реакции обычно являются обратимыми).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы жара или похолодание конечностей;
редко - ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная артериальная гипотензия, коллапс;
очень редко - тахикардия, ощущение сердцебиения, фибрилляция и нарушения сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы:
нечасто – одышка, бронхоспазм;
редко – интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы:
очень часто – стоматит, тошнота, рвота, запор;
часто – диарея;
редко – динамический парез кишечника, панкреатит.

Со стороны обмена веществ:
редко – гипонатриемия;
очень редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Местные реакции:
очень часто – эритема, жгучая боль в месте введения, изменение цвета вен, флебит;
редко - при экстравазации – воспаление подкожной жировой клетчатки, возможно, некроз окружающих тканей.

Аллергические реакции:
редко – анафилактический шок или ангионевротический отек.

Лабораторные показатели:
очень часто - преходящее повышение функциональных проб печени (АЛТ, АСТ); повышение уровня билирубина.

Прочие:
часто - повышенная утомляемость, анорексия, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований.

Передозировка
Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.
Специфический антидот не известен.
В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Фармацевтическое взаимодействие:

• не следует использовать щелочные растворы для разбавления препарата Навельбин (возможно выпадение осадка);
• не следует смешивать препарат Навельбин с другими лекарственными препаратами при внутривенном введении (возможно выпадение осадка).

Нежелательные комбинации:
ингибиторы изофермента CYP 3A4(например итраконазол, кетоконазол): усиление нейротоксичности винорелбина вследствие увеличения концентрации винорелбина в плазме в результате снижения его метаболизма в печени;
индукторы изофермента CYP 3A4 (например, рифампицин, фенитоин): уменьшение концентрации винорелбина вследствие увеличения его метаболизма в печени;
индукторы и ингибиторы цитохрома Р450: возможно изменение фармакокинетики винорелбина;
митомицин С: усиление пульмонологической токсичности митомицина (риск развития бронхоспазма, острой дыхательной недостаточности, наблюдались редкие случаи развития интерстициальной пневмонии);
паклитаксел: увеличение риска нейротоксичности;
пероральные антикоагулянты: обязательный систематический контроль МНО (международного нормализованного отношения), а также тщательный контроль общего состояния пациента, поскольку возможно взаимное усугубление побочных эффектов;
фенитоин: возможно снижение противосудорожного действия фенитоина, снижение эффективности и увеличение токсичности винорелбина;
циклоспорин, такролимус:чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
цисплатин: частота случаев гранулоцитопении при использовании комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем в случае монотерапии винорелбином;
цитостатики: возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь – миелосупрессия;

Другие виды взаимодействия

• Препарат Навельбин не применяют одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
• Применение препарата Навельбин на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации;
• Применение препарата Навельбин после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Особые указания

• Лечение препаратом Навельбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
• Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждым очередным введением препарата.
• Перед началом в/в введения следует убедиться в том, что игла находится в просвете вены. При экстравазации следует прекратить вливание, остаток дозы ввести в другую вену.
• При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
• Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, глаза следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
• Препарат Навельбин не применяют одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
• В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется в период проведения химиотерапии осуществлять вакцинацию живыми (ослабленными) вакцинами.

Влияние на фертильность

• Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Навельбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
• Пациентам, планирующим рождение детей после завершения терапии препаратом Навельбин, рекомендуется генетическая консультация.
• Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения винорелбином, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Навельбин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами
С учетом профиля побочных эффектов, в период лечения препаратом Навельбин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл, 50 мг/5 мл во флаконы бесцветного стекла, закрытые эластомерными пробками и герметично укупоренные алюминиевыми колпачками типа «flip – off» с пластиковой крышкой синего цвета.
По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в термоконтейнере из пенопласта. По 1 термоконтейнеру в картонной коробке.

Условия хранения
При температуре от 2° С до 8° С, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:
Пьер Фабр Медикамент Продакшн
45 площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция

Наименование производителя лекарственного препарата:
Пьер Фабр Медикамент Продакшн
Юридический адрес: 45 площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция
Адрес производственной площадки:
предприятие Акитэн Фарм Интернэшнл, 1 Авеню дю Берн 64320, Идрон, Франция
Наименование и адрес организации для приема претензий:
ООО «Пьер Фабр»
Москва 119435, Саввинская наб., 11