Сочетание АГ и ИБС: INVEST – все ли сказано?

Вклад различных заболеваний в структуру смертности населения России: роль АГ и ИБС

Уже неоднократно говорилось, что «главным виновником» сложившейся демографической ситуации и в мире и в России являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), чей вклад в общую структуру смертности (55,6%) превосходит все другие причины (включая военные потери, травматизм, онкологию) вместе взятые. Что из себя представляют эти ССЗ? (анимация). В первую очередь это ИБС и ее осложнения (инфаркт миокарда – 62%) и артериальная гипертония с мозговым инсультом.

Из 100 умерших от ССЗ 62 умирают из-за ИБС и ее осложнений

Shkolnikov v. Lancet 2001;357:917-21

Но стоит ли рассматривать ИБС и АГ раздельно? Еще А.Л.Мясниковым в 60-х годах прошлого века доказано, что оба эти заболевания имеют «общие корни», общие патогенетические механизмы развития. По данным российского исследования ПРЕМЬЕР встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбулаторных больных с ССЗ достигает 67%. Т.е. 2/3 «сердечников» имеют сочетание АГ и ИБС.

«У гипертонии и ИБС  – общие корни»

PREMIER: встречаемость сочетания АГ+ИБС среди амбулаторных больных в практике врача-кардиолога в России

14 городов РФ 14.075 больных
С.А.Шальнова с соавт. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, №,2,с.73

Регистр REACH 2006: у 80% больных ИБС имеется АГ

n=40 258 больных с ИБС
The REACH registry Investigators. JAMA. 2006, 295: 180-189.

Тесная взаимосвязь АГ и ИБС подтверждается данными международных регистров. По данным регистра REACH повышенное давление у больных ИБС встречается даже чаще, чем нарушения липидного обмена (!) Какой из этого следует вывод? Современная концепция снижения сердечно-сосудистой смертности должна быть нацелена на исследование главных патогенетических механизмов развития АГ и ИБС и комплексное воздействие на наиболее важные из них.

Какие же патогенетические механизмы, объединяющие АГ и ИБС, являются приоритетными с точки зрения лечебного воздействия?

• При АГ увеличивается гемодинамическая нагрузка на сердце, повышается ударная работа, ЧСС и минутный объем: ↑потребности миокарда в О2
• У больных с АГ развивается ГЛЖ , что способствует ↑потребности миокарда в О2/ ↓ доставки О2 из-за укорочения диастолы
• АГ способствует развитию атеросклероза через вегетативные нарушения регуляции функций сосудистого эндотелия

АГ- независимый фактор риска атеросклероза и ИБС

Эти очевидные теоретические предпосылки легли в основу концепции выбора лекарственных препаратов для лечения больных с АГ, осложненной ИБС (ИМ или стенокардией). Это - бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, сартаны и антагонисты кальция. Причем, антагонисты кальция позиционируются как препараты выбора во всех ситуациях, связанных с атеросклерозом, ГЛЖ и, наряду с бета-блокаторами, при тахиформах аритмий. В этом случае имеются ввиду, естественно, недигидропиридиновые АК и верапамил (Изоптин СР) в первую очередь.

ЕОАГ/ЕОК 2007. Антигипертензивная терапия: рекомендуемые препараты

Субклиническое поражение органов		Клиническое событие
Гипертрофия ЛЖ	ИАПФ, АК, БАР	Инсульт	любой препарат
Асимпт. атеросклероз	АК, ИАПФ	ИМ	ББ, ИАПФ, БАР
Микроальбиминурия	ИАПФ, БАР	Стенокардия	ББ, АК
Почечная дисфункция	ИАПФ, БАР	ХСН	Диуретики, ББ, ИАПФ, БАР
Состояние		Фибрилляция предсердий
ИСАГ	Диуретики, АК	Пароксизмальная	БАР, ИАПФ
Метабол. синдром	ИАПФ, БАР, АК	Постоянная	ББ, АК
Сахар.диабет	ИАПФ, БАР	ХПН/протеинурия	ИАПФ, БАР, Диуретики, АА
Беременность	АК, метилдопа, ББ	Атеросклероз периферических артерий	АК
Черные	Диуретики, АК	ИСАГ – изолированная систолическая АГ; ИАПФ – ингибиторы АПФ; АК - антагонисты кальция; ББ – бета-блокаторы; БАР – блокаторы ангиотензиновых рецепторов; АА – антагонисты альдостерона

