Рекомендации по управлению и лечению нежелательных явлений на фоне терапии Нексаваром

Cимптомы и лечение ухудшают качество жизни пациентов с раком

На физическое, социальное и эмоциональное состояние пациентов с раком влияют:

- Симптомы ассоциированные с болезнью
- Нежелательные реакции, обусловленные лечением

Облегчение симптомов и поддержание качества жизни - основные цели любого эффективного лечения

Cорафениб поддерживает качество жизни сравнимое с плацебо (исследование target)

* Разница между направлениями лечения оценивалась по модели со случайными коэффициентами, существенной разницы между двумя группами терапии не наблюдалось
↑ Физическое благополучие (PWB) - часть шкалы Общей Функциональной Оценки Терапии Рака (FACT-G) оказалась чувствительна к изменениям статуса заболевания на фоне терапии

Исследования III фазы: НЯ, связанные с препаратом в основном были 1-2 степени

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Данные безопасности из реальной практики GIDEON 2^й промежуточный анализ: одинаковый профиль безопасности у пациентов ЧП-А и ЧП-В

% от кол-ва (n)	Всего (n=1571)	ЧП-А (<7) (n=957)	ЧП-В (7-9) (n=367)	SHARP (n=297)
Диарея	25	26	23	39
ЛПС	24	29	15	21
Утомляемость	14	15	11	22
Сыпь/шелушение	12	13	10	16
Анорексия	9	10	8	14
Артериальн.гипертония	7	9	3	5
Алопеция	6	8	3	14
Тошнота	6	5	5	11
Потеря веса	5	5	4	9
Боли,в животе, неуточн.	3	3	4	8

*Частота возникновения ≥5% в любой из групп; ЛПС - ладонно-подошвенный синдром

TARGET > 1 года: НЯ во время курса лечения

Выводы

Сорафениб одинаково безопасен и эффективен как для кратковременного, так и длительного лечения

НЯ, связанные с лечением могут развиться в любое время, ЛПС, диарея, утомляемость или гипертензия чаще всего возникают в первые 1-3 цикла терапии

Правильное лечение НЯ позволит сохранить оптимальную дозу сорафениба, максимальный клинический эффект и улучшить качество жизни

Исследования III фазы: НЯ, связанные с препаратом

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ, связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Управление нежелательными явлениями

ДИАРЕЯ

Степень	Клинические характеристики
1	Учащение до < 4 стулов/день до лечения
2	Учащение до 4-6 стулов/день, или стул в ночное время
3	Учащение до ≥ 7 стулов/день или непрекращающийся; или необходима парентеральная регидратация
4	Жизнеугрожающая
5	Смерть

У пациентов с ПКР большинство НЯ разрешались на ранних этапах терапии, кроме диареи

Частота явлений - это % новых явлений, возникших в отдельном курсе

Диарея: информация для пациентов и лечение

Пациенты с диареей на фоне лечения должны:
- есть частыми и малыми порциями (бананы, отварной рис, яблочное пюре)
- следить за частотой дефекации и сообщать, если она увеличилась
- исключить острую и жирную пищу (лучше всего незамысловатая простая еда)
- исключить фрукты и кофеин
- обеспечить адекватный прием жидкости, во избежание обезвоживания
- пациенты должны следить за уровнем креатинина и электролитов, чтобы убедиться нет ли обезвоживания

Лоперамид обычно эффективен:
- если неэффективен, рассмотрите возможность добавить кодеин

Диарея: прерывание лечения или модификация дозы

Если диарея сохраняется рассматривайте прекращение терапии сорафенибом. Необходимо срочно обследовать пациента для исключения обезвоживания и электролитного дисбаланса

Возможно снижение дозы сорафениба до 400 мг/сутки

Если нужно дополнительное снижение дозы, то уменьшите до 400 мг через день

Сорафениб может быть повторно назначен в сниженной дозе (400мг/сут), если функция кишечника вернется к исходной или диарея уменьшится до 1 степени

Если у пациента осложненная диарея или 3-4 степени, необходимо проводить интенсивное лечение в условиях стационара

Прекратите лечение сорафенибом пока функция кишечника не вернется к исходной или диарея не уменьшится до 1 степени

УТОМЛЯЕМОСТЬ

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ, связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Утомляемость, связанная с раком -это.

