Опубликовано в журнале:
«Consilium-Medicum» 2009 (материалы симпозиума в экстравыпуске)

Место кларитромицина в антихеликобактерной терапии. Только ли эрадикация Hеlicobacter pylori? Новые данные, когда, казалось бы, все известно

Проф. И.В.Маев
Зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

1. Hеlicobacter pylori (H. pylori) открыта в 1982 г. Барри Маршаллом и Робином Уорреном, которые доказали, что эта бактерия является причиной развития язвы двенадцатиперстной кишки в 90% случаев и язвы желудка – в 80% случаев. Эти и последующие исследования позволили рассматривать язвенную болезнь (ЯБ), как инфекционное заболевание.

К настоящему времени доказано не только наличие высокой степени ассоциации ЯБ с персистенцией микроорганизма в слизистой оболочке, но и тот факт, что эрадикация данного микроорганизма снижает частоту рецидивов заболевания, а при проведении долгосрочных эрадикационных мероприятий в популяции отмечается тенденция к снижению распространенности рака желудка.

В настоящее время принята патогенетическая модель, в основе которой лежит развитие хронического гастрита как реакции иммунной системы макроорганизма на внедрение H. pylori. Далее, в зависимости от целого ряда генетических и средовых факторов процесс может развиваться по 3 направлениям с формированием таких клинико-морфологических вариантов, как ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка и MALT-лимфома желудка.

Заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori

Helicobacter pylori
↓
Хронический гастрит (тип В) - 95%
↓	↓	↓
Язвенная болезнь - 80-85%	Рак желудка - 90%	MALT-лимфома желудка - 90%

Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2003; 5 (2);
Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004; 6 (2).

2. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Н. pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе II Маастрихтского консенсуса (2000 г.)

В 2005 г. был принят III Маастрихтский консенсус, в который были внесены важные дополнения.

Впервые было введено двухступенчатое лечение: выбирая схему первой линии, врач одновременно сразу должен планировать резервную терапию.

Кроме того, рекомендовано использовать антихеликобактерную терапию у больных с функциональной диспепсией.

Больным с неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки предлагается назначать только рекомендованные курсы антихеликобактерной терапии, без последующего применения антисекреторных препаратов.

МААСТРИХТ-III, (2005, дополнения) Что лечить? Функциональная диспепсия (неязвенная, например, гастрит) - эрадикация при выявлении Н. pylori Обследование на наличие Н. pylori и эрадикация при: длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов длительном приеме ИПП железодефицитной анемии, необъяснимой другими причинами ишемической болезни сердца иммунной тромбоцитопении Guidelines lot management of Helicobacter pylori infection. A report by P. Matfertheiner et al. Business briefing: European gastroenterology review, 2005

3. Cтандартом лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикационная терапия, направленная на полное уничтожение вегетативных и кокковых форм H. pylori в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На первый план, помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), вышла антибактериальная терапия.

Основные группы антибактериальных препаратов, применяемых в эрадикационных схемах полусинтетические аминопенициллины (амоксициллин) макролиды (кларитромицик) тетрациклины (тетрациклин) нитроимидаэолы (метронидазол, тинидазол) препараты висмута

4. Согласно II и III Маастрихтским соглашениям, эрадикационная терапия делится на две линии. В качестве основной схемы первой линии, согласно Маастрихт III, рекомендуется применять прежнюю тройную схему эрадикации с включением ИПП, амоксициллина и кларитромицина, но пролонгированную до 14 дней. Двухнедельный режим тройной терапии позволяет увеличить уровень эрадикации на 12% в сравнении с 7-дневным режимом. Вместе с тем если качественными локальными исследованиями продемонстрирована эффективность и рентабельность 7-дневной схемы эрадикационной терапии, то последние могут продолжать применяться на практике.

При использовании резервных схем эрадикации выбор препарата определяется результатами бактериологического исследования с определением чувствительности, в том числе и к препаратам первых линий, использовавшихся ранее.

Чем мы руководствуемся, планируя эрадикационную терапию: рекомендации Маастрихта-III I. Терапия первой линии Трехкомпонентная терапия [ИПП 2 раза в день + К + А (или М) в прежних дозах*] Квадротерапия в качестве схемы первой линии (ИПП 2 раза в день + Т + ВТД в прежних дозах, М - 1500 мг/сут) *Может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H.pylori в данном регионе к кларитромицину не превышает 15-20%, к метронидазолу - 40% II. Терапия второй линии (ИПП 2 раза в день + Т + ВТД в прежних дозах, М - 1500 мг/сут) Резервные схемы с левофлоксацином, фуразолидоном, рифампицином, рифабутином, ИПП + А + Т К -кларитромицин А - амоксициллин М - метронидазол ВТД - висмута трикалия дицитрат Т - тетрациклин

5. Сохранение уже на протяжении 15 лет в основных схемах эрадикационной терапии двух антибактериальных препаратов амоксициллина и кларитромицина неслучайно. Это связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики данных препаратов.

Амоксициллин характеризуется низким уровнем резистентности, хорошей всасываемостью в ЖКТ, высокой биодоступностью (93%) и кислотоустойчивостью. Препарат обладает широким спектром антимикробного действия, заключающемся в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, вызывающей прекращение роста и гибель клеток.

