ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата

Изоптин

Регистрационный номер:

Торговое название препарата : Изоптин

Международное непатентованное название - верапамил

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного введения.

СОСТАВ
Активное вещество - верапамила гидрохлорид;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, 36% хлористоводородная кислота, вода для инъекций, азот.
1 ампула с 2 мл раствора для инъекций содержит 5 мг верапамила гидрохлорида (2,5 мг/мл что эквивалентно 2,3 мг/мл верапамила и натрия хлорида 8,5 мг/мл в воде для инъекций). рН раствора составляет 4,9 (4,5-6,0).

ОПИСАНИЕ
Прозрачный бесцветный раствор.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакотерапевтическая группа: блокатор "медленных" кальциевых каналов

Код ATX C08DA01

Фармакодинамика.
Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила вероятно связано с его воздействием на "медленные" каналы в клетках проводящей системы сердца.
Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в атриовентрикулярном узле пропорционально частоте сердечных сокращений. Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в атриовентрикулярном узле вераламил может восстановить правильный синусовый ритм у больных с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям.
Верапамил не влияет на неизмененный потенциал действия предсердий и время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий.
Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в плазме крови.
Верапамил снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства больных, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не изменяется, но у больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса менее 30%), может наблюдаться прогрессирование недостаточности кровообращения. Максимум терапевтического действия отмечается через 3-5 минут после болюсного внутривенного введения верапамила.
Обычные дозы верапамила 5-10 мг при внутривенном введении вызывают преходящее обычно бессимптомное снижение нормального артериального давления (АД), системного сосудистого сопротивления и сократимости, давление заполнения левого желудочка незначительно повышается.

Фармакокинетика.
Верапамила гидрохлорид при внутривенном введении быстро метаболизируется. Кривая изменения концентрации в крови носит би-экспоненциальный характер с быстрой ранней фазой распределения (период полувыведения около 4 минут), которая сопровождается более медленной терминальной фазой выведения (период полувыведения 2-5 часов).
Связь с белками плазмы крови составляет около 90%. Препарат подвергается интенсивному метаболизму с образованием большого количества метаболитов (при приеме препарата внутрь идентифицировано 12, большинство из которых обнаруживаются лишь в следовых концентрациях). Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологическим действием (около 20% по сравнению с исходным соединением).
Верапамила гидрохлорид и его метаболиты выводятся 70% почками (3-5% в неизмененном виде), 25%- с желчью. Не выводится при гемодиализе. Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетику верапамила гидрохлорида, как показано в сравнительных исследованиях у больных с терминальной почечной недостаточностью и здоровых пациентов. Период полувыведения увеличивается у больных с нарушением функции печени вследствие снижения метаболизма при первом прохождении и увеличения объема распределения.
Верапамил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, экскретируется с грудным молоком.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Для лечения наджелудечковых тахиаржмийти именно:
1. Восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и Лоуна-Ганонга-Левина (LGL)).
2. Контроля частоты сокращений желудочков при трепетании и мерцании предсердий (тахиаритмический вариант) за исключением случаев, когда трепетание или мерцание предсердий связано с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к препарату и его компонентам,

артериальная гипотензия или кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией),

атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма);

синдром Морганьи-Адамса-Стокса,

синдром слабости синусового узла (исключая больных с искусственным водителем ритма);

синоаурикулярная блокада,

синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и Лоуна-Ганонга-Левина (LGL) в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором)

желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (>0,12 сек)

хроническая сердечная недостаточность II Б - III стадии (за исключением вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом)

одновременное применение бета-адреноблокаторов (внутривенно),

предварительное (в пределах 48 часов) использование дизопирамида

беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью препарат следует назначать при атриовентрикулярной блокаде I степени, брадикардии, тяжелом стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности I-IIA стадии, легкой или умеренной артериальной гипотензии, инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, печеночной и/или почечной недостаточности, замедлении нервно-мышечной передачи и у больных пожилого возраста.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Только внутривенно!
Внутривенное введение следует проводить медленно на протяжении, по крайней мере, 2 минут при непрерывном контроле ЭКГ и артериального давления. У пациентов пожилого возраста введение осуществляют на протяжении, по крайней мере, 3 минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.
Начальная доза составляет 5-10 мг (0,075-0,15 мг/ кг массы тела).
Повторная доза 10 мг (0,15 мг/кг массы тела) вводится через 30 минут после первого введения при неадекватном ответе на первое введение