J Hypertens 2007; 6: 1105-1187

Роль сердечного ритма при ИБС

Чем выше ЧСС, тем выше потребность в кислороде, поэтому антиишемический эффект и ББ и Изоптина СР связан во многом с урежением ЧСС. Снижение ЧСС четко ассоциируется с увеличением продолжительности жизни.

↑ЧСС главный фактор патогенеза ишемии миокарда	Независимый фактор риска сердечно-сосудистого прогноза
Патофизиологический аспект:↑ ЧСС - главный фактор увеличения потребности миокарда в кислороде Клинические доказательства: антиишемический эффект бета-блокаторов и недигидр. антагонистов кальция во многом связан с уменьшением ЧСС	Патофизиологический аспект: ↑ ЧСС способствует развитию атеросклероза Эпидемиологические данные: Доказана связь между ЧСС и сердечно-сосудистой смертностью Клинические доказательства: снижение ЧСС может привести

Поэтому не удивительно, что во всех рекомендациях по лечению ИБС (и международных и отечественных) снижению ЧСС придается особое значение в ряду мероприятий по лечению стенокардии и профилактике осложнений. В новых рекомендациях по профилактике ССЗ повышенная ЧСС указывается в числе факторов риска, а в рекомендациях по АГ – следует контролировать этот показатель.

Этот момент имеет принципиальное значение. Не случайно в недавно завершившемся исследовании BEAUTIFUL однозначно было показано, что у больных ИБС при ЧСС > 70 уд/мин. (группа плацебо) риск сердечно-сосудистых событий увеличивается на 46%. Вывод очевиден: добиваться снижения ЧСС <70 (лучше до 55-60 уд/мин) любой ценой!

BEAUTIFUL: у больных ИБС с ЧСС > 70 уд/мин увеличивается риск сердечно-сосудистых событий *

* Сердечно-сосудистая смерть; госпит.в связи с серд.недостаточностью; госпит.с фат.и нефат ИМ и коронарная реваскуляризация
Fox K, et al. Lancet 2008.

На самом деле, не все так легко и просто. И таковы результаты не только у нас но и во всем мире! К сожалению, в реальной практике назначение ББ имеет место менее, чем у половины всех нуждающихся больных с документированной ИБС (46%) и средняя ЧСС покоя у них на фоне лечения превышает 70 уд/мин (при «целевом» уровне 59 уд/мин) !

Недостаточный контроль за ЧСС в клинической практике

Банк данных Duke по серд.-сосуд.заболеваниям; 31 750 больных с документированной ИБС, 1995-2002 г.г.; постоянный прием β-блокаторов: 46%

Newby LK, et al. Circulation. 2006;113:203-212.

Одно из объяснений – риск и опасение побочных эффектов, присущих ББ. Как следствие - использования субоптимальных доз ББ в реальной практике. Согласно данным Европейского регистра менее половины всех больных получали «средние» дозы, которые в свою очередь были значительно меньше рекомендованных: лишь 37% больных получали 75 мг метопролола (при рекомендованных 200 мг), лишь 50% больных получали 50 мг атенолола (при рекомендованных 100 мг), аналогично – и с бисопрололом.

Субоптимальные дозы бета-блокаторов в клинической практике (мета-анализ 55315 больных после ИМ)

Только 58% больных после ИМ получали бета-блокаторы
Использовались недостаточные дозы - 50% и менее от примененных в исследованиях
Низкая приверженность – через 1, 3 и 5 лет 78%, 64% и 58% из числа принимавших после ИМ

Бета-блокаторы	Ежедневная доза, %	Средняя ежедневная доза, мг	Дозы в клин. исследованиях, мг
Метопролол	37%	75 (50-100)	200
Атенолол	50%	50 (25-50)	100
Бисопролол	50%	5 (5-7,5)	10