Механизм действия амоксициллина

Амоксициллин

↓

Связывание с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками)

↓

Инактивация пенициллинсвязывающих белков

↓

Прекращение роста и гибель клетки

6. Кларитромицин (Клацид, «Эбботт») – полусинтетический антибиотик группы макролидов с высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит все другие препараты дан ной группы.

Действие кларитромицина связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2–4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии.

Среди прочих макролидов кларитромицин имеет самую низкую (0,03 мкг/мл) минимальную подавляющую концентрацию в отношении H. pylori. Кларитромицин обладает высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Эффективность кларитромицина в отношении частоты эрадикации выше азитромицина почти на 30%, так как азитромицин не накапливается в желудочном секрете.

Механизм действия кларитромицина

Кларитромицин

↓

Ингибирование биосинтеза белка бактерий

↓

Нарушение порядка чередования аминокислот при считывании генетического кода

↓

Образование неполноценных белковых молекул и гибель клетки

7. Кларитромицин почти полностью всасывается в кишечнике, биотрансформация препарата происходит в печени с участием системы цитохрома Р-450. Кларитромицин устойчив к воздействию соляной кислоты, хорошо (за счет липофильности) проникает в ткани и биологические жидкости, создавая там высокие и стабильные концентрации.

Часто заболеваняи ЖКТ характеризуются дисбиозом, поэтому расширенный спектр активности кларитромицина в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий позволяет санировать ткани полости рта и кишечника, оказывая тем самым комплексное корригирующее воздействие на состав флоры ЖКТ.

Важным свойством кларитромицина является наличие синергизма с ИПП у 91% изученных штаммов микроорганизма.

Указанные свойства делают кларитромицин единственным макролидом, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции.

Механизм противовоспалительного действия кларитромицина Биодоступность не зависит от приема пищи — 52—55%, дозозависима Хорошая переносимость Расширенный спектр активности в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий Эффективно санирует ткани пародонта при их контаминации Н. pylori у больных с Я Б ассоциированной с Н. pylori Высокая кислотоустойчивость Проявляет синергизм с ИПП у 91% изученных штаммов Н. pylori

8. Кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов.

Механизм противовоспалительного действия кларитромицина

9. 99% микроорганизмов, к которым относится и H. pylori, существует не в виде отдельно живущих микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ – биопленок, совокупности бактериальных клеток, окруженных внеклеточным матриксом, имеющим полисахаридную природу. Матрикс выполняет защитную функцию и часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков (резистентность бактерий в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз). Кларитромицин разрушает матрикс биопленки, обеспечивая эффективность антибактериальной терапии

Разрушение биопленки в присутствии кларитромицина

J Infect chemother 1999; 5: 10-5

10. С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП, которые действуют как синергисты антибиотиков. Поддержание уровня рН в желудке выше 3,0 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1,0 составляет 1 ч, а при рН 7,0 – 205 ч), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori.

Влияние рН на деградацию амоксициллина, кларитромицина и метронидазола

Kita T et al. Pharm Res 2001; 18:615

11. Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р-450. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация ИПП в крови и время его полувыведения увеличиваются. У кларитромицина, принимаемого одновременно с омепразолом, отмечается линейное увеличение концентрации в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. В исследовании L.Gustavson и соавт. установлено, что концентрация кларитромицина в антральном отделе желудка была выше в 2 раза через 2 ч после его перорального приема в сочетании с омепразолом, чем в той же дозе в комбинации с плацебо, а в желудочной слизи – в 8 раз. При этом одновременный прием омепразола с другими антибиотиками к эффекту синергизма не приводит.

Взаимодействие ИПП и кларитромицина

Концентрация кларитромицина в плазме и желудке через 2 ч после перорального приема у Нр-добровольцев (омепразол 40 + кларитромицин 500 мг 3 раза в течение 5 сут или плацебо + кларитромицин 500 мг 3 раза в течение 5 дней)

Gustavson L. 1995.

12. Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению, важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В настоящее время большое внимание уделяется сравнению оригинальных препаратов и их воспроизведенных копий (генериков), поскольку данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики. Согласно результатам сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацид, «Эбботт Лэбораториз», США) и его генериков, достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro (Nightingale C. Poster 9.16; ICMAS-KO 5; 2000).

Многолетний опыт применения Клацида в составе антихеликобактерной терапии свидетельствует о его высокой клинической эффективности, стабильной эрадикационной активности и о хорошей переносимости, что позволяет ему оставаться неотъемлемой составляющей терапии первой линии у пациентов с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки.

Кларитромицин

Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но совместно с омепразолом его применение вызывает достоверное повышение степени ощелачивания по сравнению с изолированным приемом ИПП
Guslavson L, 1995.

Комбинация омепразол - кларитромицин - амоксициллин на сегодняшний день, является эталонной для эрадикационной терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний, приводя к эрадикации в 84-96% случаев
Wst-Hao Sun, Xl-Long Ou el at.. 2005; Kohnsto NN, Raulelin HJ, Voulilainen ME, 2005.

---

Декабрь 2009 г.