“...постоянное субъективное ощущение физической, эмоциональной и/или умственной усталости, или истощения, связанное с раком или лечением рака, не пропорциональное повседневной активности и влияющее на обычную работоспособность”

Утомляемость: Частое НЯ определение

Степень	Клинические характеристики
1	Уменьшается после сна
2	Не уменьшается после сна Ограничивает инструментальные активности по самообслуживанию
3	Не уменьшается после сна Ограничивает самообслуживание

Утомляемость: общий обзор

Не всегда относится к лекарственной терапии

Необходимо обследование для выявления причины:
- анемия
- депрессия
- анорексия (заболевание или связана с лечением)
- боль
- гипотиреоз
- нарушение сна

Утомляемость: советы пациенту
- Будьте максимально активны, это поможет лучше спать (сократите время дневного сна до <1 часа)
- Берегите силы (используйте эскалатор, лифт)
- Соблюдайте режим труда и отдыха (скорректируйте график работы, уменьшите темп, установите приоритеты, отложите несрочные дела)
- Делайте перерывы, если это необходимо
- Отвлекайтесь (играйте в игры, слушайте музыку, читайте, общайтесь)
- Проконсультируйтесь у диетолога, психолога
- Сообщите доктору, если утомляемость усилилась или вы плохо переносите повседневную деятельность

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ, связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Гипертензия обычно развивается в начале лечения

Измеряйте давление каждую неделю первые 6 недель

Впоследствии контроль давления при необходимости

Гипертензия: частое НЯ классификация

Степень НЯ	Клинические характеристики
1	Прегипертензия (систолическое АД 120-139 или диастолическое АД 80-89 mmHg)
2	Гипертензия 1 степени (систолическое АД 140-159 или диастолическое АД 90-99 mmHg) Показаны гипотензивные препараты (монотерапия) Симптоматическое повышение АД на 20 mmHg или до >140/90 mmHg, если ранее нормальное
3	Гипертензия 2 степени (>160 mmHg систолическое АД или >100 mmHg диастолическое АД) Гипертензия 3 степени (сАД 180 и выше или дАД 110 mmHg и выше) Необходима комбинированная терапия
4	Жизнеугрожающие последствия Экстренные мероприятия

Лечение артериальной гипертензии

• Контроль за повышенным АД до терапии Нексаваром
• Необходимо использовать стандартные гипотензивные препараты в таблетках
• Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Нексаваром при тяжелой или персистирующей гипертензии (несмотря на адекватную гипотензивную терапию)
• Рекомендуйте пациенту регулярно контролировать АД

• Еженедельный контроль АД
• Самоконтроль дома
• Спросите есть ли
  - Головная боль
  - Затуманенное зрение («пелена перед глазами»)
  - Головокружение
  - Ощущение сердцебиения
• Есть ли у пациента ишемическая болезнь сердца?
• Отдаленные эффекты сорафениба на фракцию выброса ЛЖ неизвестны
• Есть ли увеличение интервала QT, ЭКГ мониторинг?

Основное нежелательное явление
ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫЙ СИНДРОМ (ЛПС)

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ, связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Ладонно-подошвенный синдром классификация

	Степень 1	Степень 2	Степень 3
CTCAE v4.0 синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Минимальные безболезненные кожные изменения или дерматит (напр, эритема, отек или гиперкератоз)	Болезненные кожные изменения (образование пузырей, шелушение, кровотечение, отек или гиперкератоз)	Болезненные кожные изменения(образование пузырей, шелушение, кровотечение, отек или гиперкератоз)
Влияние на повседневную активность	Не оказывают влияния на уровень повседневной активности	Ограничение инструментальной деятельности (приготовление еды, обращение с деньгами, совершение покупок, работа по дому, использование телефона)	Ограничение самообслуживания (прием пищи, одевание, вставание с кровати, способность лечь в кровать, принятие ванны и душа, пользование туалетом), но не постельный режим
CTCAE v3.0 (устаревшая) ладонноподошвенный синдром	Минимальные безболезненные кожные изменения или дерматит (напр. эритема)	Кожные изменения (образование пузырей, шелушение, кровотечение, отек) или боль; отсутствие влияния на уровень повседневной активности пациента	Язвенный дерматит или болезненные кожные изменения, влияющие на уровень повседневной активности пациента

Частота развития ЛПС у пациентов с ГЦК на фоне терапии МКИ

				Сорафениб	Сорафениб	Сорафениб	Сунитиниб	Линифаниб	Бриваниб
ЛПС все степени				18%	21%		15%	0%	0%
ЛПС 3-4 степени					8%		6%	0%	0%
ЛПС: причина прекращения						3%	NA