Eur Heart J 2006; 27: 1153-1158

Интересны в этом плане новые результаты программы Альтернатива. На момент начала программы лишь половина больных в качестве антиангинальной терапии получали Бета-блокаторы. Чуть более четверти пациентов принимали антагонисты кальция, причем частота назначения пульсурежающих антагонистов кальция, чрезвычайно низка: дилтиазем 4% пациентов и верапамил 4.9% пациентов. Зато нитраты длительного действия принимали 62.3% пациентов. Далее в ходе исследования Бета-аденоблокаторы были отменены в течение последнего года терапии у 41% пациентов, из которых по причине неудовлетворительной эффективности в 21% случаев, а из-за развития нежелательных эффектов - у 28.3% пациентов.

Альтернатива: антиангинальная терапия у больных стенокардией

634 кардиолога амбулаторных леч.-проф. учреждений в 47 городах РФ заполнили карты на 4 248 больных стабильной стенокардией

43% больных стенокардией не принимают Бета-адреноблокаторы
Карпов Ю.А. и соавт. Кардиология 2008

У 91,8% пациентов с ИБС имеются сопутствующие заболевания!

ЗПА – заболевания периферических артерий
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
Карпов Ю.А. и соавт. Кардиология 2008

Среди больных с ИБС, оказалось что сопутствующие заболевания были у 92%, в том числе АГ у 78%, сахарный диабет у 17%, заболевания периферических артерий у 17%, бронхиальная астма у 7%, ХОБЛ у 17%, депрессия у 14%, эректильная дисфункция у 11%. Получается что большинству пациентов мы просто НЕ МОЖЕМ НАЗНАЧТЬ АДЕКВАТНЫЕ ДОЗЫ ББ!. Важно так же отметить, что 46% больных со стенокардией работают, то есть для них крайне важным является сохранение качества жизни и высокая толерантность к физической нагрузке. Так какая же альтернатива существует у нас для лечения этой самой распространенной категории пациентов? Ответ на этот вопрос очевиден – это пульсурежающие антагонисты кальция в частности верапамил. А есть ли аргументы в пользу Верапамила?

Селективные Бета блокаторы на 30% снижают смертность у пациентов после перенесенного ИМ

ВСА- внутренняя симпатомиметическая активность
Yusuf S, et al. Progress Cardiovasc Dis 1985; 5: 335-371

В эпоху доказательной медицины без доказательств не обойтись… У ББ этих доказательств достаточно. Еще в 80-х годах прошлого века было известно, что ББ снижают риск смерти больных, перенесших ИМ. Любопытно отметить, что лучше других себя показывали селективные ББ без внутренней симпатомиметической активности и, в частности, атенолол. А как выглядит Изоптин СР у больных, перенесших ИМ?

DAVIT II: Верапамил СР на 36% снижает смертность у больных после ИМ без НК

The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction

Am J Cardiol 1990;66:779-785

В исследовании DAVIT II было показано, что у больных с неосложненным ИМ без недостаточности кровообращения Изоптин СР столь же эффективно, как и ББ, способен снижать риск смерти у пациентов без недостаточности кровообращения. (при наличии НК эффект – нейтральный). Таким образом, и ББ и изоптин могут оказывать положительное действие на прогноз больных с ИБС. Какой из препаратов лучше? Очевидно, что без прямого сопоставления препаратов друг с другом в рамках одно исследования ответить на этот вопрос не возможно.

Самые понятные и точные аргументы в пользу Верапамила СР были получены в единственном крупнейшем исследовании с участием более 22 000 пациентов АГ+ИБС – исследовании ИНВЕСТ. Кроме того Изоптин СР показал отчетливую тенденцию к превосходству над атенололом и в плане предупреждения развития ИМ и особенно ОНМК

