Кларитромицин в лечении среднего отита у детей.
Н.В. Белобородова, А.Б. Окатовская
Детская городская больница N13 им. Н.Ф. Филатова. Москва.Средний отит - распространенное заболевание, наиболее часто требующие назначения антибиотиков. Основные возбудители среднего отита - Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. У детей старшего возраста также может быть выделен пиогенный стрептококк, у детей дошкольного возраста - хламидии. Макролидные антибиотики активны против этих возбудителей, хорошо переносятся, принимаются перорально, поэтому относятся к препаратам выбора для лечения среднего отита у детей [1, 2, 3, 4]. Традиционно назначается эритромицин. Не так давно были разработаны макролидные антибиотики нового поколения, одним из наиболее удачных представителей которого является кларитромицин.
Кларитромицин отличается от эритромицина возможностью назначения два раза в день вместо четырех, независимостью всасывания от приема пищи, низкой частотой побочных эффектов, сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами и другими положительными свойствами [1]. Кроме того, если эритромицин имеет низкую активность против Haemophilus influenzae, то кларитромицин в печени превращается в метаболит, активный против гемофильной палочки.
Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и ко-тримоксазол (бисептол) достигают умеренных концентраций в полости среднего уха, тогда как концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха у детей, страдающих острым средним отитом, в 3-5 раз выше, чем в плазме крови [2]. Пенициллины и цефалоспорины I поколения могут разрушаться бета-лактамазами гемофильной палочки и других бактерий микрофлоры носоглотки [3, 4]. Поэтому макролиды могут рекомендоваться как лекарственные средства первого выбора, и наибольшее предпочтение имеют новые макролиды, в том числе кларитромицин.
По данным ряда многоцентровых зарубежных исследований суспензия кларитромицина высоко эффективна при остром среднем отите у детей [5, 6]. В контролируемых сравнительных исследованиях [3, 4, 7, 8, 9, 10] кларитромицин не уступал защищенным и незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, а нередко и превосходил некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности и безопасности.
Приведенные выше преимущества современных макролидов привлекательны, но важно было оценить и проверить их реальную эффективность в отечественных условиях.
Целью настоящей работы было провести исследование эффективности и переносимости кларитромицина при остром среднем отите у детей.
Материал и методы.
Дизайн работы: открытое проспективном контролируемом исследование. У родителей пациентов было получено письменное информированное согласие на участие ребенка в исследовании.
Место проведения исследования: Детская городская клиническая больница N13 им. Н.Ф.Филатова ( главный врач Г.И.Лукин), ЛОР-отделение ( зав. отделением - Л.И. Липилина).
Участвовало 30 детей в возрасте от 1 года до 12 лет, проходивших амбулаторное лечение острого среднего отита. Кларитромицин назначался в суточной дозе 7,5 мг/кг массы, разделенной на два приема
Критерием включения в исследование было наличие хотя бы двухи из следующих симптомомв: выраженная ушная боль, повышение температуры, внезапное снижение слуха, острая оторея при отсутствии наружного отита, наличие жидкости в среднем ухе, а также гиперемия, уменьшение подвижности, выпячивание и потеря "ориентира" барабанной перепонки.
Критериями исключения были хронический средний отит, перфорированная барабанная перепонка, гиперчувствительность к макролидам, почечная недостаточность, заболевания печени, иммунодефицит, расстройство гастроинтестинальной абсорбции, прием препаратов, взаимодействующих с системой цитохрома р-450.
В план исследования входило 4 визита пациента к врачу: до начала исследования, на 3-й день лечения, на 1-й день после окончания приема кларитромицина и через 30 дней после лечения. На каждом этапе проводилось клиническое наблюдение ребенка с оценкой интоксикации, температуры тела, ушной боли, потери слуха, отореи, ринореи, затрудненного носового дыхания, гиперемии зева. Отоскопическое исследование проводилось до начала лечения и через 30 дней после его окончания. Оценивалась гиперемия, инфильтрация, уменьшение подвижности барабанной перепонки, наличие жидкости в среднем ухе. Окончательные итоги лечения подводились на 30 день после отмены препарата. Под эффективностью понимали достижение выздоровления или улучшения, под неэффективностью - отсутствие улучшения или рецидив заболевания.
Условия исследования были максимально приближены к реальным практическим. Так как чаще диагноз острого среднего отита ставит педиатр и назначает антибактериальную терапию, не прибегая к парацентезу, эта манипуляция проводилась только при абсолютных показаниях (3 случая). Во всех остальных случаях парацентез не проводился. В амбулаторных условиях лечение острого среднего отита проводится всегда эмпирически без микробиологического исследования, поэтому определение возбудителя не входило в задачи исследования.
Важным условием исследования был контроль за правильным приемом кларитромицина (соблюдением комплаенса). На 3-й день лечения и в день отмены оценивался объем препарата, оставшегося в бутылочке.
Качественные показатели представлены с указанием стандартного отклонения. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами проверялась с использованием двустороннего точного критерия Фишера.
Результаты и обсуждение.