ЛПС: признаки и симптомы

Изменения, которые появляются на коже рук и/или стоп
- Поражение обычно симметричное
- В основном изменения возникают на ладонях и стопах, но могут поражаться боковые поверхности пальцев и околоногтевая область

Симптомы возникают одновременно или последовательно

Наиболее тяжелые изменения обычно возникают в областях, которые подвержены давлению

Кожные изменения могут причинять значительную боль и влиять на качество жизни

ЛПС отличается от ладонно-подошвенного сндома при цитотоксической химиотерапии

ЛПС: течение заболевания

Как правило возникает в течение первых 2-4 недель лечения сорафенибом

Чаще в первые 1-2 недели

Клинические данные до сих пор предписывали, что ЛПС:
- ЛПС необходимо лечить немедленно
- ЛПС средней степени может разрешится на фоне симптоматической терапии, возможно сохранение полной дозы сорафениба
- Более тяжелый ЛПС может разрешиться на фоне поддерживающей терапии, модификации дозы или временной отмене сорафенибом.

ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫЙ СИНДРОМ 1 СТЕПЕНИ ЧТО ДЕЛАТЬ?

Лечение 1 степени

Предостережения

• Для облегчения симптомов пациентам следует избегать контакта с горячей водой и активного трения кожи; мытье рук в холодной воде может облегчить симптомы и использовать увлажняющие кремы
• Можно носить хлопковые перчатки и носки для предотвращения травматизации и поддержания увлажнения кожи в ночное время
• Рекомендуется ношение мягкой обуви, использование гелевых стелек для предохранения областей давления на стопах

Кремы

• Часто наносите смягчающие кремы для поддержания увлажнения кожи и предотвращения образования трещин и травматизации кожи
• Могут быть назначены кератолитические средства, такие как кремы с 20% - 40% мочевиной, 6% салициловой кислотой

Дозировка

• Для этой степени ЛПС не рекомендуется модификация дозы

Наблюдение

• Особое внимание следует уделять состоянию кожи ладоней и стоп
• Рассмотрите вопрос о консультации дерматолога, у пациентов с особым типом кожи или не реагирующие на лечение

ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫЙ СИНДРОМ 2 СТЕПЕНИ ЧТО ДЕЛАТЬ?

Лечение 2 степени

• Обеспечить лечение рекомендованное для 1 степени ЛПС

Кремы и мази

• Наложение мази клобетазола 0,05% на эритематозные очаги 2 раза в день
• Используйте местные анальгетики, включая лидокаин 2% для обезболивания

Дозирование и другие препараты

• Можно рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% (400 мг в сутки) в течение минимум 7 дней и до 28 дней до того момента, когда ЛПС достигнет 0-1 степени; затем следует вновь вернуться к полной дозе препарата
• Если нет разрешения ЛПС на фоне модификации дозы, прервите лечение ≥7 дней до разрешения ЛПС (0-1 степени), затем вернитесь к уменьшенной дозе
• Если симптомы сохраняются на уровне 1 или 0 степени в течение 7 дней, увеличьте дозу до полной
• Оцените профиль свертываемости крови и функцию почек перед назначением системных анальгетиков, напр. НПВС, кодеин или прегабалин

Наблюдение

• При 2 или 3 эпизоде ЛПС, используйте тот же подход, что и к первому
• 4й эпизод: решение о прекращении терапии МКИ должно быть основано на клиническом мнении и предпочтении пациента

ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫЙ СИНДРОМ 3 СТЕПЕНИ ЧТО ДЕЛАТЬ?

Лечение 3 степени

• Обеспечить лечение рекомендованное для 1/2 степени ЛПС

Кремы

• Начните поддерживающую терапию, местное лечение для облегчения симптомов
• Комбинация мазей кортизона и местных антибиотиков, таких как флуконазол или гентамицин может быть использована при тяжелом ЛПС

Дозирование и другие препараты

• Приостановить лечение минимум на 7 дней до момента ЛПС не достигнет 1-0 степени, затем
• Возобновите терапию 50% - ной дозой препарата (400 мг в день)
• Отслеживать состояние пациента на предмет токсичности; если проявления не возобновляются, увеличивайте дозу до полной.
• Системный подход к уменьшению симптомов, напр. Пиридоксин может быть полезен (доза 50-150 мг/день)

Наблюдение

• При повторном возобновлении ЛПС уменьшите дозу до 400 мг один раз в день или по 400 мг через день
• 3- 4й эпизод ЛПС: лечение можно прекратить, это должно быть основано на клиническом мнении и предпочтении пациента

