Опубликовано в издании: "ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ", №4, 2009, с. 34-41Подавление кларитромицином синдрома системного воспалительного ответа после операций по поводу рака легкого и молочной железы
T.Hirata, E.Ogawa, K.Takenaka, F.Kawashita
ЯпонияХирургический стресс после масштабных вмешательств (таких как мастэктомия по поводу рака молочной железы, резекция доли или сегмента легкого у больных раком легкого) обусловлен многочисленными факторами, в том числе ноцицептивной стимуляцией, травмой и ишемией тканей, реперфузией и гемодинамическими нарушениями. В патогенезе хирургического стресса задействованы центральная нервная, эндокринная и иммунная системы, реализующие биологические ответы посредством цитокинов, гормонов и нейротрансмиттеров. Особая роль в генезе послеоперационного стресса отводится дисбалансу про-и противовоспалительных цитокинов, а избыточную воспалительную реакцию называют синдромом системного воспалительного ответа (ССВО)2. ССВО - неспецифический системный воспалительный ответ, вызывающий изменения минимум двух из следующих четырех параметров: температура тела, частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания (ЧД), количество лейкоцитов. Принято считать, что ССВО является предвестником более грозных состояний, таких как сепсис, синдром полиорганной дисфункции (ПОД) и полиорганной недостаточности (ПОН). Все эти реакции обусловлены гиперцитокинемией в ответ на индуцированную стрессом активацию цитокиновой сети.
Показано, что помимо антибактериального действия макролидным антибиотикам присущ широкий спектр фармакологических эффектов, в частности локальное подавление миграции воспалительных клеток, что реализуется посредством подавления секреции в респираторном эпителии, нейтрализации реактивных форм кислорода и подавления продукции провоспалительных цитокинов. Возможно, что подобная противовоспалительная активность макролидов сможет взять под контроль избыточную воспалительную реакцию или ССВО, индуцированные хирургическим стрессом.
Первое исследование
Проведено исследование, направленное на изучение потенциала кларитромицина в модулировании послеоперационного ССВО у больных, перенесших торакотомическую лоб- или сегментэктомию по поводу рака легкого (2001-2002 гг.). В исследовании приняли участие 26 пациентов (19 мужчин, 7 женщин; средний возраст - 67,2 года, 26-79 лет: в 22 случаях - резекция доли легкого и медиастинальных лимфоузлов, в 4 - сегмента легкого. У 17 больных выявлена аденокарцинома, у 8 - плоскоклеточный рак и у 1 - крупноклеточный рак легкого. В 15 случаях имела место I стадия рака, в 6 - II и в 5 - IIIА. Пациенты были рандомизированы в группу лечения кларитромицином и контрольную. В контрольной группе пациентам профилактически вводили оксацефалоспорин фломоксеф (FMOX): 1 г перед операцией, 1 г вечером непосредственно после операции, а затем по 1 г 2 раза в сутки в течение 4-7 дней после операции. В исследуемой группе помимо фломоксефа пациентам назначали пероральное лечение кларитромицином в режиме 200 мг 2 раза в сутки, начиная за 2 нед до операции и заканчивая 7-м послеоперационным днем. Характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1.Таблица 1. Характеристики пациентов
Группа Контрольная (n=16) Кларитромицин (n=10) P Пол (м/ж) 11/5 8/2 NS Возраст, годы 65,7±12,3 69,6±6,1 NS Гистологический тип опухоли (Ad/Sq/La) 11/5/0 6/3/1 NS Стадия (I/II/IIIA) 12/2/2 3/4/3 NS Курение (+/-) 7/9 4/6 NS Хронический бронхит (+/-) 0/16 0/10 NS Операция: лобэктомия/сегментэктомия 13/3 9/1 NS Примечание. NS - различия статистически недостоверны, Ad - аденокарцинома, Sq - плоскоклеточный рак, La - крупноклеточный рак. В исследование не включали пациентов с предшествующей химио- и лучевой терапией, потребностью в кортикостероидах (до и после операции), лейкоцитозом и повышенным С-реактивным белком, наличием воспаления, инфекции или ССВО до операции. Из табл. 1 видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по основным оценочным параметрам. Несоразмерность 2 групп обусловлена тем, что некоторых пациентов уже не успевали включить в группу кларитромицин (менее 2 нед до операции) и распределяли в контрольную.
Контролируемые параметры.
