Опубликовано в:
«Современная онкология» »» Том 12, № 1, 2010

Развитие лекарственной терапии рака почки

И.В.Поддубная
Кафедра онкологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва

Долгие годы рак почки считался резистентным к химиотерапии, что было обусловлено наличием неэффективных при этой неоплазии противоопухолевых препаратов. Последние два десятилетия основой системной терапии почечно-клеточного рака было использование цитокинов, что не решило проблему, так как результативность их использования была невысока. Лишь в последние годы ситуация принципиально изменилась. В настоящее время онкологи во всем мире располагают данными о пяти таргетных препаратах, которые были апробированы в нескольких исследованиях III фазы при распространенных формах рака почки. Следует подчеркнуть, что эти работы различает многообразие терапевтических подходов и клинических проявлений болезни, не позволяющее использовать ценные сведения для индивидуализации лечения этой группы больных. А именно индивидуализация лечения - обоснованная цель современной лекарственной терапии, так как она позволяет всесторонне учитывать конкретную клиническую ситуацию и все известные сведения о новом противоопухолевом агенте для достижения максимального терапевтического эффекта.

Нередко в литературе обсуждаются некоторые негативные особенности научных исследований III фазы: по мнению H.Van Spall, неизбежная гетерогенность и несбалансированность клинического материала могут создать условия для искусственно завышенных или заниженных результатов при сравнении разных аспектов новых противоопухолевых агентов.

Ряд исследователей придерживаются мнения о необходимости более широкого использования других методов для получения объективных данных, которые помогут адаптировать эффективность новых препаратов к использованию в широкой практике.

Клиническое и биологическое многообразие неоплазий затрудняет индивидуализацию терапии, поэтому заслуженное внимание привлекают предложения по построению алгоритма выбора лечения в конкретной клинической ситуации. Это приобретает особое звучание, когда необходимо делать выбор из нескольких противоопухолевых агентов, что стало реально при раке почки. В Европе уже сложилось мнение о показаниях к применению таргетных препаратов при почечно-клеточном раке: мировой опыт позволяет считать, что сорафениб должен использоваться после неэффективной терапии распространенного рака цитокинами или при невозможности их применения (в настоящий момент есть ряд исследований, доказывающих одинаковую эффективность сорафениба как в I, так и во II линии); сунитиниб имеет бесспорные преимущества перед терапией цитокинами при распространенном и метастатическом раке почки; темсиролимус может применяться в 1-й линии терапии при плохом прогнозе распространенного рака почки и превосходит по эффективности интерферон-альфа; в Европе сейчас используется и комбинация авастина с интерфероном-альфа в 1-й линии терапии распространенного и метастатического рака почки; основным показанием по данным FDA на сегодняшний день для применения эверолимуса является лечение тяжело предлеченных больных (пациентов с продолженным ростом опухоли) при прогрессировании заболевания после использования сорафениба и сунитиниба, а ЕМЕА позиционирует его для лечения распространенного рака почки при прогрессировании после неэффективной VEGF-таргетной терапии [1-6].

Несмотря на наличие нескольких эффективных препаратов, гетерогенность метастатического рака почки не позволяет решить все проблемы показаний для использования конкретного противоопухолевого агента.

Несколько экспертных групп предлагают свои подходы к выбору терапии распространенного и метастатического рака почки (European Association of Urology guidelines on renal cell carcinoma, 2008, National Comprehensive Cancer Network/Kidny cancer, 2009), но четких рекомендаций для конкретной подгруппы больных нет.

Привлекают внимание принципы, предложенные программой EAPs, заключающиеся в расширении включения в анализ большего числа больных с разнообразными проявлениями заболевания, что приближает ситуацию к реальной жизни. В настоящее время в литературе представлены данные трех EAPs-программ по оценке результативности использования таргетных препаратов: два исследования сорафениба (EU-ARCCS, 1155 больных и N.AmARCCS, 2502 пациента) и одно - сунитиниба (2341 больной). Эти ретроспективные исследования и отдельные клинические случаи, неоцененные в исследованиях Ш фазы, должны помочь выработке рекомендаций, основанных на индивидуализации терапии. Это направление было инициировано в марте 2008 г. группой авторов, которые попытались определить показатели, которые оказывают влияние на эффективность и переносимость терапии таргетными препаратами. Последующий анализ позволил установить ряд специфических факторов, которые должны учитываться при выработке лечебной тактики у больных метастатическим раком почки. C.Porta, J.Bell-munt, T.Elsen и др. предложили в 2009 г. схему, где были суммированы эти показатели (см. рисунок), характеризующие различные проявления болезни и особенности больного для выбора оптимальной терапии.

