Опубликовано в журнале:
«Российские Медицинские Вести»; 2010; Том XV; № 4; стр. 64-67.

Возможности патогенетической терапии внутрипеченочного холестаза при лекарственных поражениях печени

А.О. Буеверов
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Potential of pathogenic therapy of intrahepatic cholestasis at drug-induced liver diseases

A.O. Buyeverov

Проблема лекарственных поражений печени относится к числу наиболее актуальных в медицине ввиду их высокой распространенности и нередко в связи с отсутствием возможности отменить причинный препарат.

Холестаз можно определить как уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушений ее образования, секреции или выведения. Патологический процесс при этом может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. Клеточные и молекулярные механизмы развития холестаза многообразны. К ним относится нарушение синтеза натриевой и калиевой АТФазы и транспортных белков под влиянием различных повреждающих факторов, таких как желчные кислоты, медиаторы воспаления, лекарственные препараты и их дериваты, изменения липидного состава и проницаемости мембран, нарушение целостности структур цитоскелета и микрофиламентов, которые обусловливают моторику канальцев.

С гистологической точки зрения можно выделить признаки холестаза, которые обусловлены застоем желчи и накоплением желчных компонентов. Что касается первой группы, к гистологическим признакам относятся дилатация желчных протоков, их разрыв при длительном или выраженном холестазе, образование так называемых желчных тромбов и микролиты. Накопление компонентов желчи можно непосредственно наблюдать в виде билирубиностаза в гепатоцитах или купферовских клетках, пенистой дегенерации гепатоцитов, отражающей накопление желчных кислот в гепатоцитах, накопления холестерина или фосфолипидов в макрофагах («ксантомные клетки»), гепатоцитах («псевдоксантомные клетки»), эпителии желчных протоков. Наконец, специальные окраски позволяют выявить накопление меди и металлопротеинов в различных клетках печени.

Следует помнить, что признаки холестаза всегда неспецифичны, поэтому можно говорить только о комплексе гистологических признаков, но не о причине холестаза. Что касается гистологических последствий холестаза, то к ним относятся пролиферация желчных протоков, хорошо описанная, например, при первичном билиарном циррозе, десквамация желчного эпителия, фиброз желчных протоков при длительном холестазе. При длительном течении холестаза, как правило, сопровождающегося воспалением, можно видеть фиброз портальных трактов, ступенчатые и фокальные некрозы, так называемые некрозы билиарного типа и как исход формирование вторичного билиарного цирроза печени. Необходимо помнить, что последствия холестаза также неспецифичны.

С точки зрения клиники целесообразно выделять гепатоцеллюлярный холестаз, который можно наблюдать практически при любом гепатите: остром и хроническом, разной этиологии - вирусном, алкогольном, лекарственном, аутоиммунном, обусловленном дефицитом a1-антитрипсина, реже - при амилоидозе и разнообразных острых и хронических нарушениях кровообращения. Канальцевый, или обструктивный, холестаз проявляется в первую очередь так называемым синдромом «исчезающих желчных протоков» (дуктопения), при котором происходит атрезия или гипоплазия внутрипеченочных протоков, как при ряде синдромов, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, например при первичном билиарном циррозе, аутоиммунном холангите, первичном склерозирующем холангите, саркоидозе и многих других заболеваниях. И, наконец, выделяют отдельные формы внутрипеченочного холестаза - при холангиокарциноме и специфический холестаз при эритропоэтической протопорфирии. Необходимо отметить, что различные метаболические нарушения, дефицит ферментов синтеза желчных кислот, формы внутрипеченочного семейного холестаза, прогрессирующего (синдром Байлера) и доброкачественного рецидивирующего холестаза, хронический холестаз беременных сочетают в себе признаки как гепатоцеллюлярного, так и обструктивного канальцевого холестаза, т. е. холестаз во многих ситуациях может иметь смешанные гистологические признаки.

Врач практически любой специальности может столкнуться с проблемой лекарственного холестаза. Описаны гепатотоксические реакции практически на все лекарственные препараты, и в 80% случаев лекарственные поражения печени проявляются либо холестазом в чистом виде, холестазом per se, либо холестазом в сочетании с воспалением, т. е. холестатическим гепатитом. В обзорах, вышедших с интервалом 10 лет, приведены одни и те же цифры: лекарственные поражения печени выявляют у 2-5% госпитализированных пациентов с желтухой, на долю этих поражений приходится до 40% всех острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и до 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности.

Напомню, что биотрансформация ксенобиотиков, к которым относятся и лекарства, протекает в два этапа. На первом этапе наблюдаются опосредованные группой цитохромов P450 преимущественно окислительные реакции, которые приводят к образованию активных метаболитов, чаще всего выступающих в роли факторов, прямо или опосредованно повреждающих печеночные структуры. На втором этапе наблюдается конъюгация этих метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с образованием нетоксичных соединений и последующей экскрецией их в желчь.