INVEST: Изоптин СР снижает риск осложнений у больных АГ+ИМ в анамнезе

	Стратегия на основе
	Верапамила СР	Атенолола
	n = 3622 No. (%)	n = 3596 No. (%)	ОР (95% ДИ)	В пользу Верапамила СР	В пользу  Атенолола
Первичная точка	495 (13,7)	517 (14,4)	0,94 (0,83-1,06)
Смерть	396 (10,9)	388 (10,8)	1,01 (0,87-1,16)
Нефатальный ИМ	70 (1,9)	79 (2,2)	0,87 (0,63-1,20)
Нефатальный инсульт	51 (1,4)	71 (2,0)	0,71 (0,49-1,01)
Нефат. и фат. ИМ	203 (5,6)	206 (5,7)	0,97 (0,80-1,18)
Нефат. и фат. инсульт	73 (2,0)	89 (2,5)	0,81 (0,59-1,10)
СС смерть	200 (5,5)	189 (5,3)	1,04 (0,86-1,27)

ОР (95% ДИ)
Am. Heart J 2008; 156: 241-247

При сопоставимой высокой эффективности на АД терапия верапамилом ассоциировалась с достоверно более выраженным положительным влиянием на частоту приступов стенокардии. Через 2 года лечения число приступов стенокардии в группе верапамила было на 15% меньше, чем в группе ББ атенолола (!)

INVEST: Изоптин СР эффективнее атенолола в предупреждении приступов стенокардии

JAMA 2003; 290: 2805-2816

INVEST: У пациентов с АГ и ИБС

Таким образом, прямое сопоставление (сравнение) 2-х препаратов ( ББ атенолола и АК верапамила СР) в рамках одного исследования позволило сделать следующие выводы

• Терапия Изоптином СР не уступает стандарту лечения - b-блокатору в снижении риска смерти
• При равном снижении АД, терапия Изоптином СР оказывает более выраженное антиангинальное действие
• У пациентов с АГ, ИБС и диабетом назначение Изоптина СР дает дополнительные преимущества

Остается только сожалеть, что INVEST был единственным серьёзным исследованием у больных с АГ и ИБС, что пока не позволило поставить этот АК в качестве стандарта лечения, как ББ, с которыми было проведено значительно больше подобных работ.

В настоящее время проведено внушительное количество крупных исследований, в которых достоверно показано, что при равной степени снижения АД различные группы препаратов оказывают совершенно разное влияние на прогноз у пациентов с АГ. Это связано как с различием механизмов снижения АД, так и с воздействием на сопутсвующие состояния. В частности, правомочность этой гипотезы подтверждает надавно опубликованный субанализ исследования INVEST. В этом субанализе показано, что, несмотря на достоверно большее снижение ЧСС в группе атенолола, влияние на исход было одинаковым в обеих группах. Это говорит о том, что на исход влияют не только «голые» цифры снижения ЧСС, а именно механизм этого снижения, который нужно рассматривать в рамках комплексного воздействия препарата на организм, включая дополнительные точки приложения и влияние на сопутствующие состояния (снижение активности СНС, нефропротективные и метаболические аспекты органопрортекции).

INVEST: исходы у больных АГ+ИБС без сахарного диабета при включении

Исход	АК n=8101 N (%)	БАБ n=8082  N (%)
Впервые выявленный диабет	569 (7.03)	665 (8.23)
Смерть или впервые выявленный диабет	1050 (12.97)	1177 (14.57)
Первое осложнение или впервые выявленный диабет	1185 (14.63)	1313 (16.25)

В группе Верапамила (Изоптина СР) на 15% меньше риск развития новых случаев сахарного диабета
JAMA 2003; 290: 2805-2816

Так абсолютно неожиданными оказались выводы последнего мета-анализа по эффективности применения ББ у больных с АГ.Проанализировав более 112 000 случаев выяснилось, что у больных старшей старше 60 лет ББ могут быть опасны в связи с повышением риска развития ОНМК. Поэтому, по мненью авторов, ББ не могут рекомендоваться для предупреждения развития ХСН даже у больных с постинфарктным кардиосклерозом, т.е. в ситуациях, где традиционно ББ считались препаратами выбора. Не исключено, что причиной этого могла стать недостаточное «урегулирование» симпато-вагальных нарушений, нарушенных у пожилых больных с АГ. В этом свете особый интерес вызывает вопрос о способности верапамила влиять на вегетативную автономную регуляцию сердечной деятельности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особо важную при физических нагрузках.