Важное значение имеет гистологический вариант опухоли (светлоклеточный или несветлоклеточный), количество (0-1 или 4 и более) и локализация метастазов (лимфатические узлы, печень, легкие, кости, головной мозг).

У большинства (75%) больных раком почки встречается светлоклеточный рак, поэтому данных по несветлоклеточному раку почки немного. Считается, что этот вариант имеет более неблагоприятный прогноз [7]. Однако данные литературы противоречивы относительно эффективности всех таргетных препаратов при различных гистологических типах рака почки.

Например, интересны данные III фазы с подгрупповым анализом использования темсиролимуса: показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования были выше при несветлоклеточном раке [8]. Однако эти данные должны интерпретироваться с осторожностью [9], так как в большинстве случаев анализ осуществляется на всю группу без учета гистологического варианта.

Консенсус по выбору пациентов для лечения сорафенибом - На выбор метода лечения влияет много обстоятельств: необходимо учитывать все нижеперечисленные факторы:

Уровень  доказательности >>>>>

Низкий

Средний

Высокий

ЗАБОЛЕВАНИЕ	Прогноз по шкале MSKCC	Хороший		Умеренный		Плохой
	Количество МТС	0-1		2-3		>4
	Локализация МТС	Лимфоузлы		Печень	Легкие	Кости	Головной мозг
	Гистология	Светлоклеточная форма			Несветлоклеточная форма

ПАЦИЕНТ	Возраст	<65/70			>65/70
	Общее состояние по шкале MSKCC	0	1		2		3
	Сопутствующие заболевания	Гематологические	Контролируемая гипертензия		Болезнь сердца	<2*		<3*
		Заживление ран	Диабет	Усталость	Щитов. железа	Цирроз		Функция почек

ЛЕЧЕНИЕ	Анамнез	нет предшествующей терапии		есть предшествующая терапия
		Подходит на цитокины	Не подходит на цитокины	Цитокины в анамнезе	Таргетная терапия в анамнезе
	Цель	Продление жизни	Уменьшение опухоли	Стабилизация	Поддержка качества жизни

*Включая контролируемые аритмии   1. Bellmunt J, etal. ESMO 2008; aPstr B1ZP 2. EisenT, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:1454-63

Известно, что прогноз при распространенном раке почки зависит от числа метастазов: данные одного центра на примере 670 больных убедительно показали, что время до прогрессирования и общая выживаемость значительно короче при наличии множественных, чем при единичных метастазах [10]. Это обстоятельство не было учтено в исследовании II фазы при сравнительной оценке эффективности сорафениба и интерферона-альфа, в котором не различалось время до прогрессирования при двух лечебных подходах; но в группе больных, леченных сорафенибом, было значительно больше пациентов с множественными метастазами, т.е. это была группа более неблагоприятного прогноза [11], что позволяет клиницисту рассчитывать на большую эффективность сорафениба. Подобный анализ был произведен в исследовании III фазы и EAPs, где также было зафиксировано неодинаковое количество метастазов в группах при использовании различных таргетных препаратов, что оказывает несомненное влияние на результативность и позволило считать этот показатель одним из ключевых для клиницистов при выборе терапии.

При метастазировании при раке почки наиболее часто поражаются легкие (63-72%), кости (34%), средостение (20%), ретроперитонеальные лимфатические узлы (20%), печень (19-40%) и головной мозг (7%).