Рентгенография грудной клетки (в день операции и 1, 2, 3, 5 и 7-й дни после), клинический и биохимический анализ крови (перед операцией и в 1, 2, 3 и 7-й дни после), витальные параметры (12 раз в сутки в день операции и 3 раза в сутки со 2-го дня), количество дренажной жидкости из грудной полости (ежедневно до изъятия дренажа). После лобэктомии всем пациентам в течение 3 дней проводили обезболивание эпидуральным введением анестетиков и дополнительно НПВП (диклофенак натрия внутрь). При подъеме уровня печеночных трансаминаз на 1-й послеоперационной неделе для исключения потенциальных осложнений проводили анализ газового состава крови, компьютерную томографию, ультразвуковое исследование, бактериологическое исследование мокроты/дренажной жидкости, посев крови на гемокультуру.Процедуры исследования.
Уровень цитокинов определяли методом хемилюминесцентного ферментного иммуноанализа [коммерческий CLEIA, SRL Inc., Япония, содержащий интерлейкин-6 (ИЛ-6) и антитела к нему]. Количество лейкоцитов определяли на автоматическом гемоцитометре, уровень С-реактивного белка (СРБ) - на автоматическом анализаторе.Сравнение 2 групп проводили с использованием критерия точных вероятностей Фишера и непарного t-критерия. Корреляцию между номинальными и порядковыми переменными анализировали ранговым критерием корреляции Спирмена. Данные выражали как среднее ± ошибка среднего; значения прир< 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты
ССВО развился после операции у 81% (13/16) больных из группы контроля и у 30% (3/10) больных из группы кларитромицина (рис. 1). Продолжительность ССВО составила 0,3 дня в группе кларитромицина и 1,6 дня в контрольной группе.
У 8 (61,5%) из 13 больных контрольной группы с послеоперационным ССВО отмечали повышение температуры тела и ЧСС и/или ЧД. Лейкоцитоз наряду с повышенными ЧСС и ЧД зарегистрирован только у 2 (15,4%) больных (табл. 2).
Таблица 2. Критерии и ССВО в сравниваемых группах
Симптомы Контрольная группа (n=13) Кларитромицин (n=3) абс. % абс. % Гипертермия и ЧСС и/или ЧД 8/13 61,5 3/3 100 Лейкоцитоз и ЧСС и/или ЧД 2/13 15,4 0 0 ЧСС и ЧД 5/13 38,5 0 0 Поскольку у 8 больных в контрольной группе симптомы ССВО сохранялись более 2 дней, общая частота ССВО в контрольной группе оценена как 100%.
Изменения уровня ИЛ-6 и СРБ.
До операции уровень ИЛ-6 в обеих группах был в пределах нормы, однако на 3-и стуки после операции уровень ИЛ-6 в группе кларитромицина был значительно выше, а эти уровни СРБ в обеих группах были сопоставимы. Не выявлено четкой корреляции между уровнем ИЛ-6 и продолжительностью ССВО, как и между уровнями ИЛ-6 и СРБ в 1-е сутки после операции.Наблюдались следующие послеоперационные осложнения: дисфункция печени у 4 больных в группе контроля и пневмония у 1 больного из группы кларитромицина.
Обсуждение
Полученные результаты демонстрируют снижение частоты возникновения и продолжительности ССВО в послеоперационном периоде у больных раком легкого на фоне лечения кларитромицином. Режимы лечения НПВП в обеих группах (для купирования болевого синдрома и температурной свечки после операции) не предполагают какого-либо их влияния на частоту и продолжительность ССВО. Таким образом, введение кларитромицина подавляет избыточный воспалительный процесс.Хирургический стресс индуцирует продукцию таких цитокинов, как ИЛ-6 и ИЛ-8, и степень увеличения уровня ИЛ-6 коррелирует не только с тяжестью операции (продолжительность операции, объем интраоперационной кровопотери), но и с характером послеоперационных осложнений и смертностью. Также показано, что уровень ИЛ-6 значительно повышается при развитии ССВО.
Кларитромицин подавляет провоспалительные цитокины, включая ИЛ-6. Так, MacLeod и соавт. показали снижение уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 под воздействием кларитромицина у больных хроническим синуситом.
Авторы исследования пришли к заключению, что кларитромицин, снижая продукцию ИЛ-6, подавлял таким образом развитие ССВО. Кроме того, нельзя исключить прямую или опосредованную стимуляцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10, подавляющего моноциты и макрофаги, и, следовательно, синтез ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8.
В силу дизайна исследования не было проведено сравнительного изучения подавляющего влияния кларитромицина на ССВО (т.е. в зависимости от продолжительности, режима лечения). Выбранная продолжительность лечения была обоснована данными других исследований: у больных диффузным панбронхиолитом противовоспалительный эффект кларитромицин проявлялся со 2-й недели лечения, а у больных хроническим синуситом - после 2-4 нед терапии.
Следует отметить отсутствие каких-либо побочных эффектов в группе кларитромицина.
Следовательно, краткий курс лечения кларитромицином может подавлять ССВО или избыточное воспаление у больных после хирургического вмешательства по поводу рака легких.