ББ не показали дополнительных преимуществ по сравнению с другими режимами терапии в предупреждении ХСН у больных АГ

Мета-анализ 12 трайлов, 112 177 больных АГ

Режимы АГ терапии	Развитие ХСН	Риск ОНМК (б-ные < 60 лет)	Риск ОНМК (б-ные > 60 лет)
БАБ	2,1%	↓ 22%	↑ 19%
Другие	2,1%

Вывод: из-за того, что БАБ повышали риск ОНМК у больных старше 60 лет и в связи с отсутствием превосходства по предупреждению других первичных и вторичных точек, БАБ не могут рекомендоваться для предупреждения ХСН, даже у больных с постинфарктным кардиосклерозом
No added benefit of beta blockers for heart failure reduction in hypertensives JACC, 52:1062-72; September 2008

Решению этого вопроса было посвящено исследование VAMPHYRE, где верапамил сравнивался с амлодипином у больных с АГ в условиях покоя и при нагрузке. Это было перекрёстное исследование в ходе которого оценивалась не только динамика ЧСС и АД в покое и при холодовой нагрузке, но также определялась вариабельность сердечного ритма, чувствительность барорефлекса, уровень НЭ.

Влияние Верапамила СР против Амлодипина на вегетативную автономную регуляцию у больных АГ в покое и при нагрузке

• ЧСС
• 24-час автономный баланс: ВСР
• Чувствительность барорефлекса (BRS)
• Норэпинефрин плазмы
• АД. ЧСС в покое и при холодовой нагрузке

Lefrandt JD et al., J Hypertension, 1999; 17 (Suppl.3)

Как и ожидалось, оба АК (и верапамил и амлодипин) оказывали одинаковое по силе гипотензивное действие, эффективно снижая АД до целевого уровня <140 и 90 мм.рт.ст..

Динамика АД

Если по АД разница в действии препаратов не отмечалось, то по влиянию на ЧСС препараты отличились принципиально: верапамил снижал ЧСС с 67,8 уд/мин до 64,6 уд/мин; амлодипин наоборот – разгонял ритм до 68,6 уд/мин

Динамика ЧСС

Первичной точкой исследование был показатель соотношения низкочастотной к высокочастотной компоненте сердечного ритма (баланс), отражающий соотношение активности симпатической к парасимпатической нервной системе. Как видно, терапия верапамиолом сдвигала этот баланс в сторону преобладания парасимпатикуса (вагуса); амлодипин наоборот – приводил к преобладанию симпатической активности. Последствия такого сдвига очевидны: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при терапии верапамилом и, возможно, повышение – при терапии амлодипином.

Первичная точка: соотношение Нч (симпатическая) / Вч (вагальная)

Изоптин СР уменьшает уровень норадреналина в крови в отличие от препаратов нифедипинового ряда

Lopez et al., Am J Cardiol., 1990
Muiesan et al. J Cardiov.Pharm., 1982
Lindqvist et al. Hypertension, 1994

Исследование INVEST показало, что вне зависимости от типа лечения, его успех во многом определяется способностью препарата адекватно снижать ЧСС. Как видно (анимация), наибольший успех лечения (наименьшее абсолютное число неблагоприятных исходов и наименьший риск их развития) наблюдался при достижении ЧСС покоя в интервале 55-60 уд/мин, точнее при ЧСС 59 уд/мин.

INVEST: Минимальное число неблагоприятных исходов отмечается у больных с АГ+ИБС при ЧСС покоя 59 уд\мин

Eur. Heart J 2008; 29:1327-1334

В основе приоритета Изоптина СР лежат механизмы его антигипертнзивного и антиангинального влияния. Изоптин СР угнетает трансмембранный ток ионов кальция и оказывает мощное антигипертензивное и антиангинальное действие. Обратите внимание на то, что изоптин СР работает в «самых горячих точках»: миокарде, коронарных и периферических артериях. Изоптином СР задействованы все основные механизмы: снижение ЧСС, снижение повышенного тонуса СНС, снижение потребности в кислороде и увеличение его доставки (путь к уменьшению ГЛЖ), снижение АД.