Из-за плохого прогноза пациенты с наличием метастазов в головном мозге не всегда включаются в исследования: например, эти пациенты исключены из исследований III фазы при изучении сорафениба, сунитиниба и авастина и интерферона-альфа [3, 5]. В противоположность этому программы ЕАР при анализе терапевтических возможностей и сорафениба и сунитиниба включали больных с метастазами в головном мозге. Стоит подчеркнуть, что хорошо известен риск развития кровоизлияний в головном мозге при использовании антиангиогенных препаратов. Применение же сорафениба у 28 больных с метастазами в головном мозге не сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений в исследовании EU-ARCCS [12] и у 65 пациентов в NAmARCCS [13] так же, как в анализе материалов одного центра при применении и сорафениба, и сунитиниба [14]. Только в одном (0,3%) из 313 случаев зафиксировано связанное с лечением сунитинибом кровоизлияние в вещество головного мозга в ЕАР-эксперименте [15]. Обращает на себя внимание факт, отмеченный при ретроспективном анализе двух центров, свидетельствующий о том, что применение сорафениба после цитокинов значительно снижает частоту развития метастазов в головном мозге, по сравнению с использованием после цитокинов плацебо (3% по сравнению с 12%; р=0,049) [16]. Онкологом наличие метастазов в головном мозге должно расцениваться как неблагоприятный прогноз (см. рисунок).

Еще одной попыткой прогнозирования течения при распространенном раке почки является создание шкалы риска Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC), которая основана на определении наличия или отсутствия до начала терапии признаков, ассоциирующихся с короткой выживаемостью при применении цитокинов или химиотерапии [10]. По данным подгруппового анализа исследования III фазы, благоприятный прогноз по MSKCC реализуется в виде продленного времени до прогрессирования при применении сунитиниба у больных метастатическим раком почки в 1-й линии терапии [17], а общая выживаемость увеличивается при использовании сорафениба во 2-й линии [18]. Только темсиролимус изучался у больных с плохим прогнозом в соответствии с критериями MSKCC, но это не означает неэффективность других таргетных препаратов при прогностически неблагоприятном метастатическом раке почки. Несмотря на наличие других прогностических систем, прогноз и, следовательно, выбор терапии должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае с учетом имеющейся информации о влиянии различных характеристик на течение процесса и ответ на терапию.

Важное значение в индивидуализации лечения придается данным о больном. Возрастная характеристика пациента несомненно должна учитываться из-за наличия у пожилых больных немалого числа различных сопутствующих заболеваний и возможности формирования тяжелых побочных явлений. Но пожилые больные ограниченно включаются в рандомизированные исследования. Средний возраст больных распространенным раком почки в 1988-2004 гг. в США составил 62 года. В программы ЕАР включались для изучения сорафениба и сутиниба более пожилые пациенты, чем в исследования III фазы; поэтому данные ЕАР более приближены к клинической практике и должны учитываться при выборе терапии. Кроме того, важен анализ результативности терапии в одной возрастной группе для определения факторов, оказывающих влияние на исход лечения [19-21]. Развитие побочных эффектов при применении таргетных препаратов сложно прогнозировать, так как токсический профиль различается, а прямых сравнительных исследований переносимости нет. Но, бесспорно, обоснованно обращают на себя внимание сведения о том, что частота побочных явлений III-IV-й степени была значительно меньше при использовании сорафениба по сравнению с сунитинибом и темсиролимусом. Выбор оптимального терапевтического решения в этом случае требует от врача оценки толерантности в зависимости от сопутствующей патологии.

Стандартным для переносимости и результативности химиотерапии было определение общего состояния больного в соответствии с показателями шкалы Карновского или ECOG; таргетные препараты не стали исключением: в недавнем анализе было показано значительное увеличение времени до прогрессирования (16,5 мес по сравнению с 7,6 мес) у больных с общим состоянием, оцененным в 0 баллов по ECOG по сравнению с состоянием, оцененным как >1 балла [20]. Это еще одна характеристика, важная для принятия терапевтического решения. К сожалению, еще недостаточно данных об эффективности таргетных препаратов при распространенном раке почки при плохом общем состоянии.

Пациенты при распространенном раке почки имеют нередко сопутствующие заболевания, увеличивающиеся с возрастом. В крупном голландском регистре у 34000 вновь выявленных онкологических больных установлено, что сопутствующая патология увеличивается с возрастом, а при раке почки сопутствующее заболевание превалировало у 54%: у лиц старше 60 лет наиболее часто отмечалась артериальная гипертензия (20-24%) и кардиоваскулярные заболевания (19-21%) [22]. Очень часто пациенты с гипертензией не включаются в рандомизированные исследования, и это лишает врача обоснованного выбора терапии. Необходимы корректные исследования для оценки безопасности применения таргетных препаратов при этой патологии.