ЛПС: основные профилактические меры

Перед началом лечения сорафенибом пациенту необходимо объяснить, что:

• Немедленное сообщение и лечение легкого ЛПС может предотвратить его прогрессирование и позволит продолжить лечение полной дозой
• Опишите все симптомы ЛПС и предупредите пациента, чего ему ожидать
• Обеспечьте частый контакт с пациентом для ранней диагностики ЛПС

ЛПС: информация для пациентов

Дайте пациенту необходимые советы по уменьшению травматизации кожи:

• исключить ношение тесной обуви
• исключить повышенное трение кожи во время повседневных дел (напр, печатание, массаж)
• исключить интенсивные упражнения/дела, которые чрезмерно воздействуют на кожу
• ограничьте контакт с горячей водой
• носите хлопковые перчатки/носки для предотвращения травм и для сохранения ладоней и стоп сухими
• носите обувь с мягкими стельками, чтобы уменьшить давление на стопу
• Перед лечением сделайте педикюр, чтобы удалить ранее существующие загрубевшие участки кожи
• Проконсультируйтесь с ортопедом, если у вас есть проблемы с нагрузкой на ноги

СЫПЬ

	Сорафениб				Плацебо
	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок	SHARP	Азия-Тихоок
НЯ, связанные с препаратом (%)	Все		3-4 степень		Все		3-4 степень
Диарея	39	25	8	11	11	5	2	0
Анорексия	14	13	< 1	0	3	3	< 1	0
Утомляемость	22	20	4	3	16	8	4	1
Тошнота	11	11	< 1	< 1	8	11	1	1
ЛПС	21	45	8	11	3	3	< 1	0
Сыпь/шелушение	30	16	1	1	5	11	0	0
Алопеция	14	25	0	0	2	1	0	0
Дисфункция печени	< 1	< 1	< 1	0	0	3	0	0
Гипертензия	5	28	2	3	2	1	1	0
Кровотечение	7	3	< 1	0	4	4	< 1	0

Сыпь классификация

Степень	Клинические характеристики
Сыпь или шелушение
1	Макулезная или папулезная сыпь или эритема без симптомов
2	Макулезная или папулезная сыпь или эритема с гнойничками или другими симптомами; локальное шелушение или другие поражения, покрывающие <50% поверхности тела
3	Тяжелая генерализованная эритродермия или макулезная или папулезная или везикулезная сыпь; шелушение, покрывающее >50% поверхности тела
4	Генерализованный эксфолиативно, язвенный или буллезный дерматит
Сыпь/акнеподобная
1	Лечение не показано
2	Лечение показано
3	Ассоциирована с болью, обезображиванием, изъязвлением, или шелушением

Сыпь

Степень	Клинические характеристики
1	Покрывает <10% поверхности тела С симптомами или без
2	Покрывает 10-30% поверхности тела С симптомами или без
3	Покрывает >30% поверхности тела С симптомами или без Ограничивает ежедневное самообслуживание Ассоциирована с местной суперинфекцией
4	Покрывает поверхности тела С симптомами или без Ассоциирована с системной суперинфекцией Жизнеугрожающая

Симптомы Сыпи

• Обычно в течение первых 6 недель лечения
• 3 типа сыпи могут развиться:
  - Сыпь на лице (шелушение по линии роста волос)
  • Может усугубляться жарой и вызвать покалывание и жжение кожи головы
  - Макулопапулезная сыпь на теле
  • Может быть быть зудящей
  - Эритематозная сыпь на теле с маленькими гнойничками (пустулезная)

     

Сыпь: клинические проявления

Сыпь, вызванная сорафенибом на верхней части груди и спине

Аллергическая кожная реакция у пациента, принимающего сорафениб

   
Макулопапулезная сыпь

Раннее вмешательство показано

• Рекомендуйте пациенту:
  - Использовать увлажняющий крем сразу после душа или перед сном с начала лечения
  • Использовать увлажняющий крем, не содержащий отдушек, консервантов и наносить его нежно
  - Если есть зуд, используйте противозудный увлажняющий крем
  • Используйте коллоидные или содержащие толокно лосьоны, которые могут помочь при сыпи
  - Используйте шампунь против перхоти
  • Поможет при дискомфорте кожи головы
  • Как средство мытья для тела при кожном зуде
  - Носите свободную одежду
  - Избегайте горячего душа
  - Используйте солнцезащитные средства с фактором защиты не менее 30
• Полную дозу Нексавара обычно можно продолжить
• Можно проконсультироваться с дерматологом

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь