Опубликовано в:
«CONSILIUM MEDICUM» »»

Гепатоцеллюлярная карцинома и почечно-клеточная карцинома: молекулярные пути в патогенезе развития опухолей

Д-р Н.Рор-Удилова
Отделение гастроэнтерологии и гепатологии клиники внутренних болезней III Медицинского университета Вены, Австрия

1. Рак является гетерогенным заболеванием, в связи с чем разные пациенты имеют различный прогноз и по-разному отвечают на терапию. Молекулярная классификация опухолей призвана помочь в ранней диагностике рака, а также определить группы пациентов с похожим прогнозом и оптимизировать методики лечения. Для своего злокачественного перерождения клетка должна приобрести 6 новых для нее качеств: независимость от ростовых сигналов, которая опосредуется путем самостоятельного синтеза ростовых факторов раковыми клетками; нечувствительность к сигналам ингибирования роста; отсутствие апоптоза – естественного процесса умирания клеток, благодаря чему опухолевая масса растет и накапливается; неограниченный потенциал к репликации; ангиогенез – рост сосудов внутрь опухоли, благодаря чему опухоль снабжается питательными веществами и кислородом; инвазию в другие ткани и способность к метастазированию. Накопление всех этих свойств в одной клетке ведет к ее злокачественному перерождению.	1. Значение молекулярной классификации опухолей Hannahan, Weinberg. Cell 2000.
2. Реакция клетки на изменение в окружающей ее среде, а также процесс передачи информации от одной клетки к другой происходят при помощи сигнальных путей. В начале сигнального пути лиганд (Л), вырабатываемый опухолевой или нормальной клеткой, связывается с рецептором (Р). Контакт лиганда с рецептором запускает внутриклеточные сигнальные каскады, которые в свою очередь приводят к активации или ингибированию транскрипции генов в данной клетке.	2. Что такое сигнальный путь? Лиганд связывается с рецептором Конформационные изменения Формирование комплекса Усиление и передача сигнала (фосфорилирование, дефосфорилирование) Активация/блокада факторов транскрипции Изменение экспрессии генов
3. В онкогенезе задействовано множество сигнальных путей, одним из которых является путь Ras-MAP-киназы. Он запускается путем активации рецепторов эндотелиального фактора роста (EGF), васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) и др. Преобладание этого сигнального пути характерно для гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Ras, B-raf, MEK, ERK являются внутриклеточными протеинами, которые путем фосфорилирования передают сигналы от клеточной мембраны в ядро, регулируя тем самым экспрессию генов. Новые противоопухолевые препараты, в частности сорафениб, были разработаны, чтобы ингибировать именно этот сигнальный путь.	3. Сигнальный путь Ras-MAPK (Ras-MAP-киназа) Каскад активации факторов роста EGF, HGF, VEGF и PDGF Преобладает в ГЦК
4. Молекулярную классификацию можно осуществить путем описания генома клетки, процесса транскрипции, оценки синтеза белков или функциональной активности клетки в целом. Благодаря этим методам в настоящее время возможно описать все внутриклеточные процессы.	4. Принципы молекулярной классификации генов
5. Биологические микрочипы как метод оценки транкскрипции генов получили наиболее широкое распространение. Данный метод заключается в том, что кольцевые ДНК здорового человека (зеленый маркер) и онкологического больного (красный маркер) наносятся на генетические чипы. После облучения чипов красным или зеленым лазером получают два изображения. Изображения накладываются одно на другое, в результате чего образуется «ковер» из зеленых и красных точек, использующийся для молекулярной классификации опухолей. При анализе результатов зеленым цветом обозначается повышенная экспрессия генов в материале здорового человека, красным - в материале пациента, имеющего опухоль.	5. Метод биологических микрочипов
6. На зелено-красном «ковре» представлены данные генетического анализа в группе пациентов с ГЦК. Каждая вертикальная полоска представляет собой одного пациента, каждая горизонтальная линия - один ген. При помощи компьютерной обработки данных можно сгруппировать полоски с одинаковым узором. На основании данного метода Торгерсон предложил разделить пациентов на 2 группы с похожим узором экспрессии генов. При сравнении выживаемости пациентов в группе А и группе В оказалось, что выживаемость пациентов в группе В намного превышает таковую в группе А. Учеными был сделан вывод о том, что определенные генетические изменения в клетке влияют на течение заболевания и прогноз у данной группы пациентов.	6. Молекулярная классификация ГЦК (группа Торгерсона) Thorgeirsson 2006, Oncogene
7. Молекулярная классификация разработана также для почечно-клеточной карциномы (ПКК). Пациенты были разделены на 2 группы: со светлоклеточным раком почки и с несветлоклеточным раком. При помощи метода биологических микрочипов стало возможным определить гены, ответственные за развитие светлоклеточного рака почки и других его типов. Также благодаря использованию транскриптомного метода появилась возможность в группе пациентов со светлоклеточным раком почки выделить пациентов с хорошим и плохим прогнозом.	7. Молекулярная классификация почечно-клеточной карциномы (Takahashi и соавт.) Takahasltl at al. Oncogene, 2003.
8. Одним из пусковых факторов канцерогенеза при ПКК является гипоксия. До 80% клеток светлоклеточного рака почки имеют мутации или делеции гена фон Хиппеля-Линдау (ФХЛ). Данный ген опосредует связывание протеина ФХЛ с фактором гипоксии, что приводит к деградации последнего. При мутации или отсутствии данного гена фактор гипоксии накапливается в огромных количествах и активирует синтез васкулярного эндотелиального фактора роста, который способствует ангиогенезу. Таргетные противоопухолевые препараты, направленные на ингибирование данных путей, одним из которых является сорафениб, доказали свою эффективность в клинических исследованиях у пациентов с ПКК.	8. Таргетное ингибирование ангиогенеза в светлоклеточной ПКК
9. Если рассматривать группу препаратов таргетной терапии в целом, то точки их приложения можно представить в виде схемы. Желтым цветом обозначены препараты, применяемые для лечения ГЦК, в зеленой рамке находятся препараты, используемые для лечения ПКК, красным цветом обозначены лекарственные средства, находящиеся во II или III стадии клинических испытаний. На представленной схеме видно, что препараты, применяющиеся для лечения ГЦК и ПКК, имеют одну или несколько точек приложения. Сорафениб успешно используется как для ингибирования ангиогенеза, так и для подавления клеточной пролиферации, тем самым обеспечивается его многокомпонентное действие на опухолевую ткань.	9. Молекулярные мишени при ГЦК и ПКК Modified from Uovet. Hepelology 2008.