Механизм антиангинального и антигипертензивного действия

Singh BN et al. Verapamil: a review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1978; 15: 169-197. Hugenholtz PG Calcium antagonists handbook. Experimental Pharmacol, 1985; 76: 459-537

Рассмотрим механизм пульсурежающего действия Изоптина СР и ББ. b- и a1-адренорецепторы в сердце ответственны за первичный прямой эффект адренергической активации в сердце. В настоящее время идентифицированы несколько подтипов b-рецепторов: b1, b2 и b3. b1-рецепторы в основном (≈70%) находятся в миокарде, в то время как b2-рецепторы – в сердце и гладкомышечной мускулатуре мелких сосудов и бронхиол. Стимуляция обоих типов рецепторов ведет к повышению сократительной способности сердца и увеличению ЧСС. Катехоламины, медиаторы симпатической системы, соединяясь с рецепторами, активируют G-белки. что ведет к активации аденилатциклазы, которая увеличивает концентрацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цAMФ). Вслед за цАМФ запускается цАМФ-зависимая протеинкиназа А (ПКА), которая ведет к увеличению уровня фосфорилирования и модификации многих клеточных белков, включая различные ионные каналы и транспортеры. ПКА-связанные плазменные Ca2+-каналы L-типа увеличивают внутриклеточный Ca2+ с последующим усилением контрактильной (сократитетельной) функции клетки, а цАМФ увеличивает ЧСС. Изоптин СР блокирует данный путь усиления контрактильной функции и кроме того уменьшая активность CНC уменьшют концентрацию катехоламинов в крови. ББ блокируют адренорецепторы, препятствуя активации сигнальных путей при усиленной симпатической стимуляции. Если β-селективные ББ бисопролол и метопролол блокируют только β1-рецепторы, то неселективный карведилол еще и α1 и β2-рецепторы, угнетая, тем самым, каскад реакций, указанных выше.

Молекулярные механизмы пульсурежающего действия верапамила, бета-блокаторов и If-ингибиторов.

a1-Р- a1-адренергический рецептор; АЦ - аденилатциклаза; b1/2-Р - адренергические рецепторы; цАМФ - циклический аденозин-3,5-монофосфат; [Ca+2]i - вольтаж зависимый Ca2+-канал; ДАГ - диацилглицерол; ЭР – эндоплазматический ретикулум; HCN, - канал, активирующийся при гиперполяризации; ИФ3 - инозитол-1,4,5-трифосфат; ИФ3Р -ИФ3 рецептор; Ф - фосфорилирование; ПКА А/C – протеин киназа A/C; ФЛС - фосфолипаза С.
Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, 8(2); стр. 89-94

Верапамил, недигидроперидиновый блокатор кальциевых каналов L-типа обладает высокой тропностью к клеткам синоатриального узла. Вы видите полную конгруентность рецептора к молекуле Изоптина. Бета-блокаторы препятствуя стимуляции рецепторов катехоламинами, более «жестко» снижают ЧСС, что в гораздо чаще приводит к развитию брадикардии [Bangalore S. et al.]. Действительно, верапамил, в отличие от ББ и антагониста кальция дилтиазема, обладает более «мягким» действием на ЧСС: Менее агрессивно снижает ЧСС и реже приводит к развитию брадикардии (лишь в 3-5% случаев).

Верапамил обладает высокой тропностью к клеткам синоатриального узла и «мягким» воздействием на ЧСС.

Бета-блокаторы более «жестко» снижают ЧСС, что чаще приводит к развитию брадикардии Верапамил Менее агрессивно снижает ЧСС. Реже приводит к развитию брадикардии (3-5%). Bangalore S et al. meta-analysis. Lancet. 2008. 6;372(9654):1930-2.

Считается, что верапамил, в отличие от других АК, в частности, дилтиазема и нифедипина, более выраженно действует на клетки синоатриального узла и предотвращает развитие рефлекторной стимуляции периферической симпатической нервной системы. Кроме того, сам по себе Изоптин СР напрямую снижает симпатическую активность как уже было показано ранее [Lefrrandt JD. et al.]. При значительном снижении ЧСС (менее 60 уд/мин) степень активации симпатической системы, опосредованная в сердце через катехоламины, будет нарастать, что будет ограничивать дальнейшее снижение ЧСС до критических цифр [Метелица В.И., 2002].

Lefrandt JD, van Roon AM, van Gessel et al. Improved Short-Term Blood Pressure Control by treatment with calcium antagonists in patients with mild or moderate hypertension. J Hypertension 1999, 17 (Suppl. 3).

Избирательное действие верапамила хорошо видно на рисунке, где степень снижения ЧСС от первоначальной частоты укладывается в график сигмоидальной регресии, мы видим, что значительное снижение ЧСС при воздействии верапамила приходится на 95-70 уд/мин, а при значениях выше 95 и ниже 65 изменения ЧСС минимальны. В нашей клинической практике наиболее часто встречаются пациенты с ЧСС от 65 до 95 уд\мин, т.е. в диапазоне максимальной эффективности Изоптина СР.

Отдельно стоит рассмотреть патогенетический механизм, который по гипотезе Мессерли и соавт. приводит к негативному влиянию медикаментозной пульсурежающей терапии. Авторы связывают это действие с возникновением диссинхронии между работой сердца и периферических сосудов. В норме пульсовая волна, отразившись от периферии благодаря наличию ОПСС, возвращается к сердцу в период диастолы. В случае медикаментозного снижения ЧСС, по гипотезе авторов, отраженная пульсовая волна приходит к сердцу раньше времени и встречается с исходящей систолической волной. Это приводит к повышению давления в крупных сосудах и отрицательно влияет на прогноз. Хочется подчеркнуть, что такое объяснение применимо только к действию ББ, которые, как известно, повышают ОПСС, в связи с чем и развивается пульсовая диссинхрония. Если же говорить о верапамиле, то этот препарат, напротив, снижает ОПСС. Все перечисленное свидетельствует о том, что патогенетических причин для развития диссинхронии при использовании НДГПАК нет. В пользу этого вывода также говорят данные по применению верапамила на фоне физической нагрузки, подтверждая более «физиологичное» действие Изоптина СР в сравнении с бетта-адреноблокатором.

Изоптин СР «избирательно» снижает повышенную ЧСС и минимально снижает нормальную ЧСС.

Метелица В.И. Справочник клинической фармакологии лекарственных средств. 2002

В отличие от АК, селективные бета-блокаторы без внутренней симпатической активности более «жестко» инактивируют симпатическую систему через снижение концентрации симпатических агентов, не позволяя развиваться «вторичной»-рефлекторной тахикардии. С другой стороны, данный факт приводит и к большему риску (до 10-12%) развития брадикардии, а также уменьшают переносимость физической нагрузки за счет ограничения «физиологического» увеличения ЧСС. Изоптин СР напротив – сохраняет адекватную реакцию на увеличение физической нагрузки, подтверждая более «физиологичное» действие Изоптина СР в сравнении с бетта-адреноблокаторами.

Изоптин СР улучшает переносимость физической нагрузки за счет сохранения «физиологической» реакции организма на увеличение нагрузки

Особая форма замедленного высвобождения Изоптина СР 240 мг позволяет ломать таблетку

Kates R.E. et al. Clin Pharmacol Ther; 1981; 30: 44-51
Reiter M. et al., Clin Pharmacol Ther; 1982; 32:711-720
Follat F. Br J Clin Pharmacol; 1986; 21: S149-S153

Изоптин СР хорошо переносится и обеспечивает высокое качество жизни пациентам с АГ+ИБС

Safar et al., 1990

АГ+ИБС: адекватное и эффективное лечение

• Решающее значение имеет коррекция факторов риска развития атеросклероза и осложнений АГ с обязательным контролем АД (достижение целевого уровня <130/80 мм рт.ст.) и ЧСС (<60 уд/мин.)
• Наряду с традиционно назначаемыми в этой ситуации β-блокаторами антагонисты кальция (Изоптин СР) имеют большие перспективы.
• При необходимости комбинирования препаратов существует фиксированная комбинация Изоптина СР с ингибитором АПФ – препарат ТАРКА.