Все 30 детей (20 мальчиков и 10 девочек) прошли исследование. Одна треть имела возраст от 1 до 3 лет, 11 человек от 3-х до 7 лет и 9 детей были в возрасте от 7 до 12 лет.
Острый гнойный отит был диагностирован в 7 случаях, в 23 - острый катаральный отит. В девяти случаях процесс носил двусторонний характер. У 29 детей присутствовали сопутствующие заболевания (ОРВИ в 20 случаях, аденоиды в 10, фарингит в 1, ларингит в 1).
Эффективность.
По данным обследования с учетом тридцатидневного наблюдения выздоровление или улучшение после лечения было достигнуто у 28 из 30 детей (93,3±4,6%). В двух случаях неэффективности после клинического улучшения возник рецидив воспалительного процесса, что потребовало дополнительной антибактериальной терапии. Эффективность кларитромицина, полученная нами, согласуется с данными других, более масштабных, исследований, где положительный результат был отмечен в 95-99% [5, 6, 7, 10]. Таким образом, кларитромицин обладает высокой эффективностью в лечении острого среднего отита у детей.
Важно отметить, что регресс клинических симптомов острого отита после начала лечения кларитромицином происходил очень быстро (Табл.1). Уже к 3 дню лечения практически у всех детей нормализовалась температура, исчезли интоксикация и боль в ухе.
Табл.1. Динамика частоты встречаемости воспалительных явлений при лечении кларитромицином 30 детей страдающих острым средним отитом (*-p<0,05, **-р<0,001, где р - достоверность различий с частотой до лечения)
До лечения 3 день лечения 1 день после лечения 30 день после лечения Симптомы отита Ушная боль 29 1** 0** 0** Снижение слуха 14 8 3* 1** Температура >37 14 1** 0** 0** Интоксикация 30 2** 0** 1** Оторея 4 5 2 1 Носоглотка Гиперемия зева 28 1** 0** 1** Слизистое отделяемое из носа 29 22* 1** 1** Затрудненное носовое дыхание 24 18 3** 3** Отоскопическая картина Гиперемия барабанной перепонки 30 - - 1** Уменьшение подвижности барабанной перепонки 12 - - 2* Инфильтрация 22 - - 1** Жидкость в среднем ухе 6 - - 2 Рис.1. Динамика клинических симптомов острого среднего отита у 30 детей на фоне лечения кларитромицином (*-p<0,05, **-р<0,001)
Рис.2. Динамика воспалительных проявлений со стороны носоглотки у 30 детей на фоне лечения кларитромицином (*-p<0,05, **-р<0,001).
Не менее быстрой была динамика изменений со стороны носоглотки. До начала лечения воспалительные явления со стороны зева или слизистой носа присутствовали у всех пациентов. Гиперемия зева исчезала уже к 3-му дню, а к окончанию лечения практически всех детей перестали беспокоить явления ринита. Это показывает, что у ребенка с клиникой острого отита кларитромицин помогает избавиться не только от отита, но и от сопутствующих заболеваний - синусита, ринита и фарингита, которые обычно сопутствуют острому отиту и являются его патогенетическим фундаментом. По данным многоцентровых исследований эффективность кларитромицина при этих заболеваниях составляет 93,8-97,3% [5, 12].
Оценка результата спустя 30 дней после окончания лечения позволила исключить случаи ложноположительных заключений об эффективности терапии и зафиксировать все случаи рецидива воспалительного процесса или развития воспаления другой локализации. Например, на фоне лечения антибактериальным препаратом может наступить клиническое улучшение состояния ребенка. Однако, если спектр антибактериальной активности препарата был неадекватным, то некоторые из респираторных патогенов могут оказаться в благоприятных условиях для активного роста в бесконкурентных условиях. Такие случаи известны для гемофильной палочки - при лечении эритромицином, или для атипичных возбудителей - после терапии препаратами пенициллинового ряда. В нашем исследовании за 30 дней наблюдения после окончания курса лечения острого среднего отита кларитромицином ни один ребенок не заболел респираторными инфекциями любой локализации. Это косвенно подтверждает, что кларитромицин эффективно элиминировал всех потенциальных респираторных патогенов.
Нежелательные явления.
Токсических побочных реакций или случаев аллергии к кларитромицину не было выявлено ни в одном случае. За период приема препарата ни у одного ребенка не отмечено тошноты или рвоты, что свидетельствует о хорошей переносимоти кларитромицина детьми. По данным литературы одним из отличий новых макролидов от традиционного эритромицина является низкое число расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Метаболиты новых макролидов меньше стимулируют мотилиновые рецепторы, усиливающие тонус и перистальтику кишечника, и, соответственно, реже возникает тошнота, рвота, которые после приема эритромицина наблюдаются в 10-20% случаев [13].
В двух случаях к окончанию курса лечения на миндалинах у детей были обнаружены точечные наложения, расцененные как тонзиллокандидоз. Оба ребенка имели "богатый" антибактериальный анамнез. У одного мать была медсестрой, и различные антибиотики из домашней аптечки часто использовались как средства первой помощи, другой ребенок в анамнезе по поводу частых инфекций дыхательных путей получал ампициллин, бисептол, эритромицин и оспен. Проявления тонзилломикоза в обоих случаях следует расценивать скорее не как побочное действие кларитромицина, а как отражение неблагоприяного исходного фона - колонизации слизистых оболочек грибами вследствие частого употребления антибиотиков без противогрибковой профилактики. В обоих случаях семидневный прием нистатина ликвидировал проявления тонзилломикоза.