Другие проявления кардиоваскулярной патологии (изменение фракции выброса левого желудочка, ишемия, инфаркты, венозная тромбоэмболия, сердечная недостаточность, удлинение интервала Q-T) фиксировались у пациентов на фоне таргетной терапии распространенного рака почки [1, 5, 24-26]. Это требует тщательного мониторинга этих сопутствующих состояний и прогнозирования риска развития кардиоваскулярной токсичности. При распространенном раке почки больные часто страдают от слабости, которая может быть обусловлена анемией, синдромом анорексия-кахексия или дисфункцией щитовидной железы. Сунитиниб в особенности часто ассоциировался с измененными тестами функции щитовидной железы [27], что требует осторожного отбора больных для таргетной терапии.

При проведении исследований III фазы требованиями к включению являются данные о нормальной функции костного мозга, печени, почек. Однако хорошо известно, что при распространенном раке почки нередко развивается почечная недостаточность умеренной или выраженной степени. Описаны случаи применения сорафениба с поддерживающей целью в сочетании с гемодиализом при распространенном раке почки и почечной недостаточности [28] и сунитиниба при тяжелой почечной недостаточности [29]. Наличие печеночной недостаточности/цирроза значительно изменяет фармакодинамику препаратов и их толерантность и является важной составляющей в выработке лечебной стратегии.

Известно, что антиангиогенные препараты могут увеличивать риск кровотечений и ухудшать заживления ран. Это должно быть учтено у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству. Однако данные пилотного исследования сорафениба в неоадъювантном режиме показали отсутствие развития кровотечений и изменений заживления ран в послеоперационном периоде после нефрэктомии при назначении препарата как до, так и после операции [30] .Таким образом, назначение таргетных препаратов при распространенном раке почки - это серьезный процесс взвешенной оценки сопоставимости всех параметров, характеризующих опухолевый процесс и функциональное состояние организма больного.

Таргетные препараты обоснованно пришли на смену применения при раке почки цитокинов, которые имели успех у ограниченной группы (15%) больных и обладали выраженной токсичностью. Следует хорошо понимать цель терапии при распространенном раке почки: «золотым стандартом» конечной цели исследований III фазы является увеличение выживаемости. Необходимо подчеркнуть, что в этой клинической ситуации стабилизация процесса также является успехом лечения, так как отчетливо положительно сказывается на качестве жизни пациентов при использовании всех таргетных агентов. Сообщалось, что отчетливое сокращение размеров опухоли продемонстрировано у 70-75% пациентов, получающих агенты с анти-VEGF-активностью, такие как сорафениб, сунитиниб или бевацизумаб с интерфероном-альфа, и только у 30 35% получавших mTOR-ингибиторы - темсиролимус и эверолимус [31]. В исследованиях Ш фазы у сунитиниба зафиксирован наилучший эффект при оценке по критериям RECIST, а удовлетворительное качество жизни поддерживается при использовании сорафениба, сунитиниба или темсиролимуса.

Имеющиеся сведения о терапевтических возможностях таргетных препаратов при распространенном раке почки, их переносимости и взаимосвязи с функциональным состоянием больного позволяют уже сейчас поднимать вопрос о выборе оптимальной терапии, но требуют дальнейшего углубленного изучения для выработки обоснованных подходов к индивидуализации лечения.