Второе исследование
Второе открытое проспективное рандомизированное контролированное исследование потенциала кларитромицина в подавлении послеоперационного ССВО проведено с участием 56 больных, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы (1997-1998 гг.). Пациенток с сопутствующими сахарным диабетом, грубыми нарушениями функции почек и печени, миастенией, нарушением свертываемости крови, аллергией на макролиды, беременных, а также принимавших антибиотики за 2 нед до исследования либо иммунодепрессанты в исследование не включали. В исследуемой группе пациенты получали кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней: 1 день до операции и 3 дня - после.Ключевые сведения о пациентах представлены в табл. 3.
Пациенты обеих групп были сопоставимы по всем перечисленным параметрам (см. табл. 3).
Таблица 3. Демографические и клинические характеристики участников исследования
Характеристика Контрольная группаа (n=26) Группа кларитромицинаа (n=28) Возраст, годы 52,1 ±2,1 51,1±2,1 Площадь резекции, см2 575,0±51,5 581,9±45,0 Кровопотеря, мл 336,5±55,4 330,4±29,5 Продолжительность операции, мин 141,4±12,0 143,1 ±7,3 Объем введенной парентеральной жидкости 1380,8±207,8 1600± 134,3 Примечание. аСреднее ± СО. Значения р, определенные по критерию Стьюдента, были незначимыми. Контролируемые параметры
(до и после операции - 1, 2 и 5-й дни): клинический и биохимический анализ крови, контроль функции печени и почек, уровни СРБ, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α); после операции - контроль объема экссудата из раны, посев крови (на пике температуры) и раневого экссудата на стерильность, определение объема движений плеча на оперированной стороне (1, 2 и 5-й дни).Сывороточный уровень ИЛ-6, ФНО-α определяли ферментной иммуносорбцией с помощью коммерческих наборов «Boehringer GmbH».
При статистическом анализе определяли интервал изменения значений (послеоперационных с дооперационными) для физиологических и гематологических параметров, цитокинов и белков острой фазы воспаления. Для сравнения числа событий в 2 группах применили критерий Фишера и χ2. Значения при р< 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты
Значения клинических и лабораторных составляющих ССВО в обеих группах представлены на рис. 3,4.В контрольной группе вплоть до 5-го послеоперационного дня нарастали температура тела, ЧСС и ЧД, причем разница с группой кларитромицина по первым двум параметрам достигла статистической значимости (р< 0,0001,p< 0,001 соответственно; см. рис. 3). Лейкоцитоз отмечался с 1-го послеоперационного дня, количество лейкоцитов вернулось к дооперационному уровню к 5-му дню, размах (интервал изменения) значений был статистически значимым (р< 0,0001), как и размах значений количества нейтрофилов и моноцитов (р< 0,0001). Статистической значимости также достигли размахи значений уровней СРБ и СОЭ (р< 0,005, р< 0,0001), ИЛ-6 и ФНО-a (см. рис. 4).
Влияние кларитромицина на параметры послеоперационного ССВО отражено в табл. 4, в которой приведены интервалы изменений физиологических, гематологических и других параметров ССВО в группах кларитромицина и контроля.
Статистически значимая разница отмечена по температуре тела, ЧСС, ЧД и числу моноцитов, но не по значению СОЭ и числу лейкоцитов.
Общее количество выделенного раневого экссудата и продолжительность дренирования раны были сравнимы в обеих группах, как и содержание лейкоцитов, СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α в экссудате.
В контрольной группе отмечали более выраженный болевой синдром, со статистической разницей по данным шкальной оценки (4,2 и 3,2 балла соответственно; р< 0,05), наблюдавшейся также и по продолжительности болевого синдрома (3,98 и 2,63 дня соответственно; р< 0,005), что потребовало большего количества анальгетиков для купирования боли (с достижением статистической разницы между 2 группами,р< 0,005).
В группе кларитромицина отмечено ускоренное функциональное восстановление и соответственно, большая амплитуда движений в плече на оперированной стороне с достижением статистической разницы между двумя группами (сгибание 91,20° и 76,50°, отведение 80,00° и 66,20° соответственно;р< 0,05).
Обсуждение
Медицинская практика находится в постоянном поиске методов коррекции послеоперационной локальной и системной воспалительных реакций в ответ на хирургическую травму. Вариантами подходов к решению этой задачи были применение системных кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для купирования болевого синдрома и воспаления, сочетание этих двух групп препаратов с эпидуральной анестезией, НПВП с синтетическими аналогами гормонов вилочковой железы (тимопентином), что позволяло в некоторой (но недостаточной) степени модулировать воспалительный ответ. Применение эндоскопической техники в хирургии также направлено на минимизацию хирургической травмы.Сравнение мастэктомии с другими видами масштабных хирургических вмешательств - эзофагоэктомией и легочной лобэктомией -показало, что первая индуцирует более выраженное увеличение числа лейкоцитов и уровня кортикальных гормонов. В данном исследовании у 92,3% пациентов контрольной группы отмечали развитие одного и более симптомов ССВО после мастэктомии, а у 34,6% - развитие ССВО.
Об иммуномодулирующих свойствах антибактериальных препаратов сообщали Мечников и Гельмгольц (о влиянии хинина на фагоцитарную активность: N.Keicho и соавт.,Erythromycin promotes monocyte to macrophage differentiation. J Antibiot. 1994; 47: 80-9). В многочисленных исследованиях показаны иммуномодулирующие свойства макролидов - эритромицина, азитромицина, рокситромицина, кларитромицина. В данном исследовании наблюдали значительную редукцию острой фазы воспаления в группе кларитромицина, т.е. существенно менее выраженный сдвиг таких параметров, как температура тела, ЧСС и ЧД с достижением статистически значимой разницы с группой контроля. Статистически значимо менее выраженным был и моноцитарный сдвиг. Кларитромицин редуцировал продолжительность и выраженность болевого синдрома и снизил частоту и количество потребляемых анальгетиков. Кроме того, кларитромицин ускорил функциональное восстановление (объем движений в плече) после операции, а также снизил относительный риск развития послеоперационной раневой инфекции и некроза, что свидетельствует о его «очищающем» действии на рану и выраженном подавлении локальной воспалительной реакции с обеспечением благоприятного клинического исхода.
Лечение кларитромицином обусловило более низкие уровни СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α, иммуномодулирующий эффект, вероятнее всего, реализуется путем изменения функции моноцитов и макрофагов (по аналогии с эритромицином), прямого действия на Т-лимфоциты, индукции макрофагальной активности, но до конца неясен. Тем не менее, указанные виды активности позволяют кларитромицину значительно ослабить ССВО.
Таким образом, результаты данного рандомизированного контролированного открытого проспективного исследования свидетельствуют о выраженном подавлении макролидами воспаления, индуцированного хирургической травмой. Более масштабные исследования с участием других категорий хирургических пациентов призваны подтвердить уникальное свойство макролидов подавлять локальное и системное воспаление в послеоперационном периоде.
Учитывая наличие у кларитромицина других иммуномодулирующих свойств, в частности подавления опухолевого неоангиогенеза и увеличения выживаемости у больных неоперабельным мелко клеточным раком легкого за счет индукции синтеза ИЛ-2 и активности естественных киллеров, очевидна необходимость дополнительных исследований для изучения всего спектра иммуномодулирующих эффектов кларитромицина. Кроме того, предстоит устранить такое ограничение, как развитие антибиотикорезистентности, что может быть достигнуто приемом однократной дозы или применением коротких курсов (48 ч), эффективность которых предстоит установить.
Таблица 4. Сравнение интервалов изменения значенийа клинических и лабораторных параметров ССВО
Параметр Контрольная группаб Группа кларитромицинаб Значение р Tемпература тела, °C 0,48±0,05 0,25±0,03 < 0,0001 ЧСС, уд/мин 8,59±0,84 5,56±0,73 < 0,01 ЧД, раз/мин 0,62±0,10 0,19±0,16 < 0,05 Лейкоциты, 109/л 2,21±0,28 1,69±0,24 NS Гемоглобин, г/дл -1,30±0,14 -1,19±0,12 NS Тромбоциты, 109/л -2,19±2,67 -3,02±2,76 NS Лимфоциты, 109/л 0,01 ±0,04 0,11±0,06 NS Моноциты, 109/л 0,17±0,02 0,10±0,02 < 0,01 Нетрофилы, 109/л 2,06±0,27 1,49±0,21 NS СРБ, 109/л 1,00±0,22 1,06±0,23 NS СОЭ, мм/ч 8,35±1,74 5,19±0,93 NS ИЛ-6, пкг/мл 5,25±1,67 4,21±0,81 NS ФНО-α, пкг/мл 0,73±1,91 -1,56±1,75 NS Примечание. аСреднее значение интервала изменения параметра определяется как среднее разницы между измеренным в день контроля значением и значением параметра до операции. бЗначения - среднее + СО. NS - не достоверно. 1Диффузный панбронхиолит — распространенная среди жителей Японии врожденная аномалия бронхов с развитием хронической обструкции, инфекции P. aeruginosa, cor pulmonale и гибели заболевших к 20 годам (до эры начала использования макролидов).
2 Определение ССВО/SIRS было введено в медицинскую практику в 1992 г. консенсусной конференцией американского колледжа торакальных хирургов и общества специалистов критической медицины.
Декабрь 2009 г.