У девочки 3 лет на 6 день лечения была отмечена диспепсия. Со слов матери у ребенка практически с рождения имеются клинические и лабораторные признаки дисбактериоза, по поводу которых ребенок неоднократно лечился. В данном случае в связи с жидким стулом участковым педиатром был назначен трехдневный курс бисептола с положительным эффектом. Назвать прием кларитромицина причиной данной диспепсии было бы не совсем правильно. Скорее это индивидуальные особенности функционирования желудочно-кишечного тракта, проявления которых было стимулировано антибактериальной терапией. Таким образом лечение кларитромицином сопровождалось сомнительными нежелательными явлениями в 3 случаях (10±5,5%).
Курс лечения.
Обычно рекомендуемый курс лечения кларитромицином острого среднего отита составляет 10 дней. По данным контролируемых исследований более короткий, пятидневный курс терапии не менее эффективен, но значительно удобнее и экономичнее [1, 10, 11]. Поэтому в нашем исследовании длительность терапии не была жестко регламентирована. При хорошем эффекте терапии кларитромицин отменялся. В результате длительность терапии составила в 20 случаях (у 67% детей) 5 дней, в 7 случаях (23%) 6 дней и в 3 случаях (10%) 7 дней. Длительное наблюдение после окончание терапии показало, что во всех трех группах эффективность лечения была высокой (более 90%).
Оценка оставшегося у родителей объема суспензии кларитромицина на 3 день лечения и в день окончания терапии позволила выявить 5 случаев, когда в первые три дня препарат принимался правильно, но в последние дни терапии было принято на 2-3 дозы меньше, что видимо связано с исчезновением жалоб у ребенка и снижением бдительности родителей. Но и в этих пяти случаях эффект был получен положительный. Высокие концентрации препарата в очаге воспаления создают дополнительный запас прочности на случай не соблюдения пациентами рекомендуемого режима приема.
В целом комплаенс препарата был расценен как высокий. Кларитромицин выпускается в форме сладкой вкусной суспензии, поэтому в процессе исследования ни один ребенок не отказывался от приема. Учитывая, что концентрации препарата в очаге воспаления намного превышают сывороточные, в последнее время в литературе обсуждается возможность применения суточной дозы препарата однократно и еще более коротким курсом терапии [14, 15].
Таким образом кларитромцин обладает высокой эффективностью в лечении острого среднего отита у детей, хорошей переносимостью, удобством приема для пациентов. Препарат может рекомендоваться как средство первого выбора при остром среднем отите у детей.
Литература
1. Белобородова Н.В., Белобородов С.М. Кларитромицин в педиатрии. Рос Вестн Перинаталогии и Педиатрии 1999;44(6):51-60.
2. Gan V.N., McCarty J.M., Chu S.Y., Carr R. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16(1):39-43.
3. Block S.L. Causative pathogens, antibiotic resistance and therapeutic considerations in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16(4):449-56.
4. Cohen R. The antibiotic treatment of acute otitis media and sinusitis in children. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27(1-2):35-9.
5. Horst S. Study of the efficacy and toleration of clarithromycin suspension in children with acute otitis media. The Pediatrician 1996;4(27):540-3.
6. Farhat C.K. Use of clarithromicin in respiratory infection in pediatrics. Modern Pediatr 1995;31(2):4-12.
7. Craft J.C., Siepman N., Palmer R.N., Hom R. Treatment of acute otitis media in chidren comparing clarithromycin and amoxicillin suspension. In: Macrolides in New Millenium, Crete 1998;2:4-5.
8. McCarty J., Good C., Renteria A., Siepman N., Craft J.C. Comparative safety of clarithromycin vs amoxixillin/clavulanate or cefaclor in the treatment of acute otitis media in chidren. ICMASK 1996;24-5.
9. Kafetzis D.A., Makaka-Zafiriou C., Bairamis T. Cpmparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin sspension in the treatment of acute otitis media in paediatric patients. Clin Drug Invest 1997;14(3):192-9.
10. Ramet J. A comparative safety and efficacy study of clarithromycin and azithromycin suspensins in the short course treatment of children with acute otitis media. In: Macrolides in New Millenium, Crete 1998;4:26-7.
11. Lebel M.H., Schloss M., Mehra S. A Prospective, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of a 5-Day Versus 10-Day Course of Clarithromycin Suspension in Canadian Children with Acute Otitis Media. ICMASK 1998;148-9.
12. Still J.G., Palmer R. An evaluation of clarithromycin and penicillin in patients with streptococcal pharyngitis. ICMASK 1996;22-23.
13. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Руководство для врачей. М 1999;145.
14. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997;53(6):973-1004.
15. Klein J.O. Clarithromycin: where do we go from here? Pediatr Infect Dis J 1993;12(3):148-51.
Март 2009 г.