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке частые (≥1/100, <1/10 ), нечастые (≥1/1000, < 1/10) :
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта в животе.
Сообщалось о нескольких случаях развития судорог во время введения препарата.
Очень редко возникали реакции гиперчувствительности, бронхоспазм и крапивница.
Крайне редко наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны нервной системы: сонливость.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная экссудативная эритема, потливость.
Сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада, гипергликемия, метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.
Лечение: при нарушении ритма и проводимости - внутривенное введение изопреналина, норадреналина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Гемодиализ не эффективен. Для повышения АД у больных гипертрофической кардиомиопатией назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует применять изопреналин и норадреналин.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение уровней верапамила в плазме, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию в плазме. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность взаимодействия.
В таблице представлен перечень возможного взаимодействия лекарственных средств, вследствие изменения их фармакокинетических параметров.

Возможное лекарственное взаимодействие при приеме Верапамила

Препарат	Возможное действие препаратов на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении
Альфа-адреноблокаторы
Празозин	Увеличение Смах празозина (-40%), не влияет на период полувыведения празозина
Теразозин	Увеличение AUC теразозина (-24%) и Смах(-25%)
Антиаритмические средства
Флекаинид	Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме(<-10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме
Хинидин	Уменьшение перорального клиренса хинидина (-35%)
Средства для лечения бронхиальной астмы
Теофиллин	Уменьшение перорального и системного клиренса хинидина (-20%). У курящих уменьшение на -11%
Противосудорожные средства
Карбамазепин	Увеличение AUC карбамазепина (-46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией
Антидепрессанты
Имипрамин	Увеличение AUC имипрамина (-15%) Не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина
Гипогликемические средства
Глибурид	Увеличивается Смах глибурида (-28%), AUC (-26%)
Противомикробные средства
Эритромицин	Возможно повышение уровня верапамила
Рифампицин	Уменьшается AUC верапамила (-97%), Смах (-94%), биодоступность (-92%)
Телитромицин	Возможно повышение уровня верапамила
Противоопухолевые препараты
Доксорубицин	Увеличивается AUC доксорубицина (89%) и Смах (61%) при приеме верапамила внутрь у больных мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила внутривенно у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на уровень или клиренс доксирубицина
Барбитураты
Фенобарбитал	Увеличивается клиренс верапамила - в 5 раз
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
Буспирон	Увеличивается AUC буспирона, Смах- в 3,4 раза
Мидазолам	Увеличивается AUC мидазолама (- в 3 раза) и Смах(- в 2 раза)
Бета-адреноблокаторы
Метопролол	Увеличивается AUC метопролола (-32,5%) и Смах (-41%) у больных стенокардией
Пропранолол	Увеличивается AUC пропранолола (-65%) и Смах (-94%) у больных стенокардией
Сердечные гликозиды
Дигитоксин	Уменьшается общий клиренс (-27%) и экстраренальный клиренс (-29%) дигитоксина
Дигоксин	У здоровых добровольцев увеличиваются Смах дигоксина на -45-53%, Css дигоксина на -42% и AUC дигоксина на -52%
Антагонисты Н2 рецепторов
Циметидин	Увеличивается AUC R- (-25%) и S-(-40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила
Иммунологические средства
Циклоспорин	Увеличивается AUC, Css, Смах на-45%
Сиролимус	Возможно повышение уровня сиролимуса
Такролимус	Возможно повышение уровня такролимуса
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы)
Аторвастатин	Возможно повышение уровня аторвастатин
Ловастатин	Возможно повышение уровня ловастатина
Симвастатин	Увеличивается AUC (-в 2,6 раз) и Смах (-в 4,6 раз) симвастатина
Агонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан	Увеличивается AUC (-20%) и Смах (-24%) алмотриптана
Урикозурические средства
Сульфинпиразон	Увеличение клиренса верапамила (- в 3 раза), снижение биодоступности (-60%)
Другие
Грейлфрутовый сок	Увеличение AUC R- (-49%) и S- (-37%) верапамила и Смах R-(-75%) и S-(-51%) верапамила. Время полуэлиминации и почечный клиренс не изменялись.
Зверобой продырявленный	Уменьшается AUC R- (-78%) и S-(-80%) верапамила с соответствующим понижением Смах

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Циметидин
Не влияет на кинетику раствора верапамила гидрохлорида.

Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил, как средство в высокой степени связывающееся с белками плазмы, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью.

Средства для ингаляционной общей анестезии
При совместном применении средств для ингаляционного наркоза и антагонистов кальция, к каковым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу анестетика до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать подавления функции сердца и дыхания.

Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость
Исследования подтвердили, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорексанты). Поэтому следует снижать дозу верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.

Литий
Повышение нейротоксичности лития.

Празозин, теразозин
Аддитивное гипотензивное действие.

Противовирусные и средства для лечения ВИЧ-инфекции
Ритонавир и противовирусные препараты могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме. В этой связи дозы верапамила должны быть снижены.

Карбамазепин
Повышение уровней карбамазепина в плазме и появление побочных реакцийдаких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Рифампицин
Может понизить гипотензивное действие верапамила .

Колхицин
Колхицин известен как субстрат для CYP3A и транспортер Р-гликопротеина, а верапамил ингибирует CYP3A и перенос Р-гликопротеина. Воздействие верапамила ведет к увеличению концентрации и проникновению колхицина через ГЭБ. Одновременное назначение верапамила и колхицина не рекомендуется.

Сульфинпиразон
Может понизить гипотензивное действие верапамила .

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Увеличение кровоточивости.

Ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы (Статины)
Симвастатин/ловастатин
Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточных уровней симвастатина или ловастатина.
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы ( т.е. симвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином (хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих взаимодействие верапамила и аторвастатина), поскольку точно известны данные фармакокинетических исследований, подтверждающих, что верапамил аналогичным образом влиял и на уровень аторвастатина.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Антиаритмические средства, бета-адреноблакаторы
Возможно взаимное усиление эффектов на сердечно-сосудистую систему (более выраженная атрио-вентрикулярная блокада, более значительное снижение частоты сердечных сокращений, развитие сердечной недостаточности и усиление гипотензии). Пациентов, принимающих препараты дигиталиса, хинидин, дизопирамид, флекаинид и др. антиаритмические средства, следует тщательно наблюдать.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление гипотензивного действия.

Несовместимость
Во избежание нарушения стабильности не рекомендуется разводить Изоптин растворами натрия лактата в пластиковых пакетах из ПВХ. Следует избегать смешивания растворов Изоптина и альбумина, амфотерицина В, гидралазина гидрохлорида или триметоприма и сульфаметоксазола.
Верапамила гидрохлорид преципитирует в любых растворах с рН более 6.
Внутривенное введение Изоптина часто вызывает преходящее снижение артериального давления, обычно не проявляющееся клинически, но которое может сопровождаться головокружением.
Недостаточность кровообращения (кроме тяжелой или вызванной аритмией) следует компенсировать сердечными гликозидами и диуретиками до начала терапии Изоптином. У больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса менее 30%) при назначении Изоптина может наблюдаться острое прогрессирование недостаточности кровообращения.
Одновременное использование других антиаритмических препаратов- см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется назначать дизопирамид за 48 ч до и 24 ч после применения верапамила гидрохлорида.
Раствор не содержит бактериостатических или антимикробных агентов и предназначен для одновременного внутривенного введения.
Верапамила гидрохлорид остается стабильным, по крайней мере, на протяжении 24 часов при 25°С и защите от света в большинстве парентеральных растворов большого объема. Оставшийся неиспользованным раствор должен уничтожаться немедленно после забора порции содержимого любого объема.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Влияние на способность к управлению автомобилем и пользованию техникой
В зависимости от индивидуальных особенностей пациента Изоптин может изменять скорость реакции, нарушая способность к управлению автомобилем, работе с механизмами или в опасных условиях.

ФОРМА ВЫПУСКА
Раствор для внутривенного введения 5 мг/2 мл.
По 2 мл в ампулы из бесцветного гидролитического стекла типа I (Евр.Фарм.) с точкой надлома синего цвета. По 5, 10 или 50 ампул в поддоне из картона вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

СРОК годности
5 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

Фирма-производитель: Эбботт ГмбХ и Ко. КГ [Германия], произведено Эбеве Фарма ГмбХ Нфг КГ, Австрия
Претензии потребителей направлять в представительство фирмы "Эббот Лэбораториз С.А." в России - 107031, Дмитровский пер. д. 9.