Следует отметить, что, выделяя различные формы лекарственных поражений печени, в том числе холестатические, с клинической точки зрения, можно говорить либо о прямой гепатотоксичности, либо об идиосинкразических реакциях. Однако наиболее часто мы имеем дело именно с комбинированными формами, и практически любой вариант такого комбинированного поражения печени может привести к развитию холестаза. В качестве примера молекулярных механизмов поражений печени при лекарственном холестазе можно привести ингибирование экспортной помпы желчных солей, которое протекает в двух вариантах: цис-ингибирование, или прямое ингибирование, осуществляемое, например, такими препаратами, как циклоспорин, рифампицин, глибенкламид и некоторые другие, и транс-ингибирование, протекающее с включением других ферментных систем, как при холестазе, который опосредуется эстрогенными препаратами. Наиболее часто внутрипеченочный холестаз вызывают такие лекарственные препараты, как эстрогены и анаболические стероиды, которые могут привести к развитию очень тяжелого холестатического гепатита, а также антибиотики, противотуберкулезные и противоопухолевые препараты, цитостатики. Особо следует подчеркнуть роль отпускаемых без рецепта фитопрепаратов, которые в последнее время буквально заполонили аптечные прилавки и сопровождаются агрессивной рекламой.

Лечение внутрипеченочного холестаза, как и любой нозологической формы, должно быть этиологическим, т. е. по возможности необходимо устранить причину холестаза - удалить опухоль, конкремент или отменить причинный препарат. В тех ситуациях, когда не удается ликвидировать причинный фактор, проводят патогенетическое лечение, назначая антихолестатические препараты, такие как урсодезоксихолевая кислота и аденозилметионин. Симптоматическое лечение включает борьбу с зудом, гиперхолестеринемией, в некоторых ситуациях - со стеатореей, наконец, при длительно существующем холестазе проводят заместительную терапию в виде жирорастворимых витаминов.

Один из наиболее эффективных препаратов для лечения внутрипеченочного холестаза наряду с урсодезоксихолевой кислотой - аденозил-метионин, или адеметионин, хорошо известный под торговым названием «Гептрал». Напомню, что аденозилметионин участвует в ряде биологически важных реакций, таких как трансметилирование (важный этап в синтезе фосфолипидов, биотрансформации ксенобиотиков и некоторых других веществ), реакции транссульфурирования (играет ключевую роль в синтезе основного внутриклеточного антиоксиданта - глутатиона) и реакции трансаминирования (принимает участие в синтезе полиаминов, что имеет прямое отношение к регенерации печени). В последние годы установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина.

Клинический пример. Мужчина 50 лет внезапно «пожелтел». При обследовании были исключены инфекционные поражения печени и механические причины холестаза. Пациент не злоупотреблял алкоголем и вначале отрицал, что принимал лекарственные препараты. Вместе с тем у него был выявлен тяжелый холестатический гепатит с пятнадцатикратным повышением уровня билирубина от верхней границы нормы. Пациент несколько дней находился в отделении интенсивной терапии, где ему было проведено несколько сеансов плазмафереза. Комплексное лечение включало гептрал, который вначале вводили внутривенно, а затем больной принимал его внутрь, и урсодезоксихолевую кислоту. Только в период выздоровления пациент признался, что принимал неизвестного происхождения фитопрепараты для похудания, приобретенные по газетному объявлению. Продолжительность пребывания пациента в стационаре составила более 1 мес, а длительность реабилитации до полного разрешения холестаза - около 4 мес.

Во многих случаях отменить основной лекарственный препарат, вызвавший лекарственное поражение печени, невозможно. Рациональный подход в таких ситуациях - одновременное назначение препаратов гепатопротективного действия.

D. Santini и соавт. (2003) опубликовали результаты открытого исследования, которое проводили в популяции онкологических больных пожилого возраста (медиана возраста 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне химиотерапии гепатотоксичностью, в качестве критерия которой рассматривали повышение активности трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначали аденозилметионин по 400 мг 2 раза в день во время химиотерапии и в промежутках между курсами. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у всех пациентов независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В ходе лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - 3 пациентам. Побочных эффектов аденозилметионина не отмечено.

В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин в дозе 400 мг один раз в день; пациентам второй (контрольной) группы метаболическую терапию не проводили. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы отмечено повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, в то время как ни у одного пациента основной группы повышения активности печеночных ферментов не выявлено, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином.

Таким образом, основной принцип лечения лекарственного холестаза, особенно при невозможности отмены причинного препарата, - воздействие на механизмы его развития. Метаболические препараты, такие как аденозил-метионин, способствуют регрессу внутрипеченочного холестаза, и, что очень важно для практикующих врачей, применение их перед проведением основной терапии или одновременно с ней позволяет провести полноценное лечение многих пациентов без снижения доз гепатотоксических лекарств или уменьшения продолжительности терапии.

---

Декабрь 2010 г.