Список использованной литературы

1. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol. PMID: 19451442.
2. Motzer RA, Hutson TE, Tomczac P et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon (IFN)-alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. PMID: 19487381.
3. EscudierB, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumabplus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370:2103-11.
4. Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-a2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2009; 27: 15s suppl; abstr. 5020.
5. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: calgb 90206. J Clin Oncol 2008; 26:5422-8.
6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.Lancet 2008; 372:449-56.
7. Motzer RJ, Bacik J, Mariani T et al. Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of nonclear-cell histology. J Clin Oncol 2002; 20: 2376-81.
8. Dutcher JP, de Souza PL, Figlin R et al. Effect of temsirolimus versus interferon-a on survival of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumour histologies. ASCO GI2008. <http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts.?& vmview=abst_detail_view&confID=54&abstractID=20205>;2009 accessed 15.05.09
9. Motzer RJ, Bacik J, Mariani T et al. Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell histology. J Clin Oncol 2002; 20: 2376-81.
10. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530-40.
11. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma.JClin Oncol 2009; 27:1280-9.
12. Beck J, Bajetta E, Escudier B et al. A large open-label, non-comparative, phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. Presentation at ECCO 14 2007, Barcelona, Spain; 2007.
13. Henderson CA, Bukowski RM, Stadler WM, et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: subset analysis of patients (pts) with brain metastases (BM). J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl): 650sAbstract 15506.
14. Gore ME, Porta C, Oudard S et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC):preliminary assessment of toxicity in an expanded access trial with subpopulation analysis. Presentation at ASCO 2007, Chicago, IL, USA. <http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtu-al+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=47&abstr actID=32318>; 2009 accessed 15.05.09.
15. 15-Hariharan S, Szczylik C, Bracarda S et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) with brain metastases (mets): data from an expanded access trial. Presentation at ASCO 2008, Chicago, IL, USA. <http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&v mview=abst_detail_view&conf!D=55&abstractID=34720>; 2008 accessed 15.05.09.
16. Massard C, Zonierek J, Laplanche A et al. Incidence of brain metastasis in advanced renal cell carcinoma among patients randomized in a phase III trial of sorafenib, an oral multi-kinase inhibitor. In: Poster presentation atESMO 2006, Istanbul, Turkey; 2006;Abstract: 454P.
17. Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE et al. Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of prognostic factors. Presentation at ASCO 2007, Chicago,IL, USA.<http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtu-al+Meeting/Abstracts? &vmview=abst_detail_view&confID=47&abstrac-tID=32015>; 2009 accessed 15.05.09.
18. Heng DY, Xie W, Regan M et al. Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) treated with vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted agents: results from a large multicenter study. Presentation at ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2009.
19. Bellmunt J, Negrier S, Escudier B et al. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG task-force. CritRev OncolHematol 2099; 69: 64-72.
20. Bajetta E, Ravaud A, Bracada S et al. Efficacy and safety of first-line bevacizumab (BEV) plus interferon-a2a (IFN) in patients (pts) >65 years with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): 273s (Abstract) 509520. Choueiri TK, Garcia JA, Elson P et al. Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy. Cancer 2007; 110:543-50.
21. Dutcher JP, Szczylik C, Tannir N et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). Presentation at ASCO 2007; Chicago, IL, USA. http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Vir-tual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&conf!D=47&abst ractID=35666; 2009 accessed 15.05.09.
22. Corbergh JW, Janssen-Heijnen ML, Post PN, Razenberg PP. Serious co-morbidity among unselected cancer patients mewly diagnosed in the southeasten tart ofThe Netherlands in 1993-1996. J Clin Epidemil 1999; 52: 1131-6.
23. Escudier B, Eisen t, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell ranal-cell carcinoma. Nengl J Med2007; 356:125-34
24. Nexavar summary of product characteristics. <http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/H-690-PI-en.pdf>; 2009 accessed 15.05.09.
25. Sutent summary of product characteristics. <http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/H-687-PI-en.pdf>; 2009 accessed 15.05.09.
26. Avastin summary of product characteristics. <http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/H-582-PI-en.pdf>; 2009 accessed 15.05.2009.
27. Grunwald V, Heinzer H, Fiedler W. Managing side effects of angiogen-esis inhibitors in renal cell carcinoma. Onkologie 2007; 30:519-24
28. Maroto-Rey P, Villavincencio H. Sorafenib: tolerance in patients on chronic haemodialysis. Oncology 2008; 74:245-6.
29. Khosravan R, Toh M, LaFargue J, Ni G, Bello C. Sunitinib pharmacokinetic (PK) and safety data in subjects with renal impairment and on hemodialysis. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): 131s. (Abstract) 2578.
30. Rathmell K Amin C, Wallen E, Pruthi R. Neoadjuvant therapy with sorafenib for locally advanced renal cell carcinoma (RCC). ASCO GU2008. <http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&v mview=abst_detail_view&conf!D=54&abstractID=20383>; 2009 accessed 15.05.09.
31. Rini BI. Clinical prognostic and predictive markers for metastatic RCC therapeutic choices. Presentation at ASCO 2008, Chicago, IL, USA. <http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts. &vmview=vm_session_presentations_view&confID=55&session-ID=36>; 209 accessed 15.05.09. Cancer Treatment Reviews (2009)